Вариант 0micr0n, скорее всего, является продуктом искусственной генетической
budetlyanin108 — 12.09.2022
Кажется назревает сенсация или скандал, а может и то и другое. Этот вопрос ИГМ давно занимает исследователей с начала эпидемии. Первыми индийские ученые выявили в геноме не характерные для данного вида коронавирусов вставки в частности сайта расщепления фурином, но их быстро забросали тапками и их статья в препринте не просуществовала и двух дней, они ее сняли с извинениями, что погорячились с выводами. Потом весной, тоже в препринте, появилась публикация американо-канадских исследователей, но там уровень серьезный заявлен был (Центр психиатрических исследований Стэнли, Институт Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда , Кембридж и Департамент зоологии и исследовательский центр биоразнообразия Университета Британской Колумбии). Они правда были не столь категоричны, поэтому статья еще присутствует на сайте. Я приведу некоторые моменты из нее, а потом перейду к публикации, которая еще не вышла в рецензируемом журнале, но как заявил один из ее авторов, прошла рецензирование в солидном журнале и где-то через месяц будет опубликована, где доктор Хидэки Какея не говорит по соображениям безопасности. И правильно делает, мы уже не раз были свидетелями как снимались статьи прошедшие рецензирование за эти несколько лет.
Итак начнем с публикации 2020 г. Шинг Хей Чжана , Бенджамина Э. Девермана ,Юцзя Алина Чан.
SARS-CoV-2 хорошо адаптирован для человека. Что это означает для re-emergence?
При параллельном сравнении эволюционной динамики между SARS-CoV-2 2019/2020 гг. и SARS-CoV 2003 г. мы с удивлением обнаружили, что SARS-CoV-2 напоминает SARS-CoV на поздней стадии эпидемии вируса 2003 г. после того, как SARS-CoV развил несколько выгодных адаптаций для передачи человеку. Наши наблюдения показывают, что к тому времени, когда SARS-CoV-2 был впервые обнаружен в конце 2019 года, он уже был предварительно адаптирован для передачи человеку в той же степени, что и SARS-CoV поздней стадии эпидемии. Однако никаких предшественников или ответвлений эволюции, происходящих от менее адаптированного к человеку вируса, подобного SARS-CoV-2, обнаружено не было. Внезапное появление высокоинфекционного SARS-CoV-2 представляет собой серьезную причину для беспокойства, которая должна стимулировать более активные международные усилия по выявлению источника и предотвращению повторного появления в ближайшем будущем. Любые существующие пулы предшественников SARS-CoV-2 были бы особенно опасны, если бы они также были хорошо адаптированы для передачи человеку. Чтобы найти подсказки относительно промежуточных хозяев, мы анализируем недавние ключевые выводы, касающиеся того, как SARS-CoV-2 мог развиваться и адаптироваться для передачи человеку, а также изучаем образцы окружающей среды с рынка морепродуктов Ухань Хуанань. Важно отметить, что имеющиеся на рынке образцы генетически идентичны человеческим изолятам SARS-CoV-2 и поэтому, скорее всего, были получены от людей. В заключение мы описываем и защищаем взвешенные и эффективные подходы, примененные во время вспышек атипичной пневмонии 2002-2004 гг., для выявления сохраняющейся популяции (популяций) вируса-предшественника.
Далее они пишут о видимой генетической стабильности SARS-CoV-2 (КВ2), что впоследствии не подтвердилось или что-то пошло не так...
В нескольких отчетах отмечается, что SARS-CoV- 2 выглядит генетически стабильным и не испытывает особых трудностей с адаптацией, что служит хорошим предзнаменованием для разработки диагностики, вакцин и терапевтических средств ( 1–4 ) . Как долго тот или иной противовирусный препарат, антитело или вакцина будут эффективны против SARS-CoV-2, во многом зависит от того, насколько быстро и насколько интенсивно эволюционирует целевой ген или белок. Чтобы определить эффективные методы лечения, огромные усилия уже были направлены на выяснение точной структуры белков SARS-CoV-2, в идеале, в комплексе с потенциальными лекарствами-кандидатами, некоторые из которых уже проходят клинические испытания ( 5–11 ) .). Любой новый вариант SARS-CoV-2, который может обойти или запутать эти высокоточные подходы, подорвет усилия по борьбе с пандемией. Поэтому очень важно убедиться, что гены SARS-CoV-2, на которые нацелены эти усилия, стабилизировались, и как можно скорее идентифицировать новые вирулентные варианты.
