Препятствует ли регулирование разработке терапевтических средств, которые могут

budetlyanin108 — 17.08.2024

будущие пандемии к0р0навируса?

Какая интересная статья попалась на глаза. Эта статья от 2018 г. от «злого гения» Ральфа Барика, которого считают «отцом» нынешней пандемии С0 19. Ну собственно в этой статье он подробно описывает как несмотря на наложенные ограничения они работали над усилением функциональности вирусов летучих мышей, чтобы они передавались человеку через адаптацию входного рецептора.

Тимоти П. Шихан *, 1 и Ральф С. Барик 1

«Учитывая огромный уровень заболеваемости и смертности, связанной с ВИЗ за последние 30 лет, баланс между риском для общественного здоровья и бездействием очевиден».

За последнее столетие в человеческих популяциях возникли сотни новых инфекционных заболеваний (ВИЗ), большинство из которых происходят от диких животных как зоонозы [ 1 ]. Недавний всплеск зоонозных ВИЗ в человеческих популяциях обусловлен совокупностью социально-экономических факторов, включая рост численности населения, разрушение инфраструктуры общественного здравоохранения, изменения в землепользовании и сельском хозяйстве и легкость глобальных путешествий. ВИЧ, вирус Эбола, птичий грипп (H5N1, H7N9 и т. д.), коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) — это лишь несколько недавних примеров высоковирулентных зоонозных вирусных ВИЗ, которые катастрофически повлияли на мировую экономику и общественное здравоохранение [ 2 ]. Геополитические изменения с 1990-х годов и потенциальная возможность использования ВИЗ в качестве оружия спровоцировали создание множества политик, направленных на защиту США от угроз биотерроризма и случайного высвобождения потенциальных пандемических патогенов из лабораторий. Эффективны ли эти политики? Влияют ли они на разработку контрмер для текущих и будущих EID? ​​Как они формируют направление отдельных исследовательских программ, набор новых исследователей и стабильность затронутых областей? Ниже мы обсуждаем наш опыт в разработке терапевтических средств против SARS-, MERS- и зоонозных CoV в постоянно меняющейся нормативной среде.

Исследования усиления функции (GOF) имеют решающее значение для микробиологических исследований при определении причинно-следственных связей между мутацией и ее фенотипом. В 2012 году два исследования, описывающие мутации GOF, способствующие передаче высокопатогенного птичьего гриппа у хорьков, вызвали бурю дебатов, в конечном итоге приведших к «паузе» активных исследований GOF и их будущего финансирования [ 3 ]. Хотя исследования гриппа были в первую очередь нацелены, политика GOF была также распространена на исследования, которые могли бы усилить патогенность и/или заразность SARS- и MERS-CoV у млекопитающих, требуя нормативного одобрения каждого эксперимента NIH или его эквивалентом. Поскольку типы млекопитающих не были указаны, а оценка мутантного вируса у людей или всех остальных примерно 5400 млекопитающих была, очевидно, невозможна, политика GOF по своей природе своей неопределенности никогда не могла быть адекватно удовлетворена. Во время «паузы» анализ рисков и выгод, проведенный Национальным научным консультативным советом по биобезопасности (NSABB), помог создать «Рекомендуемое политическое руководство по разработке ведомственных механизмов обзора для ухода и надзора за потенциальными пандемическими патогенами (P3CO)», выпущенное в январе 2017 года [ 4 , 5 ]. Почти год спустя Министерство здравоохранения и социальных служб США (HHS) сняло паузу и опубликовало политику, призванную руководить решениями о финансировании новых заявок на гранты, связанных с потенциальными пандемическими патогенами, которые были «улучшены» для патогенности или трансмиссивности [ 6 ]. Хотя политика для новых заявок на гранты теперь ясна и действует, процесс сортировки поправок к финансируемым в настоящее время заявкам на гранты остается неизвестным, поскольку зачастую для решения развивающегося исследовательского вопроса необходимо создать новый рекомбинант.

