Витамин D и нейродегенеративные заболевания

budetlyanin108 — 26.02.2023

Нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся прогрессирующей потерей структуры или функции нейронов, в настоящее время считаются неизлечимыми. Двигательные расстройства, такие как тремор и постуральная неустойчивость, когнитивные или поведенческие расстройства, такие как нарушение памяти, являются наиболее распространенными их симптомами, а растущее число пациентов с нейродегенеративными заболеваниями представляет серьезную угрозу для здоровья населения и бремя для экономического развития. Следовательно, жизненно важно предотвратить возникновение заболеваний и замедлить их развитие. Витамин D может быть преобразован в гормон in vivo как с геномным, так и с негеномным действием, оказывая различные физиологические эффекты. Накопленные данные указывают на то, что витамин D может улучшать нейродегенерацию, регулируя соответствующие молекулы и сигнальные пути, включая поддержание Ca2+ гомеостаз, снижение окислительного стресса, ингибирование воспаления, подавление образования и агрегации патогенного белка и др . Этот обзор обновляет открытия молекулярных механизмов, лежащих в основе биологических функций витамина D при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и сосудистую деменцию. Клинические испытания, изучающие влияние добавок витамина D на пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, также суммированы. Синтезированная информация, вероятно, приведет к более глубокому пониманию нейропротекторной роли витамина D в нервной системе и предоставит терапевтические возможности для пациентов с нейродегенеративными заболеваниями в будущем.

...Сообщается, что половине людей во всем мире не хватает витамина D в той или иной степени, и более 1 миллиарда человек страдают от дефицита витамина D [ 2] .]. Что еще более важно, за исключением заболеваний, связанных с костями, последующие результаты показывают, что дефицит витамина D связан со многими другими заболеваниями человека, включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), рассеянный склероз (РС) и сосудистые заболевания. деменция (СД), а также рак, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания иммунитета и др. [ [3] , [4] , [5] , [6] , [7] , [8] , [9] , [10] , [11] ].

Витамин D также играет важную роль в иммунной системе. Кальцитриол может усиливать противомикробные эффекты за счет усиления хемотаксиса и фагоцитарной способности клеток врожденного иммунитета и транскрипции в них антимикробных пептидов [ 33 ]. В макрофагах или моноцитах витамин D индуцирует выработку пептидов-антибиотиков, таких как кателицидин и β-дефенсин 2 [ 34 , 35 ]. Витамин D увеличивает транскрипцию связанных с аутофагией белков Atg-5 и Beclin-1, которые способствуют аутофагии за счет усиления кателицидина и нижестоящих факторов (p38, ERK и C/EBP) [36] .]. Витамин D может подавлять дендритные клетки (DC) для экспрессии MHCII, костимулирующих молекул и цитокинов, необходимых для дифференцировки Т-клеток, и ингибировать активность Т-хелперных клеток (Th) и их продукцию цитокинов, таких как интерлейкин-17 (IL-17). и Ил-21 [ 33 , 37 , 38 ]. Кроме того, витамин D может либо напрямую подавлять наивную дифференцировку В-клеток, память В и созревание плазматических клеток, либо косвенно подавлять дифференцировку, пролиферацию и выработку антител через Т-клетки [39 ] .

Витамин D также может регулировать дифференцировку, пролиферацию нейронов и микроглии и передачу сигналов дофамина [ 13 , 40 ]. Достаточно доказаны эффекты витамина D, в том числе регуляция синаптической пластичности и молекулярного транспорта в клеточных органеллах, поддержание цитоскелета, что предполагает важную роль витамина D в развитии мозга и синаптической пластичности [13 , 41 , 42 ] . Кальцитриол может восстанавливать гомеостаз кальция и уменьшать апоптоз и гибель нейронов путем подавления экспрессии потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа (LVCC) при одновременном повышении экспрессии Ca 2+ -АТФазы плазматической мембраны (PMCA) и Na + /Ca .2+ обменник (NCX1), который выводит Ca 2+ и кальбиндин D-9k, кальбиндин D-28k, а также парвальбумин, который буферизует Ca 2+ [ 16 , 43 , 44 ]. Кроме того, витамин D поддерживает нормальные функции митохондрий, тем самым снижая образование АФК и контролируя экспрессию антиоксидантов через регуляторную сеть витамин D-Klotho-Nrf2 [45 ] . Витамин D помогает в антиокислительной реакции, повышая экспрессию глутатиона и супероксиддисмутазы и подавляя экспрессию оксида азота (NO) и индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) [46], [47] , [ 48 ] .]. Более того, витамин D повышает выживаемость нейронов за счет регуляции нейротрофинов, включая фактор роста нейронов (NGF), нейротрофические факторы глиальной линии (GDNF) и нейротрофические факторы головного мозга (BDNF) [40 , 49 , 50 ] . Синтез нейротрансмиттеров, в том числе ацетилхолина (АХ), допамина (ДА), серотонина (5-НТ) и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), также находится под контролем витамина D [[51], [52] , [ 53 ] . , [54] ]. Витамин D может защищать нейроны, изменяя уровень глутамата и снижая эксайтотоксичность, вызванную длительным повышением внеклеточного уровня глутамата и гиперактивацией рецептора N-метил- d -аспартата (NMDAR).55 ].

