РАПАМИЦИН
budetlyanin108 — 25.03.2023
Доктор Ишварран Кохилатас
Рапамицин
Препарат с огромным потенциалом и противовоспалительным,
противораковым, омолаживающим, антидиабетическим,
иммуномодулирующим, иммуностимулирующим, кардиопротекторным,
нейропротекторным, противовирусным и антиприонным действием.
Рапамицин впервые был выделен в качестве антибиотика в 1975 году исследователями в почве южнотихоокеанского острова Рапа-Нуи, жители которого никогда не носили обувь и редко заражались столбняком.
Рапамицин (AY-22,989), новый
противогрибковый антибиотик. II. Ферментация, выделение и
характеристика - PubMed Рапамицин — новый противогрибковый
антибиотик, продуцируемый Streptomyces hygroscopicus NRRL 5491. Он
был выделен из мицелия путем экстракции растворителем, очищен с
помощью колоночной хроматографии на силикагеле и крио…
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1102509/
Позже он стал известен как противогрибковое средство, и в дополнение к его противовоспалительному действию было обнаружено, что рапамицин также подавляет иммунную систему. Позже в 1999 году он был одобрен в качестве перорального ингибитора иммунитета.
Рапамицин в настоящее время в основном используется в клинических условиях для подавления отторжения тканей после трансплантации органов и в качестве вспомогательного средства при терапии некоторых видов рака.
Передача сигналов mTOR и клеточный метаболизм являются взаимными детерминантами рака - PubMed Онкогенная передача сигналов и метаболические изменения взаимосвязаны в раковых клетках. mTOR, который часто активируется при раке, контролирует рост и метаболизм клеток. Передача сигналов mTOR регулирует аминокислоты…https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30425336/
Однако в 2009 году было обнаружено, что рапамицин увеличивает максимальную продолжительность жизни как самцов, так и самок мышей на 9% и 14% соответственно.
Рапамицин, вводимый в конце жизни,
продлевает жизнь генетически гетерогенным мышам - Природа
Хотя ингибирование сигнального пути TOR увеличивает
продолжительность жизни у беспозвоночных, было неизвестно,
оказывает ли ингибирование сигнального пути mTOR аналогичные
эффекты у видов млекопитающих. Здесь кормят мышей…
https://www.nature.com/articles/nature08221
Исследования на животных, проведенные с 2009 года, показали, что рапамицин оказывает мощное фармакологическое воздействие на замедление старения, увеличение продолжительности жизни и ослабление возрастных заболеваний, вызывая аутофагию (аналогично тому, что происходит при голодании).
Нарушение регуляторного
комплекса аутофагии беклин 1-BCL2 способствует долголетию мышей -
Природа Мутация нок-ина в беклине 1, которая увеличивает
аутофагию у мышей, увеличивает продолжительность жизни животных,
улучшает продолжительность жизни, а также спасает от ранней
смертности у мышей с дефицитом антивозрастного белка
klotho.
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0162-7
В частности, рапамицин увеличивает продолжительность жизни
многих видов путем ингибирования мишени рапамицина у млекопитающих
(mTOR), основного регулятора клеточного роста, метаболизма и
старения.
sciencedirect.com/science/articl…
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124713003926
И это не только мыши; существуют данные, показывающие, что ингибирование mTOR, вызванное рапамицином, продлевает продолжительность жизни многих других видов, от дрожжей до мух.
Селективные противораковые агенты
подавляют старение у дрозофилы |
Онкотаргет
https://doi.org/10.18632/oncotarget.1272 Антон
Данилов, Михаил Шапошников, Екатерина Плюснина, Валерия Коган, Петр
Федичев, Алексей Москалев
https://www.oncotarget.com/article/1272/text/
Максимальное задокументированное увеличение продолжительности жизни с помощью рапамицина составило 26%; это было у мышей. К сожалению, до сих пор не проводилось исследований влияния рапамицина на увеличение продолжительности жизни людей и приматов.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12194
Поскольку биологическая функция снижается со старением и также способствует старению, было высказано предположение, что рапамицин может не только увеличивать продолжительность жизни, но и улучшать общее состояние здоровья за счет систематической задержки старения многих органов.
Что касается нервной системы, рапамицин продемонстрировал большой потенциал в нацеливании и обращении вспять многих аспектов старения и прогрессирования заболевания, характерных для возрастных нейродегенеративных расстройств, таких как деменция и болезнь Паркинсона.
В моделях на животных было показано, что рапамицин индуцирует аутофагию и активирует различные сигнальные пути для устранения вызванного β-амилоидом окислительного стресса и синаптической дисфункции в областях мозга, связанных с формированием памяти.
