Ингибирование рака инозитолгексафосфатом (IP 6 ) и инозитолом: от лаборатории

budetlyanin108 — 16.03.2023

Инозитол гексафосфат (IP 6 ) представляет собой встречающийся в природе полифосфорилированный углевод, который присутствует в значительных количествах почти во всех клетках растений и млекопитающих. Недавно было признано, что он обладает множеством биологических функций. Поразительный противораковый эффект IP 6 был продемонстрирован на различных экспериментальных моделях. Инозитол также является природным компонентом, обладающим умеренной противораковой активностью. Наиболее последовательные и наилучшие противораковые результаты были получены при использовании комбинации IP 6 плюс инозитол. В дополнение к уменьшению клеточной пролиферации IP 6 увеличивает дифференцировку злокачественных клеток, что часто приводит к возвращению к нормальному фенотипу. Экзогенно управляемый IP 6быстро проникает в клетки и дефосфорилируется до инозитолфосфатов с низким содержанием фосфатов, которые дополнительно мешают путям передачи сигнала и остановке клеточного цикла. Повышенный иммунитет и антиоксидантные свойства также могут способствовать разрушению опухолевых клеток. Однако молекулярные механизмы, лежащие в основе этого противоракового действия, до конца не изучены. Поскольку он в изобилии присутствует в обычном рационе, эффективно всасывается из желудочно-кишечного тракта и безопасен, IP 6 имеет большие перспективы в наших стратегиях профилактики и лечения рака. IP 6 плюс инозитол усиливает противораковый эффект традиционной химиотерапии, контролирует метастазы рака и улучшает качество жизни, как показано в пилотном клиническом испытании. Данные убедительно свидетельствуют в пользу использования IP 6плюс инозитол в наших стратегиях профилактики и лечения рака. Тем не менее, эффективность и безопасность IP 6 плюс инозитол в терапевтических дозах необходимо определить в ходе клинических испытаний фазы I и фазы II на людях.

Новая противораковая функция инозитолгексафосфата (IP6 ; 4 также InsP6 и фитиновая кислота ) была показана как in vivo, так и in vitro ( 3-5 ) . IP 6 представляет собой полифосфорилированный углевод, содержащийся в высоких концентрациях (0,4–6,4%) в злаках и бобовых ( 6 ). Мио -инозитол является исходным соединением IP 6 . В растениях обнаружен только мио -инозитолгексафосфат; Из почвы выделены нео- , хиро- и цилло -инозитолгексафосфаты ( 7) .). Фосфатная группировка в положениях 1, 2 и 3 (аксиально-экваториально-аксиальная) уникальна для IP 6 , обеспечивая специфическое взаимодействие с железом, чтобы полностью ингибировать его способность катализировать образование гидроксильных радикалов, что делает IP 6 сильным антиоксидантом, вероятно, до сих пор единственная роль IP 6 , которая широко признана и принята.

Практически все клетки млекопитающих содержат IP 6 и значительно меньшее количество его форм с меньшим количеством фосфатных групп (IP 1-5 ), важных для регуляции жизнедеятельности клеток. Инозитол встречается повсеместно в клеточных мембранах в конъюгации с липидами в виде фосфатидилинозита. В последнее время большое внимание уделяется инозитолфосфолипидам в плазматической мембране из-за их биологической значимости для систем передачи сигналов. Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP 2 ), фосфоинозитид, является предшественником нескольких информационных молекул в передаче сигнала — инозитола 1,4,5-P 3 (IP 3 ), 1,2-диацилглицерина и фосфатидилинозитола 3,4. ,5-трифосфат — связывает стимуляцию рецептора с Ca 2+мобилизация ( 8 ). Также была показана роль второго мессенджера во внутриклеточном гомеостазе Ca 2+ для IP 4 . В настоящее время установлено, что после гидролиза PIP 2 образуется каскад метаболитов инозитолфосфата и что эти множественные изомеры демонстрируют сложную схему взаимного превращения ( 8-10 ). Инозитолфосфаты — это универсальные молекулы, играющие важную роль в контроле разнообразной клеточной активности ( 9 , 10 ). IP 6 может служить природным антиоксидантом ( 11 ) и, возможно, нейротрансмиттером ( 10). Были выделены различные белки, связывающие инозитолполифосфаты, что указывает на их важность для клеточных функций ( 12 ), таких как влияние на ионные каналы и доставку белков ( 13 , 14 ), эндоцитоз ( 15 ), экзоцитоз ( 16 ) и эффективный экспорт мРНК. от ядра к клетке ( 17 ).