Чтобы лучше понять, насколько стабилен геном SARS-CoV-2, мы сначала провели параллельное сравнение эволюционной динамики между SARS-CoV-2 и SARS-CoV. Для этого анализа мы отобрали высококачественные геномы, охватывающие период примерно в 3 месяца, для следующих групп: 11 геномов для ранней и средней эпидемии SARS-CoV, 32 генома для поздней эпидемии SARS-CoV и 46 геномов для SARS-CoV. 2, который включал изолят начала декабря 2019 года, Wuhan-Hu-1, и 15 случайно выбранных геномов за каждый месяц с января по март 2020 года, взятых из разных географических регионов (методы в дополнительных материалах ). Мы были удивлены, обнаружив, что SARS-CoV-2 демонстрирует низкое генетическое разнообразие в отличие от SARS-CoV, который обладал значительным генетическим разнообразием на ранней и средней фазах эпидемии ( рис. 1 ).) ( 12 ); оценки разнообразия нуклеотидов ( 13 , 14 ) во всех сайтах, несинонимичных и синонимичных, для каждого исследованного локуса представлены в дополнительной таблице .
Было замечено, что SARS-CoV адаптируется под селективным давлением, которое было самым высоким при переходе от гималайских пальмовых цивет (промежуточных видов-хозяев) к людям и уменьшалось к концу эпидемии ( 15–18 ) ; эта серия адаптаций между видами и у людей завершилась появлением высокоинфекционного SARS-CoV, который доминировал на поздней фазе эпидемии. Для сравнения, SARS-CoV-2 демонстрирует генетическое разнообразие, которое больше похоже на таковое при поздней эпидемии SARS-CoV ( рис. 1 , дополнительная таблица ).). Фактически, чрезвычайно высокий уровень идентичности, характерный для изолятов SARS-CoV-2, делает непрактичным моделирование давления отбора на местах. По мере появления большего количества мутаций и, в идеале, когда будут идентифицированы вирусы, подобные SARS-CoV-2, от промежуточных видов-хозяев, станет возможным моделировать давление отбора, как это было сделано для SARS-CoV.
Здесь стоит отметить, что по прошествии 2.5 лет промежуточный хозяин или хозяева так и не были найдены. Предложенная панголина отличается несколькими важными участками, в частности у нее нет сайта расщепления фурином. Для сравнения, наиболее близкий панголин CoV MP789 имеет только 84,1% и 84,0% идентичности генома с Wuhan-Hu-1 и RaTG13 соответственно. Пока нет доказательств, указывающих на адаптацию SARS-CoV-2 к заражению человека панголинами или передачу SARS-CoV-2 от панголинов человеку. Стоит напомнить, что именно этот сайт сделал КВ2 супер контагиозным. Читаем дальше:
Изучение 43 геномов SARS-CoV и 46 геномов SARS-CoV-2 выявило поразительную разницу в количестве замен за аналогичные 3-месячные периоды ( рис. 1А ) с большим генетическим полиморфизмом в эпидемии SARS-CoV от начала до середины по сравнению с к поздней эпидемии SARS-CoV или SARS-CoV-2 ( рис. 1B ).). Чтобы исключить артефакт подвыборки, мы провели сто экспериментов по выборке всех высококачественных последовательностей SARS-CoV-2 в GISAID; Филогении IQtree были построены из ста наборов последовательностей, состоящих из 46 таксонов, т. е. 15 случайно выбранных образцов из каждого месяца с января по март 2020 года из разных географических регионов, помимо Ухань-Ху-1. Максимальное расстояние от кончика до кончика (количество замен между двумя геномами) дерева SARS-CoV от начала до середины эпидемии (~85 замен) было больше, чем у всех ста повторно отобранных деревьев SARS-CoV-2 (~ 15-25 замен, p < 0,01). Даже к 28 апреля 2020 года геномы SARS-CoV-2, доступные в GISAID за 4 месяца, демонстрировали скромное генетическое разнообразие ( дополнительный рисунок 1 ) по сравнению с SARS-CoV в начале и середине эпидемии.
А теперь важный момент, который согласуется с работой Др. Хидеки Какея.