Нейропротекция посредством индуцированной рапамицином активации аутофагии и передачи сигналов PI3K/Akt1/mTOR/CREB против индуцированного амилоидом-β-индуцированного окислительного стресса, дисфункции синаптической/нейротрансмиссии и нейродегенерации у взрослых крыс - Молекулярная нейробиология Аутофагия представляет собой катаболический процесс, связанный с непрерывным удалением агрегатов токсичных белков и клеточных органелл для поддержания гомеостаза и функциональной целостности клеток. Механик у…https://link.springer.com/article/10.1007/s12035-016-0129-3
Также было показано, что рапамицин защищает от возрастного окислительного стресса, гибели клеток и нейровоспаления, а также улучшает функцию митохондрий и действует как противовоспалительное средство в головном мозге.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4571606/
Также было показано, что рапамицин продлевает выживаемость мышей, инфицированных прионами, при пероральном введении, начиная со 100-го дня после заражения.
Литий индуцирует клиренс
устойчивого к протеазе прионного белка в прион-инфицированных
клетках путем индукции аутофагии - PubMed Литий
используется в течение нескольких десятилетий для лечения
маниакально-депрессивного расстройства (биполярного аффективного
расстройства). Недавно было обнаружено, что литий индуцирует
аутофагию, способствуя тем самым элиминации мутантных hun…
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19183256/
Хотя рапамицин связан с повышенным риском нарушений менструального цикла у женщин, на животных моделях было показано, что рапамицин улучшает овариальный резерв, а также увеличивает продолжительность жизни яичников, повышает качество яйцеклеток и улучшает микроокружение яичников.
Влияние ограничения
калорийности и рапамицина на старение яичников у мышей
Ограничение калорийности (ОК) увеличивает сохранение первичного
фолликулярного резерва яичников, что потенциально может отсрочить
менопаузу. Рапамицин также увеличивает сохранность овариального
резерва, что…
https://link.springer.com/article/10.1007/s11357-019-00087-x
Точно так же у самцов мышей было показано, что рапамицин защищает от возрастного сокращения яичек и улучшает маркеры продукции спермы.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1474-9726.2012.00832.x
Что касается сердечно-сосудистой системы, рапамицин предотвращает возрастной патогенный рост сердечной мышцы, одновременно улучшая общую насосную функцию.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12109
Также показано, что он ослабляет кардиальное рубцевание, которое обычно связано с дисфункцией миокарда, повышенной жесткостью, снижением податливости сердца, снижением систолической функции миокарда и увеличением частоты аритмии.
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.116.004106
Важно отметить, что также было показано, что рапамицин уменьшает
миокардит, связанный с Trypanosoma cruzi, возбудителем болезни
Шагаса, а также экспериментальный аутоиммунный миокардит.
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31801138/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16043946/
Лечение рапамицином уменьшает острый миокардит, вызванный инфекцией Trypanosoma cruzi Болезнь Шагаса поражает миллионы людей в основном в Латинской Америке и представляет собой протозойное заболевание, вызываемое паразитом Trypanosoma cruzi. Шагазическая кардиомиопатия является ведущей причиной смертности среди…https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31801138/
Рапамицин улучшает экспериментальный аутоиммунный миокардит - PubMed Миозин-индуцированный аутоиммунный миокардит у крыс является моделью дилатационной кардиомиопатии человека. Рапамицин является мощным иммунодепрессантом и специфически инактивирует мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR).…https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16043946/
Обычно активация передачи сигналов mTOR приводит к нарушению функции эндотелия и образованию пенистых клеток, что является начальным процессом формирования атеросклероза.
Роль мишени рапамицина у
млекопитающих в развитии атеросклероза - PubMed Мишень
рапамицина у млекопитающих (mTOR) регулирует множество
патофизиологических процессов, таких как развитие клеток,
ангиогенез, аутофагия, а также врожденно-адаптивный иммунный ответ.
Многочисленные ст…
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30259816/
Таким образом, было высказано предположение, что рапамицин уменьшает воспаление сосудов и облегчает прогрессирование атеросклероза.
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.119.315185
Рапамицин также оказывает влияние на заболевания вен. У старых мышей (16 месяцев) с экспериментальным тромбозом глубоких вен (ТГВ) 2-месячное лечение рапамицином привело к значительному снижению восприимчивости к ТГВ по сравнению с контрольной группой.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120342798
Считалось, что это происходит за счет эффекта рапамицина, заключающегося в значительном уменьшении размера и активации тромбоцитов.
SASP (секреторный фенотип, ассоциированный со старением) представляют собой провоспалительные, разрушающие ткани молекулы, которые экспрессируются стареющими клетками, оказывая вредное воздействие на микроокружение ткани, а также способствуя прогрессированию опухоли.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4166495/
Стареющие клетки уникальны тем, что в конечном итоге они перестают размножаться, но не отмирают, когда должны. Считается, что они являются основной причиной хронических состояний и функционального упадка в пожилом возрасте.