Как экзогенно введенный IP 6 может повлиять на рост опухоли? Первые эксперименты, демонстрирующие эту новую противораковую функцию IP 6 , были проведены Shamsuddin et al. ( 18-20 ), которые были заинтригованы эпидемиологическими данными, свидетельствующими о том, что только диеты с высоким содержанием IP 6 ( злаки и бобовые) показали отрицательную корреляцию с раком толстой кишки. Почти 15 лет назад Shamsuddin et al. предположили, что IP 6 может быть интернализован клетками и дефосфорилирован до IP 1-5 .а затем может войти во внутриклеточный пул инозитолфосфатов и ингибировать рост опухоли. Также была выдвинута гипотеза, что добавление инозита, предшественника инозитолфосфатов, а также природного углевода, к IP 6 может усилить противораковую функцию IP 6 ( 18-20 ). Поскольку инозитолфосфаты являются обычными молекулами, участвующими в передаче сигнала в большинстве клеточных систем млекопитающих, было также высказано предположение, что противораковое действие инозитолфосфатов будет наблюдаться в различных клетках и тканевых системах (18-20 ) . Все эти выдвинутые гипотезы подтвердились.

Вопреки догме и скептицизму того времени, мы показали, что IP 6 поглощается злокачественными клетками ( 21 ) и что перорально введенный IP 6 может достигать опухолевой ткани-мишени, удаленной от желудочно-кишечного тракта ( 22 ). Из-за сильно заряженной природы IP 6 было распространенным заблуждением, что его нельзя транспортировать в клетки. Анализируя абсорбцию, внутриклеточное распределение и метаболизм IP 6 в карциноме толстой кишки человека HT-29 и клетках кроветворной линии (K-562, клетки эритролейкемии человека и YAC-1, клетки лимфомы мыши), мы обнаружили, что IP 6быстро поглощается механизмами, вероятно, включающими пиноцитоз или эндоцитоз, опосредованный рецепторами, транспортируется внутриклеточно и дефосфорилируется в инозитолфосфаты с меньшим количеством фосфатных групп ( 21 ). Аналогичные данные были получены при инкубации клеток рака молочной железы MCF-7 с [ 3 H]-IP 6 (SA 444 ГБк/ммоль, 370 Бк/10 6 клеток): уже через 1 мин после инкубации 3,1% IP 6 -связанная радиоактивность была поглощена клетками MCF-7 и составила 9,5% через 1 час. Дифференциальным центрифугированием из клеточного цитозоля было извлечено 86% радиоактивности. Анионообменная хроматография показала, что 58% поглощенной радиоактивности находится в форме IP 6 . Когда [ 3 H]-IP6 вводили внутрижелудочно крысам, он быстро всасывался из желудка и верхних отделов кишечника и распределялся по различным органам уже через 1 час после введения ( 22 ). Хотя радиоактивность, выделенная из желудочного эпителия в это время, была связана с инозитолом и IP 1-6 , радиоактивность в плазме и моче была связана с инозитолом и IP 1 . Эти данные указывают на то, что интактная молекула транспортировалась внутрь эпителиальных клеток желудка, где она быстро дефосфорилировалась, и что метаболизм IP 6 был очень быстрым. В наших предварительных исследованиях [ 3 H]-IP 6 вводили через желудочный зонд крысам, содержащим 7,12-диметилбенз[ аАнтрацен-индуцированные опухоли молочной железы. Значительное количество радиоактивности (19,7% всей радиоактивности, обнаруженной в собранных тканях) было обнаружено в опухолевой ткани уже через 1 час после введения, что, по крайней мере, частично объясняет противоопухолевую активность IP 6 в участках, удаленных от желудочно-кишечного тракта . В этом исследовании только 50% радиоактивности выводилось с мочой в течение 72 ч после введения; кроме того, на фекалии приходилось еще 10% радиоактивности, что свидетельствует о том, что по крайней мере 40% радиоактивности, связанной с IP 6 , распределялось в тканях животных. Эти данные показывают, что IP 6 может достигать и концентрироваться на клеточных мишенях. Хроматографический анализ опухолевой ткани выявил наличие инозитола и IP 1аналогично плазме.