Мы приступили к сравнению эволюционной динамики SARS-CoV и SARS-CoV-2 с точки зрения частоты несинонимичных и синонимичных замен (dN и dS) в каждом гене. Несинонимичные замены, по сравнению с синонимичными заменами, обычно с большей вероятностью приводят к функционально различным вариантам. Поэтому dN и dS обычно использовались для моделирования селективного давления на каждый ген и использовались для определения того, что гены шипа (S), Orf3a и Orf1a подвергались сильному селективному давлению во время эпидемии SARS-CoV ( 15–17 , 24 ) . ). Важно отметить, что белок S связывается с рецепторами хозяина и влияет на специфичность хозяина, в то время как вспомогательный белок, кодируемый Orf3a, способствует эндоцитозу S ( 25 , 26 ).). Предполагается, что Orf3a и S имеют коэволюционные отношения ( 27 , 28 ). Мы взяли образцы 50 геномов SARS-CoV-2 за каждый месяц января, февраля и марта 2020 года из разных мест, помимо Ухань-Ху-1. Для генов шипа (S), Orf3a и Orf1a dN и dS в SARS-CoV-2 больше похожи на поздние эпидемии, чем на ранние и средние эпидемии SARS-CoV ( рис. 1C , рис. 2 ). Для сравнения, высококонсервативный Orf1b (кодирует РНК-зависимую РНК-полимеразу RdRp и геликазу Hel), который не подвергался сильной положительной селекции в отношении SARS-CoV ( 15 ), демонстрирует одинаково низкий dN в трех группах CoV ( рис. 1C , рис. 2 ). ).
Здесь авторы либо ошиблись либо нет. Если нет, то появление более вирулентных вариантов пошли не по теории и практике предшественников, а по чьему-то умыслу, но это пока догадки и работа Др. Какея возможно разрешила этот вопрос.
Принимая во внимание, что несколько разрабатываемых методов лечения и антител нацелены на SARS-CoV-2 S, важно отслеживать несинонимичные замены и прогнозировать эволюцию резистентности. Мы проанализировали несинонимичные замены, которые произошли в S SARS-CoV и SARS-CoV-2 в ходе каждой эпидемии. Было экспериментально показано, что многочисленные адаптивные мутации, развившиеся в RBD SARS-CoV S, усиливают связывание с человеческим рецептором ACE2 и облегчают межвидовую передачу, например, остатки N479 и T487 ( 29 , 30 ), а также K390, R426, D429. , T431, I455, N473, F483, Q492, Y494, R495 ( 31 ); или предсказано, что они были положительно отобраны, например, остатки 239, 244, 311, 479, 778 ( 17 ) ( Фигура 3). Напротив, большинство несинонимичных замен в SARS-CoV-2 S распределены по всему гене с низкой частотой, и не сообщалось, что они приносят адаптивные преимущества ( рис. 4 ). Тем не менее, было продемонстрировано, что SARS-CoV-2 S более сильно связывается с человеческим ACE2 и обладает большей способностью к слиянию с плазматической мембраной по сравнению с SARS-CoV S ( 32 , 33 ). Единственный участок заметной энтропии в SARS-CoV-2 S, D614G, находится за пределами RBD и, по прогнозам, не повлияет на структуру или функцию белка ( 34 ).). Его распространенность в международных случаях COVID-19 объясняется замещением, происходящим в начале пандемии, что приводит к эффекту основателя. Нет никаких доказательств появления более вирулентного штамма SARS-CoV-2, несмотря на то, что к моменту проведения этого анализа он прошел через более 3 миллионов человек-хозяев.
Здесь авторы прямым текстом указывают на то, что КВ2 был введен в человеческую популяцию уже адаптированным к человеку. И как тут не вспомнить гранты Фаучи по изучению «усиления функциональности». Правда один ли Фаучи исследовал это или были еще «заинтересанты», мне кажется, что были еще...
Попарные сравнения dN и dS, наряду с отсутствием признаков возникающих адаптивных мутаций, позволяют предположить, что к тому времени, когда SARS-CoV-2 был впервые обнаружен в конце 2019 года, он уже был хорошо адаптирован для передачи человеку в степени, более похожей на поздние эпидемии, чем к ранней или средней эпидемии SARS-CoV. Один из возможных сценариев заключается в том, что вспышка SARS-CoV-2 в конце 2019 года возникла в результате узкого места, аналогичного случаям поздней эпидемии SARS-CoV, которые были вызваны одним суперраспространителем, посетившим отель Metropole в Гонконге, Китай, в конце февраля 2003 года. 36). По сравнению с эпидемией SARS-CoV, в эпидемии SARS-CoV-2 отсутствует ранняя фаза, во время которой вирус, как ожидается, будет накапливать адаптивные мутации для передачи человеку. Однако, если бы это была история происхождения SARS-CoV-2, было бы удивительно отсутствие предшественников или ветвей, происходящих от менее позднего, менее адаптированного общего предка среди людей и животных. В случае с SARS-CoV менее адаптированный к человеку SARS-CoV породил несколько ветвей эволюции как у людей, так и у животных ( рис. 1 , рис. 5 ).). Напротив, SARS-CoV-2 появился в конце 2019 года, не имея себе равных, что позволяет предположить, что адаптированная для человека форма вируса была введена в человеческую популяцию один раз. Это имеет важные последствия в отношении риска повторного появления SARS-CoV-2 в ближайшем будущем и серьезности его последствий.