Другие функции витамина D, в том числе ингибирование воспаления и пролиферации гладкомышечных клеток, также могут играть роль в сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях [ [56] , [57] , [58] ]. Было обнаружено, что при различных видах рака витамин D оказывает свое действие посредством ингибирования пролиферации, воспаления, ангиогенеза, инвазии, метастазирования, индукции дифференцировки и стимулирования клеточного апоптоза [59 ] . Кроме того, витамин D играет антиапоптозную роль посредством каспазы-3, Bcl-2 и других вероятных механизмов при многих других заболеваниях ( рис. 2 ) [ [60] , [61] , [62] ].

1. Скачать : Скачать изображение в высоком разрешении (799 КБ)
2. Скачать : Скачать полноразмерное изображение

Рис. 2 . Функции витамина D. ↑: повышающая регуляция; ↓: понижающая регулировка; +: положительно влияет на; -: негативное влияние на ДК, дендритные клетки; Th, T помощник; iNOS, индуцируемая синтаза оксида азота; GDNF, нейротрофические факторы глиальной линии; ГМК, гладкомышечные клетки; Aβ, бета-амилоид; P-gp, Р-гликопротеин; TNF-α, фактор некроза опухоли альфа; eNO, эндотелиальный NO; VCAM-1, молекула адгезии сосудистых клеток 1; VE-кадгерин, сосудистый эндотелиальный кадгерин; M-CSF, макрофагальный колониестимулирующий фактор; ИЛ, интерлейкин; ЗО-1, зонала окклюдин-1.

4 . Эффекты и молекулярные механизмы витамина D при нейродегенеративных заболеваниях