Используя новый высокочувствительный метод, сочетающий газовую хроматографию с масс-спектрометрическим анализом и ВЭЖХ, Grases et al. ( 23 , 24 ) смогли идентифицировать IP 6 в моче и плазме человека, а также обнаружить IP 6 и его менее фосфорилированные формы (IP 3-5 ) в клетках млекопитающих и в жидкостях организма, поскольку они встречаются в природе. Они также показали, что уровни IP 6 и его менее фосфорилированных форм колеблются в зависимости от потребления IP 6 .

То, что внеклеточно нанесенный IP 6 входит в клетку и что за этой внутриклеточной доставкой следует дефосфорилирование IP 6, недавно было подтверждено Ferry et al. ( 25 ).

Противораковое действие ИП 6

Как и предполагалось, было продемонстрировано, что IP 6 является противоопухолевым средством широкого спектра действия, влияющим на различные клетки и тканевые системы. Исследования in vitro с IP 6 обобщены в таблице 1 .

IP 6 ингибировал рост всех протестированных клеточных линий в зависимости от дозы и времени. Ингибировался рост клеток кроветворной линии: лейкемических кроветворных клеточных линий человека, таких как K-562 ( 26 , 27 ), и нормальных и лейкемических кроветворных клеток человека ( 27 ). Об антипролиферативной активности IP 6 сообщалось в клетках рака толстой кишки человека HT-29 ( 28 ), клетках рака молочной железы человека с положительными и отрицательными рецепторами эстрогена ( 32 ), раке шейки матки ( 25 ), раке предстательной железы ( 15 , 33) . , 34 ) и линии клеток гепатомы HepG2 ( 31). IP 6 также подавлял рост мезенхимальных опухолей, фибросаркомы мышей ( 39 ) и рабдомиосаркомы человека ( 38 ). Однако клетки различного происхождения имеют разную чувствительность к IP 6 (линии лейкемических клеток, по-видимому, очень чувствительны к IP 6 ), что позволяет предположить, что IP 6 может воздействовать на разные типы клеток с помощью различных механизмов действия.

Потенциал IP 6 индуцировать дифференцировку и созревание злокачественных клеток, что часто приводит к реверсии к нормальному фенотипу, впервые был продемонстрирован в гемопоэтических клетках K-562 ( 26 ). Также было показано, что IP 6 увеличивает дифференцировку клеток карциномы толстой кишки человека HT-29 ( 28 , 29 ), клеток рака предстательной железы ( 33 ), клеток рака молочной железы ( 32 ) и клеток рабдомиосаркомы ( 38 ).