Важно напомнить, что в 2002-2004 гг. было две вспышки SARS-CoV, каждая из которых возникла в результате отдельных случаев передачи пальмовой циветты человеку ( рис. 5 ): первая возникла в конце 2002 г. и закончилась в августе 2003 г.; второй возник в конце 2003 г. из сохранившейся популяции предшественников SARS-CoV у циветт. Вторая вспышка была быстро подавлена благодаря тщательному отслеживанию хозяев среди людей и животных на основании уроков, полученных в ходе первой вспышки ( 37 , 38 ).). Чтобы предотвратить подобные последовательные вспышки SARS-CoV-2 сегодня, жизненно важно извлечь уроки из прошлого и принять меры для минимизации риска адаптации дополнительных предшественников, подобных SARS-CoV-2, и повторного появления среди людей. Для этого важно определить путь, по которому SARS-CoV-2 адаптировался для передачи человеку. Однако в настоящее время существует мало доказательств, окончательно подтверждающих какой-либо конкретный сценарий адаптации SARS-CoV-2. Передавался ли SARS-CoV-2 от одного вида к человеку и циркулировал ли незамеченным в течение нескольких месяцев до конца 2019 года, накапливая адаптивные мутации? Или SARS-CoV-2 уже хорошо адаптировался для человека, находясь у летучих мышей или промежуточных видов? Важнее, существует ли этот пул вирусов-предшественников, адаптированных к человеку, в популяциях животных? Следует рассмотреть даже возможность того, что не генно-инженерный предшественник мог адаптироваться к людям во время изучения в лаборатории, независимо от того, насколько это вероятно или маловероятно.39 ).
Как рекомендовали другие группы, выборка CoV от большего количества видов — во избежание систематической ошибки, связанной с целенаправленным изучением малайских панголинов, — даст нам лучшее представление о диапазоне видов, у которых есть CoV с RBD, аналогичными SARS-CoV-2, как а также естественное разнообразие CoV летучих мышей. Но за 2.5 года ничего не было найдено.
Рыночные образцы не образовывали отдельный кластер от геномов SARS-CoV-2 человека. Мы сравнили рыночные образцы с человеческим изолятом Wuhan-Hu-1 и обнаружили >99,9% идентичности генома, даже в гене S, который демонстрировал признаки эволюции при предыдущих зоонозах CoV.Рисунок 5 ) ( 15 ). Изоляты человека и циветт во время вспышки 2003/2004 гг., которые были собраны наиболее близко по времени и в месте межвидовой передачи, имели только до 99,79% идентичности S ( рис. 5 ) ( 37 ). Таким образом, маловероятно, что январские рыночные изоляты, все из которых на 99,9–100 % имеют общий геном и S-идентичность с декабрьским человеческим SARS-CoV-2, произошли от промежуточного животного-хозяина, особенно если самый недавний общий предок перешел к людям уже в октябре 2019 года ( 54 , 55). Геномы SARS-CoV-2 в рыночных образцах, скорее всего, принадлежали людям, инфицированными SARS-CoV-2, которые были продавцами или посетителями на рынке. Если на рынке присутствовали промежуточные животные-хозяева, в доступных генетических образцах не остается никаких доказательств.
Источник: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.01.073262v1.full
Теперь перейдем к готовящейся публикации Хидэки Какея доктора технических наук, биоинформатика.
В частности он пишет: «вариант Omicron, скорее всего, является продуктом искусственной генетической модификации, принята в журнал после двух раундов рецензирования. Тот факт, что рецензенты согласны с нашим выводом, много значит. Я только что получил уведомление о принятии, и пересмотренная версия находится в процессе редактирования. Хотя принятая версия включает некоторые важные изменения, суть остается прежней. На данный момент я держу название журнала в секрете. Сторонники зооноза могут надавить на издателя.