4.1 . Витамин D и болезнь Альцгеймера
Как основной вид нейродегенеративного заболевания, болезнь Альцгеймера (БА) имеет растущую популяцию пациентов в мире [ 63 ]. AD является основной причиной деменции [ 64 ]. В настоящее время почти 48 миллионов человек страдают деменцией, и это население увеличивается со скоростью около 10 миллионов человек в год во всем мире [ 63 , 65 ]. Начальные симптомы включают кратковременную потерю памяти, а по мере развития болезни могут появиться другие симптомы, такие как проблемы с речью, дезориентация и перепады настроения [66] .]. Основные нейропатологические признаки болезни Альцгеймера включают накопление внеклеточных сенильных бляшек, состоящих из агрегатов белка бета-амилоида (Aβ), внутринейронных нейрофибриллярных клубков, состоящих из тау-белка, и потерю холинергических нейронов и синапсов в коре головного мозга и некоторых подкорковых областях. [ 67 , 68 ]. Кроме того, было доказано, что нейровоспаление способствует патогенезу БА [ 69 ].Дефицит витамина D может быть фактором риска развития атопического дерматита [ 70 ]. Метаанализ, проведенный в 2019 году, показал, что дефицит витамина D (<10 нг/мл) имеет положительную корреляцию с риском БА, и каждые 10 нг/мл добавки витамина D могут снизить риск БА на 17%, в то время как эти ассоциации не были обнаружены при недостаточности витамина D (10–20 нг/мл) [ 71 ]. В эксперименте на мышах было обнаружено, что дефицит витамина D на ранней стадии БА может увеличить амилоидную нагрузку в гиппокампе и коре и сильно ингибировать пролиферацию клеток, нейрогенез и дифференцировку нейронов как при БА дикого типа, так и при трансгенной БА. -подобные мыши (модель 5XFAD) на поздней стадии [ 72]. Все данные, представленные выше, доказывают, что дефицит витамина D может способствовать развитию БА.Наоборот, добавки витамина D могут предотвратить или затормозить развитие болезни Альцгеймера ( таблица 1 ). Было обнаружено, что добавки с витамином D могут улучшать когнитивные способности молодых трансгенных мышей, являющихся предшественниками белка-β-амилоида (AβPP), и поддерживать способности памяти старых трансгенных мышей или стареющих крыс [18 , 73 ] . Множество доказательств подтверждает положительное влияние витамина D на снижение накопления Aβ, но существуют и некоторые результаты с противоположным выводом. В эксперименте на животных витамин D мог снижать образование Aβ и усиливать деградацию Aβ [ 74] .]. Тем не менее, недавнее исследование показало противоречивый результат, согласно которому добавки с витамином D увеличивали отложение Aβ и усугубляли течение болезни Альцгеймера. Объяснение состоит в том, что Aβ42 в мозге AD переключает мишень связывания VDR с RXR на p53 для передачи негеномного сигнала витамина D [ 75 ]. У людей витамин D может повышать уровень β-амилоидного пептида Aβ1–40 в сыворотке и снижать уровень Aβ в головном мозге, ингибируя амилоидогенез [ 76 ]. Некоторые исследователи выдвигают вероятные механизмы. 1α,25(OH) 2 D 3 может стимулировать макрофаги к поглощению Aβ у пациентов с БА [ 77].]. Активация VDR может ингибировать фосфорилирование тау, вероятно, за счет снижения активности киназы гликогенсинтазы 3β (GSK3β) у трансгенных мышей APP/PS1 [ 78 ]. Было обнаружено, что сверхэкспрессия VDR или добавка витамина D ингибируют транскрипцию белка-предшественника амилоида (APP) [ 79 ]. Кроме того, аналог витамина D, максакальцитол, может снижать уровень Aβ и гиперфосфорилированного тау-белка путем снижения уровня MAPK-38p и ERK1/2 [80 ] . Кроме того, витамин D может воздействовать на кальциевые каналы и усиливать экспрессию кальциевого буфера для поддержания гомеостаза кальция, разрывая петлю положительной обратной связи Aβ/Ca 2+ , повышая возбудимость нейронов и способствуя пролиферации клеток и нейрогенезу [ 81] .– 84 ].

Противовоспалительное действие и снижение окислительного стресса также являются полезными свойствами витамина D при БА. Было обнаружено, что 1,25(OH) 2 D 3 обладает противовоспалительным действием в перицитах головного мозга, влияя на процесс транскрипции, что означает, что витамин D может оказывать прямое защитное действие на капилляры головного мозга в условиях хронического воспаления, возникшего при БА [ 85 ] . Более того, витамин D может предотвращать активацию iNOS, NO и других провоспалительных факторов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и IL-6, в поврежденных нейронах, микроглии и астроцитах [18, 46 , 81 ] .]. Другое исследование также показало, что витамин D может снижать окислительный стресс через сигнальный путь SIRT1/Nrf-2/NF-kB, восстанавливать уровень нейронального синаптического белка и уменьшать образование Aβ, индуцированное d-галактозой (D-gal) у взрослых мышей. [ 86 ]. Максакальцитол может быть полезен при болезни Альцгеймера благодаря своему антиоксидантному действию за счет повышения уровня ядерного фактора, связанного с эритроидом-2, фактора 2 (Nrf2), гемоксигеназы-1 (HO-1) и глутатиона (GSH) [80 ] . Антивозрастной эффект витамина D также связан с болезнью Альцгеймера за счет увеличения экспрессии антивозрастного гена Klotho, а также снижения экспрессии и ингибирования активности связанного со старением белка mTOR посредством пути PI3K/Akt/mTOR. [ 87 , 88]. Кроме того, кальцитриол может повышать экспрессию NGF и GDNF, влияя на дифференцировку и созревание нейронов, способствуя процессу обучения и памяти через септогиппокампальный путь [ 89-91 ] .