Предотвращающая рак активность IP 6 in vitro была сначала протестирована в бензо[ а ]пирен-индуцированной трансформации в анализе трансформации культуры клеток трахеи крысы ( 30 ), а затем была протестирована в модели с использованием фибробластов мыши BALB/c 3T3 ( 37 ). со скромной эффективностью. Наблюдение, что IP 6 нарушает трансформацию, индуцированную эпидермальным фактором роста или форболовым эфиром в клетках JB6 (эпидермальные клетки мыши) ( 35 ), убедительно свидетельствует о потенциальной роли IP 6 в качестве агента, предотвращающего рак, поскольку эта модель была хорошо охарактеризованной клеткой. система для изучения промоции опухоли и молекулярных механизмов противоопухолевых агентов. Кроме того, ИП 6снижение активности орнитиндекарбоксилазы, индуцированной 12- O -тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом, что является важным событием в развитии опухоли в клетках HEL-30, клеточной линии мышиных кератиноцитов ( 36 ).

Сводка исследований in vivo с использованием IP 6 и инозитола показана в таблице 2 . Хотя специалисты в области питания и рака проводили эксперименты in vivo, добавляя IP 6 в рацион, во всех наших исследованиях по профилактике рака IP 6 вводили через питьевую воду в концентрациях от 0,4% до 2,0%. Мы смогли получить сравнимое или даже более сильное ингибирование опухоли при гораздо более низких концентрациях IP 6 , когда его давали в питьевой воде. Например, гораздо более сильное ингибирование опухоли было достигнуто при 0,4% IP 6 в питьевой воде по сравнению с таким же количеством, даваемым в диете с 20% высоким содержанием клетчатки ( 52 ).

Эффективность IP 6 в качестве средства для профилактики рака была показана при раке толстой кишки , вызванном у разных видов (крыс и мышей ) различными канцерогенами ( 1,2 - диметилгидразин и азоксиметан) ( 18–20 , 40–46 ) . IP 6 был эффективен при дозозависимом введении либо до, либо после введения канцерогена. Обнаружение того, что IP 6 был способен снижать развитие рака толстой кишки через 5 месяцев после введения канцерогена, когда животные, получавшие IP 6 , демонстрировали значительно меньшее количество и размер опухоли, предполагает его потенциальное использование в качестве терапевтического агента ( 20) .). IP 6 снижал частоту аберрантных крипт, когда они использовались в качестве промежуточного биомаркера рака толстой кишки ( 43 , 44 ). Исследования с использованием других экспериментальных моделей показали, что противоопухолевые свойства IP 6 не ограничиваются толстой кишкой. IP 6 значительно уменьшал экспериментальную карциному молочной железы у крыс Sprague- Dawley, индуцированную либо 7,12-диметилбенз[а]антраценом (51–54 ) , либо N - метилнитрозомочевиной ( 42 ) . Используя двухэтапную модель канцерогенеза кожи мышей, Ishikawa et al. ( 55 ) исследовали влияние IP 6на рак кожи и обнаружили уменьшение папиллом кожи, когда IP 6 вводили на стадии инициации, но не на стадии продвижения ( 55 ).

Терапевтические свойства IP 6 были продемонстрированы на мышиной модели трансплантируемой и метастатической фибросаркомы FSA-1 ( 39 ). После подкожной инокуляции клеток мышиной фибросаркомы FSA-1 мышам вводили внутрибрюшинные инъекции IP 6 , и наблюдалось значительное ингибирование размера опухоли и выживаемости по сравнению с необработанными контролями. В этой модели экспериментальные метастазы в легкие развиваются после внутривенных инъекций клеток FSA-1; внутрибрюшинные инъекции IP 6 приводили к значительному уменьшению количества метастатических колоний в легких ( 39 ). Сильная противораковая активность IP -6 была также продемонстрирована в отношении клеток RD рабдомиосаркомы человека, трансплантированных голым мышам.38 ), где эффективность IP 6 тестировали на опухолеобразующую способность клеток RD. Перитуморальное введение IP 6 (40 мг/кг), начатое через 2 дня после подкожной инъекции клеток рабдомиосаркомы, подавляло рост опухоли в 25–49 раз ( 38 ). IP 6 также эффективно ингибирует экспериментальную гепатому ( 31 , 48 ). Мы проверили влияние IP 6 на онкогенность и регрессию опухоли в этой модели. Однократная обработка клеток HepG2 in vitro IP 6 приводила к полной потере способности этих клеток образовывать опухоли при подкожной инокуляции голым мышам ( 48) .). Кроме того, ранее существовавший рак печени регрессировал, когда его лечили непосредственно IP 6 ( 48 ).