В одном исследовании было отмечено, что SARS-CoV-2 индуцирует старение в нестареющих клетках человека и усугубляет SASP в стареющих клетках человека.
SARS-CoV-2 вызывает старение клеток человека и усугубляет связанный со старением секреторный фенотип через TLR-3 | Старение Старение | дои: 10.18632/старение.203560. Уткарш Трипати, Райхане Нчиуа, Лариса Г.П. Ланги Прата, Йи Чжу, Эрин О. Висслер Гердес, Нино Гиоргадзе, Тамар Пирцхалава, Эрик Паркер, Айлин Сюэ, Джаир Мах…https://www.aging-us.com/article/203560/text
Другое исследование показало, что шиповидный белок усиливает SASP в стареющих культивируемых клетках человека.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7857081/
В клиническом исследовании с участием пожилых людей с
ишемической болезнью сердца 12-недельный ежедневный пероральный
прием низких доз рапамицина оказал некоторое положительное влияние
на облегчение SASP. Это также было продемонстрировано на мышах.
sljch.sljol.info/articles/abstr…
Клинически рапамицин используется в качестве иммунодепрессанта для предотвращения отторжения у пациентов с трансплантатами, и были вопросы о том, может ли он оказывать потенциальное негативное влияние на иммунитет.
Однако в настоящее время рапамицин признан оптимальным иммуномодулятором, а не иммунодепрессантом.
mTOR регулирует дифференцировку Т-клеток CD8 памяти Индукция эффективных ответов Т-клеток памяти является основной целью вакцин против хронических инфекций и опухолей. Здесь показано, что mTOR, мишень млекопитающих для иммунодепрессанта рапамицина, вызывает…https://www.nature.com/articles/nature08155
Фактически, рапамицин оказывает иммуностимулирующее действие на образование Т-клеток CD8 памяти, и в одном исследовании лечение мышей рапамицином после вирусной инфекции увеличивало не только количество, но и качество вирусспецифических Т-клеток CD8.
mTOR регулирует дифференцировку Т-клеток CD8 памяти Индукция эффективных ответов Т-клеток памяти является основной целью вакцин против хронических инфекций и опухолей. Здесь показано, что mTOR, мишень млекопитающих для иммунодепрессанта рапамицина, вызывает…https://www.nature.com/articles/nature08155
А у людей было показано, что рапамицин усиливает реакцию на вакцину у пожилых людей.
https://www.science.org/doi/abs/10.1126/scitranslmed.aaq1564
Также было показано, что рапамицин в 100 раз ингибирует репликацию вируса гриппа 1918 года.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6021456/
Хотя никаких конкретных исследований по оценке эффективности рапамицина при лечении COVID-19 не проводилось, в одном обзоре отмечалось, что он может...
«представляют собой лучшего кандидата для лечения COVID-19, чем обычно тестируемые противовирусные препараты», а также «что его эффективность не будет снижена из-за высокой скорости мутации вирусной РНК».
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8001969/
На этом полезные эффекты рапамицина не заканчиваются. Этот препарат продемонстрировал омолаживающий потенциал почти во всех биологических областях, от помощи при алопеции до помощи при возрастной слабости.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124719306990
Но использование рапамицина не обходится без риска побочных
эффектов.
Побочные эффекты, о которых сообщалось при использовании рапамицина
в клинических исследованиях, включают низкий уровень лейкоцитов,
низкий уровень тромбоцитов, повышенный уровень триглицеридов,
гиперхолестеринемию, афтозные язвы, отеки, боли в суставах...
...пневмония, акне, замедленное заживление ран, синусовая тахикардия, снижение функции почек, желудочно-кишечная токсичность, сыпь, нарушение менструального цикла, киста яичника и инфекция.
Следует отметить, что о большинстве этих побочных эффектов здоровые участники не сообщали. И все больше данных продолжает свидетельствовать о том, что большинство этих побочных реакций связаны с зависимостью от дозы рапамицина и обратимы после прекращения лечения.
Роль рапамицина в увеличении продолжительности жизни за счет замедления старения органов - PubMed Старение может не только сократить продолжительность здоровой жизни, но также может привести к полиорганной дисфункции и отказу. Anti-aging — сложная и всемирная головоломка по устранению различных патологий старческого…https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34089901
Кроме того, другие исследования показывают больше побочных эффектов в группе плацебо, чем в группе рапамицина.
Возьмем, к примеру, это исследование здоровых участников мужского пола, получивших разовую дозу рапамицина. Жалобы на усталость сообщили 23% в группе рапамицина и 40% в группе плацебо.