4.2 . Витамин D и болезнь Паркинсона
Болезнь Паркинсона (БП) также является распространенным нейродегенеративным заболеванием, при котором у пациентов наблюдаются проблемы с двигательной системой, включая ригидность, тремор, постуральную нестабильность и замедление движений, в то время как немоторные симптомы влекут за собой нарушение сна, аносмию, запор и депрессию [92 , 93 ] . . В 2015 г. во всем мире БП была диагностирована более чем у 6 миллионов человек [ 94 ]. Характерными чертами БП являются потеря дофаминовых (DA) нейронов в компактной части черной субстанции (SNc), накопление нерастворимых цитоплазматических белковых включений, называемых тельцами Леви, и неврит Леви [95 ] . Конкретный патогенез БП еще не ясен, но широко признано, что белок α-синуклеин (α-Syn) является ядром патогенеза заболевания [ 95] .]. Агрегация α-Syn цитотоксична, вызывая повреждение и дисфункцию клеток [ 96 , 97 ].Дефицит или недостаточность витамина D часто встречается у пациентов с БП, а недостаточность витамина D в сыворотке [25(OH)D < 30 нг/мл] увеличивает риск БП [98 ] . Напротив, было обнаружено, что добавка витамина D и воздействие солнечного света (≥15 минут в неделю) являются мерой профилактики БП [ 99 ]. Что касается баланса, обзор показал, что высокие дозы витамина D могут улучшить баланс и постуральное равновесие и уменьшить частоту падений только у молодых пациентов с БП, а не у пожилых пациентов с БП [100 ] . Кроме того, высокий уровень витамина D в сыворотке крови связан с лучшими когнитивными функциями у пациентов с БП без деменции. Несколько исследований показали, что витамин D связан с настроением и обонятельной функцией при БП [ 100] .]. Однако в некоторых исследованиях получены противоречивые результаты. Проспективное когортное исследование с 17-летним периодом наблюдения показало отсутствие корреляции между уровнями витамина D и риском БП [ 101 ]. Другое менделевское рандомизированное исследование, включающее 4 однонуклеотидных полиморфизма, влияющих на концентрацию 25-гидроксивитамина D, также не показало четкой поддержки взаимосвязи между витамином D и началом БП [102 ] .Влияние витамина D на болезнь Паркинсона может быть достигнуто посредством следующих механизмов ( таблица 2 ). В доклинической модели болезни Паркинсона у животных, индуцированной 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (MPTP), лечение витамином D полезно для облегчения дофаминергической нейродегенерации и ослабления нейровоспаления, опосредованного микроглией, за счет подавления экспрессии. iNOS и толл-подобного рецептора 4 (TLR-4) и повышение экспрессии мРНК противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-4 и TGF-β), а также CD163, CD206 и CD204 [ 103 ]. Эффект восстановления гомеостаза кальция также может быть полезным при БП, поскольку нейроны SNc более склонны к повреждению Ca 2+ и окислительному стрессу, который вызван повторным повышением уровня Ca 2+ .происходит каждые несколько секунд, когда работает механизм дофаминергического нейронного водителя ритма [ 84 ]. Витамин D также может снижать цитотоксичность, вызванную агрегацией α-синуклеина на ранней стадии, подавляя выработку АФК. Гибель клеток и апоптоз могут быть результатом ингибирования агрегации α-Syn для сильного сродства к мономеру α-Syn [ 96 ]. Более того, витамин D может также снижать экзоцитозное высвобождение нейротрансмиттеров, вызванное олигомерами α-Syn, что указывает на нейропротекторный эффект витамина D при БП [ 96 ]. В мышиной модели 6-OHDA PD 1,25(OH) 2 D 3предварительное лечение может предотвратить нейровоспаление и потерю клеток дофамина, вызванную окислительным стрессом, и увеличить транскрипцию VDR, CYP24 и MDR1a, которые кодируют мембранный транспортер P-gp, в основном экспрессируемый в эндотелиальных клетках сосудов [104 ] . Кроме того, витамин D может напрямую повышать экспрессию C-Ret, который является многофункциональным рецептором, жизненно важным для передачи сигналов GDNF в нейронах DA, и увеличивать экспрессию GDNF, что важно для выживания нейронов DA [40 ] . Доказано, что активация поли(АДФ-рибозо)полимеразы-1 (PARP1), которая вносит вклад в патогенез БП в модели MPTP, может ингибироваться сверхэкспрессией VDR [105, 106 ] .]. Другой эксперимент также показал, что сверхэкспрессия VDR может увеличивать экспрессию тирозингидроксилазы (TH), катехол-о-метилтрансферазы (COMT), моноаминоксидазы A (MAO-A) и везикулярного переносчика моноаминов 2 (VMAT2), которые могут влияют на дифференцировку дофаминовых нейронов [ 107 ].