Также было продемонстрировано, что сам мио-инозитол обладает противораковой функцией, хотя и умеренной. Он подавлял образование легочной аденомы у мышей ( 49 , 50 ). Мы обнаружили, что инозитол сам по себе или в сочетании с IP 6 может предотвратить образование и возникновение нескольких видов рака у экспериментальных животных: рака мягких тканей, толстой кишки, метастатического рака легких и молочной железы. Кроме того, мы показали , что инозитол усиливает как антипролиферативные, так и противоопухолевые эффекты IP 6 in vivo ( 3–5 , 19 , 39 , 51 , 52 ) . Синергическое ингибирование рака с помощью IP 6в сочетании с инозитолом наблюдался при раке толстой кишки ( таблица 3 ) ( 19 ) и исследованиях рака молочной железы ( таблица 4 ) ( 51 , 52 ). Аналогичные результаты были получены в модели метастатического рака легкого ( 39 ). Таким образом, комбинация IP 6 и инозитола была значительно эффективнее при различных видах рака, чем каждый из них по отдельности.

Механизмы действия ИП 6

Механизмы, участвующие в противораковой активности соединений инозитола, до конца не изучены. Известно, что практически все клетки животных содержат инозитолфосфаты и что инозитолфосфаты с меньшим количеством фосфатных групп, особенно IP3 и IP4 , играют важную роль в передаче клеточного сигнала, регуляции клеточной функции, роста и дифференцировки ( 8 , 9) . ). Мы предположили, что одним из нескольких способов, посредством которых IP 6 плюс инозитол проявляет свое действие, является фосфаты инозитола с низким содержанием фосфатов. Измерение внутриклеточных инозитолфосфатов после обработки IP 6 показало повышенный уровень инозитолфосфатов с низким содержанием фосфатов (IP 1-3 ) (21 , 24 – 26 ); их участие в путях передачи сигнала может влиять на регуляцию клеточного цикла, рост и дифференцировку злокачественных клеток ( 3-5 ). Производные фосфатидилинозитола передают клеточные сигналы в ответ на внеклеточные стимулы, а ферменты, ответственные за фосфорилирование и гидролиз этих сигнальных липидов, играют важную роль в широком спектре биологических эффектов. Центральной молекулой является фосфатидилинозитол-3 киназа, которая в первую очередь фосфорилирует липидный фосфатидилинозитол в положении 3 D- мио -инозитолового кольца с образованием фосфатидилинозитол-3-фосфата, но также может использовать фосфорилированные формы фосфатидилинозитола в качестве субстратов. ИП 6ингибирует фосфатидилинозитол-3 киназу ( 35 ). Это действие связано со структурой IP 6 , которая похожа на D-3-дезокси-3-фтор-PtdIns, ингибитор фосфатидилинозитол-3 киназы ( 35 ). Помимо блокирования фосфатидилинозитол-3 киназы и активации протеина-1 с помощью IP 6 ( 35 ), протеинкиназа C ( 16 , 57 ) и митоген-активируемые протеинкиназы ( 15 , 35 ) участвуют в IP 6- опосредованной противоопухолевой активности . . Роль IP 6 среди этих множественных сигнальных путей и их взаимодействие в регуляции клеточных функций требует изучения в будущем.

IP 6 также может модулировать клеточный ответ на уровне связывания с рецептором. IP 6 после стерической блокировки гепарин-связывающего домена основного фактора роста фибробластов нарушил дальнейшие взаимодействия с рецепторами ( 58 ). Эта модуляция связывания и активности основного фактора роста фибробластов, как полагают, связана с конформацией стула IP 6 , имитирующей структуру пиранозного кольца в гепарине ( 58 ).