Статья будет опубликована через месяц или два в журнале академического общества, насчитывающего около 20 000 членов, так что это не »грабительский« журнал. Я не такой, как Фаучи, который скрывает все неблагоприятное. Сейчас мы не можем опубликовать проверенную версию, так как мы передали авторские права.
Некоторые говорят, что dN/dS может быть намного больше 1. Поскольку нейтральная мутация не может увеличиваться сама по себе, при мутациях одна за другой может появиться только N мутаций. Но чтобы произвести 30 подходящих мутаций в течение 1,5 лет, должны одновременно произойти огромные мутации, включая S-мутации. Я имею в виду увеличение отношения, а не увеличение числа. dN/dS.»
Частично эта работа была опубликована и вот из нее кусок:
Предлагается метод определения вероятности того, что данное смещение мутаций происходит естественным образом, чтобы проверить, является ли вновь обнаруженный вирус продуктом естественной эволюции или искусственной генетической модификации. Вероятность рассчитывается на основе нейтральной теории молекулярной эволюции и биноминального распределения несинонимичных (N) и синонимичных (S) мутаций. Хотя большинство традиционных анализов, включая анализ dN/dS, предполагают, что любые виды точечных мутаций от нуклеотида к другому нуклеотиду происходят с одинаковой вероятностью, предлагаемая модель учитывает систематическую ошибку в мутациях, где рассматривается равновесие мутаций, чтобы оценить вероятность каждой мутации. Предлагаемый метод применяется для оценки того, является ли омикрон вариантный штамм SARS-CoV-2, шиповидный белок которого включает 29 мутаций N и только одну мутацию S, может ли возникнуть в результате естественной эволюции? Результат биномиального теста на основе предложенной модели показывает, что смещение N/S мутаций в шипе Омикрона может происходить с вероятностью 1,6 x 10^(-3) или меньше. Даже в традиционной модели, где все вероятности любых видов мутаций равны, сильное смещение мутаций N/S в шипе Омикрона может иметь место с вероятностью 3,7 x 10^(-3), что означает, что вариант Омикрона весьма вероятно, продукт искусственной генетической модификации.
Здесь можно ПДФ файл почитать: https://zenodo.org/record/7066413#.Yx6bhz1BzIU
Хидэки пишет, что вероятность рассчитывается на основе нейтральной теории молекулярной эволюции и биноминального распределения несинонимичных (N) и синонимичных (S) мутаций.
Что такое «Нейтральная теория молекулярной эволюции». Это относительно новое направление для изучения эволюции, но весьма перспективное.
«Нейтральная теория молекулярной эволюции утверждает, что большинство эволюционных изменений происходит на молекулярном уровне, а большая часть вариаций внутри и между видами обусловлена случайным генетическим дрейфом мутантных аллелей , которые избирательно нейтральны. Теория применима только к эволюции на молекулярном уровне и совместима с фенотипической эволюцией, формируемой естественным отбором , как постулировал Чарльз Дарвин . Нейтральная теория допускает возможность того, что большинство мутаций вредны, но утверждает, что, поскольку они быстро удаляются естественным отбором , они не вносят существенного вклада в изменчивость внутри и между мутациями видов на молекулярном уровне. Нейтральная мутация — это мутация , которая не влияет на способность организма выживать и размножаться. Нейтральная теория предполагает, что большинство невредных мутаций являются скорее нейтральными, чем полезными. Поскольку в каждом поколении вида отбирается только часть гамет , нейтральная теория предполагает, что мутантный аллель может возникнуть в популяции и закрепиться случайно, а не в результате избирательного преимущества.»
О слухах.
Пол года назад ходили слухи, что омикрон запущен, чтобы закончить с пандемией, т.к. он более легкий и сильно контагиозный, то непременно вытеснит Дельту, все им переболеют и он закрепится в популяции уже как окончательный эндемичный вирус вызывающий обычное ОРВИ как и 4 других коронавируса, которыми мы болеем десятки лет.
|
|
</> |
Лайки ВК: стратегии покупки, эффективные методы и польза для бизнеса 
День любования подснежниками 
Память. Тогда с евроинтеграцией у них тоже не срослось 
Report on Probability A 
Салат с весенним настроением 
Сегодня началась вторая половина весны 
28 марта ● День Рагнара Лодброка и не только... 
Девушка по-средам 
Леонардо да Винчи: человек, опередивший время 