4.3 . Витамин D и рассеянный склероз

Рассеянный склероз (РС) представляет собой заболевание центральной нервной системы (ЦНС) с хроническим воспалением и дегенеративным процессом, опосредованным иммунной системой [ 109 ]. В 2015 году во всем мире от этой болезни пострадало около 2,3 миллиона человек [ 110 ]. Рассеянный склероз считается аутоиммунным заболеванием, поскольку оно инициируется иммунными клетками, проходящими через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и аномальными иммунными реакциями, вызывающими демиелинизацию и повреждение нейроаксонов в головном мозге, сетчатке и спинном мозге [111 , 112 ] .

В целом распространенность рассеянного склероза зависит от широты. Примечательно, что рассеянный склероз имеет минимальную распространенность на экваторе, что подразумевает корреляцию между витамином D и рассеянным склерозом [ 113 ]. Общепризнано, что витамин D является фактором риска рассеянного склероза [ 114 ]. В исследовании, в котором участвовали только белые, было обнаружено, что у людей с самыми высокими концентрациями витамина D риск развития рассеянного склероза был на 62% ниже, чем у людей с самыми низкими концентрациями [115 ] . Низкий уровень витамина D в сыворотке на ранней стадии РС предсказывает более активный процесс заболевания [ 116 ]. Кроме того, в экспериментах на животных высокие уровни витамина D в сыворотке оказывали влияние на предотвращение, улучшение симптомов и ингибирование развития экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ).111 ]. Более того, непрерывный умеренный прием добавок витамина D также может снизить частоту рецидивов [ 114 ].

Поскольку рассеянный склероз является аутоиммунным заболеванием, эффекты витамина D, связанные с иммунной системой, также могут влиять на заболевание ( таблица 3 ). Витамин D может подавлять активность Th1 и Th17, снижая уровень Jak1/Jak2, Erk/MAPK, Pi3K/Akt/mTOR, Stat1/Stat4 и Stat3, которые важны для дифференцировки Th1 и Th17, уменьшая секреция многих воспалительных цитокинов, включая IL-2, IL-6, IFN-γ, макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF) и IL-17 в модели EAE, одновременно усиливая активность Th2 и индуцируя ответ регуляторных T- клетка (Treg), повышая уровень IL-3, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, IL-10 и TGF-β [ 117 , 118]. Эксперимент на животных показал, что кальцитриол может подавлять нейровоспаление за счет уменьшения экспрессии локальной мРНК NLRP3, каспазы-1 и IL-1β, стабилизируя ГЭБ за счет увеличения экспрессии мРНК zonula occludin-1 (ZO-1), соединительного адапторного белка, контролирующего образование ГЭБ и снижение активации местных макрофагов и микроглии, а также опосредование аутоиммунного ответа за счет снижения уровня MHCII в модели животных EAE [ 119 ]. Кроме того, пролиферация В-клеток, Th-клеток и CD8+ Т-клеток, а также дифференцировка В-клеток и ДК ингибируются витамином D, в то время как количество Treg увеличивается [39, 117 , 120 , 121 ] .]. Витамин D также может подавлять экспрессию костимулирующих молекул, таких как CD40, CD80 и CD86, вызывая VDR-зависимую потерю MHCII в моноцитах [ 120 , 122 ]. Кроме того, исследование на животных показало, что витамин D может повышать уровень Bcl-2/Bax и Beclin 1, что снижает уровень LC3-II, что приводит к ингибированию апоптоза и аутофагии в мышиной модели EAE, замедляя прогрессирование EAE [123 ] . Помимо влияния на иммунную систему, витамин D может также действовать на ЦНС, опосредуя нейропротекцию, нейротрофический эффект и ремиелинизацию [ 114 ].