Наблюдаемый противораковый эффект соединений инозита может быть опосредован несколькими другими механизмами. Антиоксидантная роль IP 6 известна и широко признана; эта функция IP 6 осуществляется за счет хелатирования Fe 3+ и подавления образования · OH ( 11 ). Следовательно, IP 6 может снижать канцерогенез, опосредованный активными формами кислорода, и повреждение клеток благодаря своей антиоксидантной функции. Эта деятельность, по-видимому, тесно связана с его уникальной структурой. Фосфатная группировка в положениях 1,2,3 (аксиально-экваториально-аксиальная) уникальна для IP 6 , специфически взаимодействуя с железом, полностью подавляя его способность катализировать образование гидроксильных радикалов, что делает IP 6сильный антиоксидант. Это противораковое действие IP 6 может быть дополнительно связано со способностью связывать минералы; IP 6 , связываясь с Zn 2+ , может влиять на активность тимидинкиназы, фермента, необходимого для синтеза ДНК, или удалять железо, что может усиливать колоректальный рак ( 3-5 , 41 , 46 ) .

Помимо воздействия на опухолевые клетки, IP 6 может воздействовать на хозяина, восстанавливая его иммунную систему. IP 6 увеличивает активность естественных клеток-киллеров in vitro и нормализует индуцированное канцерогеном подавление активности естественных клеток-киллеров in vivo ( 59 ).

Значение IP 6 как лечебного и профилактического средства от рака

Безопасность.

IP 6 является природным соединением и важным диетическим компонентом. Высказывались некоторые опасения по поводу дефицита минералов, возникающего в результате потребления продуктов с высоким содержанием IP 6 , что может снизить биодоступность диетических минералов. Однако недавние исследования показывают, что этот антинутриентный эффект IP- 6 может проявляться только при употреблении больших количеств IP- 6 в сочетании с диетой, бедной олигоэлементами ( 60-63 ). Длительное потребление IP 6 с пищей ( 60 , 61 ) или в чистом виде ( 64) не вызывал такого дефицита у людей. Исследования на экспериментальных животных не показали значительного токсического воздействия на массу тела, сыворотку или минералы костей ( таблица 5 ) или каких-либо патологических изменений как у самцов F344, так и у самок крыс Sprague-Dawley в течение 40 недель ( 40 , 51 , 52 ). Грейс и др. ( 65 ) подтвердили наши выводы , а также сообщили , что аномальная кальцификация была предотвращена у крыс , получавших IP 6 .

IP 6 действует синергически со стандартными химиотерапевтическими средствами.

Современное лечение рака признает важность использования комбинированной терапии для повышения эффективности и уменьшения побочных эффектов традиционной химиотерапии. Еще одним важным аспектом лечения рака является преодоление приобретенной лекарственной устойчивости. Наши недавние данные показывают, что IP 6 действует синергетически с доксорубицином и тамоксифеном, будучи особенно эффективным против эстроген-рецептор-негативных и доксорубицин-резистентных клеточных линий, оба состояния трудно поддаются лечению ( 67 ). Эти данные особенно важны, поскольку тамоксифен обычно назначают в качестве химиопрофилактического средства в период после лечения, а доксорубицин обладает огромной кардиотоксичностью и его применение связано с резистентностью к доксорубицину.

IP 6 влияет на основные пути малигнизации.

Наша цель — определить агенты, которые могут нацеливаться на опухоли в уязвимых местах и ​​прерывать определенные пути канцерогенеза. На основании поведения и характеристик злокачественных клеток было установлено несколько основных путей развития злокачественных новообразований, таких как пролиферация, развитие клеточного цикла, метастазы и инвазия, ангиогенез и апоптоз; интересно, IP 6 нацелен и действует на всех из них.