Фармакокинетика и безопасность однократных пероральных доз... : Мониторинг терапевтических препаратовn = 6) или плацебо (n = 3) в группе I (0,3 мг/м2), группе II (1 мг/м2), группе III (3 мг/м2), группе IV (5 мг/м2) и группе V (8 мг/м2). Серьезных нежелательных явлений во время исследования не возникало. Двадцать восемь о…https://journals.lww.com/drug-monitoring/Abstract/2000/10000/Pharmacokinetics_and_Safety_of_Single_Oral_Doses.6.aspx
Другим часто упоминаемым «побочным эффектом» рапамицина, обычно при приеме в течение длительного периода времени, является резистентность к инсулину.
Резистентность к инсулину, вызванная рапамицином, опосредована потерей mTORC2 и не связана с долголетием - PubMed Рапамицин, ингибитор механистической мишени рапамицинового комплекса 1 (mTORC1), увеличивает продолжительность жизни дрожжей, мух и мышей. Ограничение калорий, которое увеличивает продолжительность жизни и чувствительность к инсулину,…https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22461615/
Как ни странно, рапамицин может вызывать как чувствительность к инсулину, так и резистентность к инсулину. Это отражает эффект голодания, которое улучшает чувствительность к инсулину и реверсирует диабет 2 типа, но также может вызвать форму непереносимости глюкозы, известную как доброкачественный псевдодиабет.
В одном исследовательском документе отмечается, что об этом не стоит беспокоиться, поскольку повышенный уровень сахара в крови у тех, кто принимает рапамицин, является обратимым, и предполагается, что в целях замедления старения рапамицин...
Голодание и рапамицин:
диабет против благотворной непереносимости глюкозы - Cell Death &
Disease
https://www.nature.com/articles/s41419-019-1822-8
«можно вводить периодически (например, один раз в неделю) в сочетании с периодическим ограничением углеводов, физическими упражнениями и метформином».
Было сказано, что «рапамицин ненамного опаснее обычных лекарств» и что «при правильном применении рапамицин ненамного опаснее обычного аспирина».
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6814615/
Это было продемонстрировано не лучше, чем в серии случаев неудачной попытки самоубийства с участием 18-летней женщины, которая проглотила 103 таблетки рапамицина (103 мг). Единственным обнаруженным эффектом было повышение общего холестерина в крови.
Острая передозировка сиролимусом:
серия многоцентровых клинических случаев - PubMed Острая
передозировка сиролимусом в большинстве случаев произошла случайно.
Даже большие передозировки переносятся хорошо, однако дети могут
подвергаться большему риску развития осложнений. Фурт…
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26020944/
Преимущества рапамицина кажутся почти бесконечными, и, учитывая,
что рапамицин является лекарством, имитирующим диету натощак и
кетогенную диету, преимущества и потенциальные побочные эффекты
этих трех препаратов имеют значительное пересечение.
Официальной дозы рапамицина для продления возраста не существует. Как ни странно, один исследователь принимает 20 мг один раз в две недели (отмечая, что высокие пиковые уровни теоретически могут пересекать ГЭБ и должны вводиться под наблюдением врача).
Какова доза / дозировка рапамицина для омоложения или долголетия? Уровень дозирования рапамицина и сроки Вот общие переменные дозирования, которые люди рассматривают, когда начинают принимать рапамицин для борьбы со старением (из опроса пользователей, проведенного здесь, на нашем сайте, в августе 2022 г.): …https://www.rapamycin.news/t/what-is-the-rapamycin-dose-dosage-for-anti-aging-or-longevity/102
Ежедневное лечение пожилых людей (1 мг/день в течение нескольких недель) не было связано с побочными эффектами и было показано, что оно безопасно.
Рандомизированное контрольное исследование для определения осуществимости и безопасности лечения рапамицином у пожилых людей: иммунологические, физические и когнитивные эффекты - PubMed Ингибирование механистической мишени пути рапамицина (mTOR) рапамицином (RAPA), одобренным FDA иммуносупрессивным препаратом, используемым в качестве клинической терапии для предотвращения отторжения аллотрансплантата солидных органов, улучшает…https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29408453/
Но, как говорится в одном исследовательском документе, «чтобы избежать побочных эффектов и максимизировать омолаживающий эффект, целесообразным подходом было бы увеличение интервалов между введениями рапамицина при сохранении постоянной общей дозы…
...Например, вместо ежедневного приема может быть предложено еженедельное введение более высокой дозы для достижения высокого пикового уровня в крови с последующим периодом без лекарств, чтобы избежать нежелательных эффектов».
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6814615/
|
|
</> |
Почему выгодно обращаться к услугам МФО и оформлять онлайн займы 
Зеленский становится все более "параноидальным" в ожидании покушений... 
Родина 
Голубенькая машинка 
На берегах Этели 
Загадка от Леонарда Эйлера про константу интегрирования 
Детям до шестнадцати можно не читать 
молодой царь Петр с топором в руке строит лодку. 
В Владимирской области налажено производство плавучих домов 