4.4 . Витамин D и сосудистая деменция

Сосудистая деменция (СД) — наиболее распространенный тип деменции, уступающий только БА, вызванный инфарктами головного мозга [ 125 , 126 ]. Когнитивные, двигательные и поведенческие дисфункции могут быть признаками СД, включая снижение когнитивных функций, ухудшение памяти, гемипарез, брадикинезию, гиперрефлексию, разгибательные подошвенные рефлексы, атаксию, псевдобульбарный паралич, проблемы с походкой и дисфагию [127 ] . Патология СД включает диффузные и очаговые поражения белого вещества, лакунарные и микроинфаркты, внутримозговые микрокровоизлияния, церебральные амилоидные ангиопатии и семейные заболевания мелких сосудов [[128], [ 129 ] , [ 130] , [131] , [132].]. Для хронической гипоперфузии, индуцированной СД, патофизиологическими признаками являются окислительный стресс, нейровоспаление и центральная холинергическая дисфункция [ 133 ].

У пациентов с СД дефицит витамина D встречался чаще, чем у здоровых людей [ 134 ]. Было обнаружено, что низкий уровень витамина D может увеличить риск СД, в то время как недавнее исследование показало, что более высокий уровень витамина D может снизить риск СД [ 134 , 135 ]. В эксперименте на животных витамин D мог уменьшить количество индуцированных инфарктов в коре головного мозга in vivo [ 136 ]. Кроме того, в перекрестном исследовании 318 пожилых людей дефицит витамина D может привести к большему количеству инфарктов крупных сосудов, которые связаны с более высоким риском развития СД [137] .]. Кроме того, предполагается, что полиморфизм VDR связан с VaD, который может быть вызван заболеванием мелких сосудов (SVD). В азиатско-индийском когортном исследовании было обнаружено, что наличие генотипа «ff» варианта FokI увеличивает вероятность ВБВ в 2,5 раза у субъектов с низким уровнем 25(OH)D в сыворотке крови, а полиморфизм ApaI снижает риск церебральной ВБВ у женщин. [ 134 ].

Вероятные эффекты витамина D при СД в основном включают два аспекта: сосудистый и нервный ( Таблица 4 ). Витамин D может ингибировать приток кальция в эндотелиальные клетки и уменьшать высвобождение сосудосуживающих метаболитов, вызывая расширение сосудов в микроциркуляторном русле [ 138 ]. Витамин D также может напрямую повышать экспрессию эндотелиальной формы NOS (eNOS) и увеличивать выработку эндотелиального NO (eNO), ингибируя агрегацию тромбоцитов и эндотелиальную дисфункцию [139 , 140 ] . Витамин D ослабляет ремоделирование церебральных артерий и спазм сосудов за счет усиления остеопонтина (OPN) и фосфорилирования AMPK и eNOS в церебральных артериях [ 141] .]. Более того, витамин D может снижать уровень молекулы адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1), цитокина IL-6 и Е-селектина, уменьшая адгезию эндотелиальных клеток [142 ] . Витамин D противодействует воспалению в эндотелиальных колониеобразующих клетках (ECFC), участвующих в ангиогенезе и репарации эндотелия, путем увеличения эндотелиальных взаимосвязей через соединения эндотелия сосудов (VE-кадгерин) и воздействия на динамику клеток посредством фосфорилирования кофилина и VE-кадгерина, способствуя улучшению целостность эндотелиального барьера [ 143 ]. Витамин D также может предотвращать индуцированное гипоксией/реоксигенацией разрушение ГЭБ посредством пути NF-κB и уменьшать реакцию эндотелиальных клеток на воспалительные цитокины, уменьшая повреждение головного мозга [ 144] .]. Также была высказана гипотеза о том, что витамин D может ингибировать пролиферацию клеток гладких мышц артерий (ГМК) [ 145 ]. Упомянутые выше механизмы могут предотвратить развитие атеросклероза, который является патогенным ф

Оставить комментарий

Популярные посты:

thurinus

Для чего используется массажный валик?

norg_norg

Если обосрался сам - вали всё на СССР!

matveychev_oleg

Настоящее женское счастье

pantv

10 ноября ● "День сотрудника МВД" и не только...

bellatuk

СПб, день 5-й. Эрарта. Евфросина. Момент импульса

matsam

Утреннее

atsman

УТРЕННИЙ ТРЫНДЁЖ ОБ ЭВОЛЮЦИИ

matsam

Сирийская история

matsam

Как там в Киеве

• Ранее
• Архив