Неконтролируемая пролиферация является отличительной чертой злокачественных клеток, и IP 6 может снижать скорость пролиферации многих различных клеточных линий разного происхождения как человека, так и грызунов ( 3-5 , 26 , 28 , 31-33 , 38 ) . Хотя нормальные клетки делятся с контролируемой и ограниченной скоростью, злокачественные клетки ускользают от механизмов контроля, которые регулируют частоту размножения клеток, и обычно теряют контрольные точки, предотвращающие репликацию дефектных клеток. ИП 6может регулировать клеточный цикл, чтобы блокировать неконтролируемое деление клеток и заставлять злокачественные клетки либо дифференцироваться, либо вступать в апоптоз. IP 6 индуцирует остановку фазы G 1 и значительное уменьшение фазы S в клеточных линиях молочной железы ( 68 , 69 ), толстой кишки ( 69 ) и предстательной железы ( 34 ). Однако IP 6 вызывает накопление клеток лейкемии человека в фазе G 2 M клеточного цикла; анализ кДНК-микрочипа показал понижающую модуляцию множественных генов, участвующих в транскрипции и регуляции клеточного цикла с помощью IP 6 ( 27 ).

Одной из важных характеристик злокачественных новообразований является способность опухолевых клеток метастазировать и инфильтрировать нормальные ткани. Значительное снижение количества колоний с метастазами в легкие при IP 6 наблюдалось в модели метастатической опухоли у мышей с использованием клеток FSA-1 ( 39 ). Используя высокоинвазивные клетки рака молочной железы человека MDA-MB 231, мы продемонстрировали, что IP 6 ингибирует метастазирование in vitro посредством воздействия на адгезию, миграцию и инвазию раковых клеток ( 70 , 71 ). Опухолевые клетки выделяют вещества, известные как матриксные металлопротеиназы, которые позволяют метастатическим клеткам проникать в кровеносные сосуды; IP 6 значительно ингибировал секрецию MMP-9 клетками MDA-MB 231 ( 70 ).

Опухоли зависят от образования новых кровеносных сосудов, поддерживающих их рост и метастазирование. Многие опухоли продуцируют большое количество сосудистого эндотелиального фактора роста, цитокина, который сигнализирует о росте нормальных кровеносных сосудов. IP 6 ингибировал рост и дифференцировку эндотелиальных клеток ( 66 , 72 ) и ингибировал секрецию сосудистого эндотелиального фактора роста из злокачественных клеток ( 27 , 66 , 72 ). IP 6 также может негативно влиять на ангиогенез как антагонист фактора роста фибробластов ( 58 ).

Апоптоз является отличительной чертой действия многих противоопухолевых препаратов. Сообщалось, что IP 6 индуцирует апоптоз in vivo ( 45 ) и in vitro в клеточных линиях предстательной железы ( 34 ) и рака шейки матки ( 25 ), включая расщепление каспазы 3, каспазы 9 и поли-АДФ-рибозополимеразы, субстрата апоптоза. , в зависимости от времени и дозы.

Эффективность IP 6 как средства профилактики рака.

Возможные механизмы противоракового действия IP 6 включают блокирование канцерогенов, антиоксидантную активность, а также антипролиферативную и антипрогрессирующую активность ( 73 ). Таким образом, стратегия химиопрофилактики заключается в использовании агентов, которые ингибируют мутагенез, индуцируют апоптоз, индуцируют созревание и дифференцировку и ингибируют пролиферацию ( 74 ). Антиоксидантная активность IP 6 общепризнанна и бесспорна ( 11 ), а IP 6 обладает антипролиферативной и антипрогрессивной активностью. Его индукция терминальной дифференцировки ( 26 , 28 , 29 , 32 , 33, 38 ), восстановление иммунного ответа ( 59 ), модуляция факторов роста ( 58 ), модуляция путей передачи сигнала ( 15 , 16 , 35 , 57 ), индукция апоптоза ( 25 , 34 , 45 ) и, возможно, ингибирование хорошо задокументирована онкогенная активность и восстановление функции онкосупрессора. IP 6 не только ингибирует активность некоторых ферментов печени ( 75 , 76 ), но также значительно повышает уровень глутатион S -трансферазы в печени ( 44 , 77) .), оба из которых указывают на его возможную роль в блокировании канцерогенов и защите от рака.

Хотя IP 6 может принадлежать почти ко всем ранее упомянутым категориям препаратов для профилактики рака, воздействуя почти на все этапы профилактики рака, все же представляется, что IP 6 не является прямым антагонистом канцерогена из-за его умеренной эффективности in vitro при тестировании и сравнении с другие химиопрофилактические средства ( 30 ) и отсутствие резкого снижения заболеваемости раком при тестировании in vivo. Однако, поскольку профилактика рака является длительным процессом, как правило, требуется длительное введение противоракового средства, обычно требующее 10–40 лет непрерывного лечения ( 2 , 73 ), и, следовательно, очень важно, чтобы противораковые средства имели низкую или почти не токсичен. ИП 6, природное соединение, практически не токсичное, может удовлетворить это особое и очень важное требование для профилактики рака.

IP 6 плюс инозитол и пациенты

Повышенная противоопухолевая активность без ущерба для качества жизни пациентов была продемонстрирована в пилотном клиническом исследовании с участием шести пациентов с распространенным колоректальным раком (Dukes C и D) с множественными метастазами в печень и легкие (78 ) . IP 6 плюс инозитол вводили в качестве адъюванта к химиотерапии в соответствии с протоколом Mayo. Одна пациентка с метастазами в печень отказалась от химиотерапии после первого лечения, и ее лечили только IP 6 плюс инозитол; ее контрольное УЗИ и компьютерная томография брюшной полости через 14 месяцев после операции показали значительное снижение темпов роста. В целом отмечалось снижение скорости роста опухоли, а в некоторых случаях отмечалась регрессия поражений. Кроме того, когда IP 6плюс инозитол назначался в сочетании с химиотерапией, побочные эффекты химиотерапии (падение числа лейкоцитов и тромбоцитов, тошнота, рвота, алопеция) уменьшались, и пациенты могли заниматься своими повседневными делами (78 ) . Для подтверждения этих наблюдений необходимы дальнейшие контролируемые рандомизированные клинические испытания.

Другие биологические эффекты IP 6

У людей IP 6 не только почти не оказывает токсического действия, но обладает многими другими полезными для здоровья эффектами, такими как ингибирование образования камней в почках и снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. IP 6 вводили перорально либо в виде чистой натриевой соли, либо с пищей для снижения гиперкальциурии и предотвращения образования камней в почках, и не было зарегистрировано никаких признаков токсичности ( 64 , 65 , 79 , 80 ). Потенциальный гипохолестеринемический эффект IP 6 может быть очень значительным в клиническом лечении гиперлипидемии и диабета ( 75 , 76 , 81 ). ИП 6 ингибирует индуцированную агонистами агрегацию тромбоцитов ( 82 ) и эффективно защищает миокард от ишемического повреждения и реперфузионного повреждения ( 83 ), оба из которых важны для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Было описано много потенциальных полезных действий IP 6 . Включение IP 6 плюс инозитол в наши стратегии профилактики и лечения рака, а также других хронических заболеваний является оправданным. Тем не менее, эффективность и безопасность IP 6 плюс инозитол необходимо определить в клинических испытаниях фазы I и фазы II на людях.

Оставить комментарий

Популярные посты:

papai

Pocket Option: простая торговля опционами и новые возможности для трейдеров

elmaspb

Индейка в чугунке

von_hoffmann

5 апреля 1862 г. открылась первая ремесленная школа в России

palatov

Семёныч. Это же надо

albinos76

Славгород, центральная столовая

inna1903gr

Просыпается Питер

pro100_mica

Пятничное фото

korolevvlad

Красное&Белое

nikolai_endegor

Лестничное

• Ранее
• Архив