Для исследователей CoV сложность регулирования возросла в 2012 году, когда Министерство здравоохранения и социальных служб США и Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) обозначили SARS-CoV как «избранный агент» [ 7 ]. Федеральная программа по избранным агентам (FSAP) требует, чтобы те, кто работает с патогенами или токсинами, представляющими серьезную угрозу общественному здоровью, регистрировались и соответствовали определенным стандартам безопасности. Многие из 66 патогенов и токсинов, сопровождающих SARS-CoV в списке избранных агентов, печально известны, включая вирус Эбола, оспу и сибирскую язву. Таким образом, FSAP имеет много положительных последствий, включая регистрацию патогенов/токсинов в правительстве, усиление надзора за биобезопасностью и биозащитой, усиление стандартизации высококонтрастных объектов и процедур и приоритетность финансирования исследований. Для SARS-CoV и вирус, и его РНК-геном стали избранными агентами, поскольку сам геном является «инфекционным» и может производить живой вирус при инъекции в клетки млекопитающих в строго определенных условиях. Но что такое SARS-CoV? Это эпидемический штамм, который распространился по всему миру? Это вирус летучей мыши, который на 99,9% похож на SARS-CoV на уровне аминокислот, но никогда не циркулировал среди людей? А как насчет химерных вирусов, содержащих фрагменты SARS-CoV? Эти вопросы проливают свет на сложности определения политики FSAP, поскольку биология не является двоичной, а представляет собой постоянно развивающийся континуум. Для соответствия FSAP многие американские учреждения потратили десятки и сотни тысяч долларов на реконструкцию объектов BSL3. В дополнение к реновации BSL3 в UNC была создана лаборатория BSL2, соответствующая FSAP, для обработки и анализа (т. е. qRT-PCR, секвенирование, микрочипы, РНК-секвенирование и т. д.) образцов, содержащих РНК SARS-CoV, поскольку их больше нельзя было обрабатывать на основных объектах или передавать на аутсорсинг. Ведение документации по избранным агентам и ежегодного инвентаря требует периодического обзора группой сотрудников по охране окружающей среды и технике безопасности UNC, и их работа поддерживается 5–10% усилий каждого работника BSL3 и 35% усилий менеджера объекта. Первоначально CDC подсчитал, что стоимость соответствия FSAP составит менее 20 000 долларов США на лабораторию, но это сильно заниженная оценка, особенно если учесть время персонала. Новые политики и документы также развиваются, как и политика FSAP для «проверенных процедур инактивации». В целом, работа с избранными агентами — это серьезное дело, и приверженность университета сохранению программы исследований SARS-CoV не обошлась без жертв, приближаясь к 500 000 долларов США расходов на реконструкцию/обслуживание объекта за эти годы. Таким образом, количественные данные, подробно описывающие финансовые последствия этих политик и их влияние на текущие и будущие исследовательские программы, крайне необходимы, поскольку истинное влияние неизвестно и, вероятно, недооценено.

Семейство CoV имеет склонность к появлению. Эта парадигма была установлена ​​с появлением SARS-CoV в 2002 году и была укреплена с идентификацией MERS-CoV в 2012 году [ 8 ]. Хотя эпидемический SARS-CoV больше не представляет угрозы, у летучих мышей в Китае были обнаружены похожие «предпандемические» вирусы (например, Bat CoV WIV1 и SHC014), которые могут легко заражать клетки человека без адаптации и, таким образом, готовы к появлению у человека [ 9 , 10 ]. Чтобы максимизировать пользу терапевтических средств, нацеленных на семейства вирусов, склонных к появлению, они должны быть широко активны как против человеческих, так и против зоонозных вирусов, которые, вероятно, будут сеять будущие EID. С этой целью мы сконструировали рекомбинантный вирус из инфекционных клонов кДНК для нескольких человеческих и зоонозных CoV [ 9 , 11 – 15 ]. Мутация и манипуляция клоном кДНК необходимы для определения детерминант патогенеза и оценки пандемического потенциала зоонозного вируса. К сожалению, изучение зоонозных и человеческих CoV вне их естественного хозяина часто требует генетических манипуляций и GOF, чтобы быть полезным. Например, эпидемический штамм SARS-CoV, SARS Urbani, реплицируется на низких уровнях у лабораторных мышей и не вызывает клинического заболевания. Поскольку мышиные модели, имитирующие человеческое заболевание, более эффективно тестируют терапевтическую пользу, чем модели с репликацией вируса, SARS Urbani был пассирован на мышах, производя штамм, адаптированный к мышам (SARS-MA) с патогенезом, параллельным человеческому заболеванию [ 16 ]. SARS-MA, используемый во всем мире, стал бесценным инструментом для строгой оценки терапевтических средств, а также помог критически идентифицировать инактивированную вакциноассоциированную иммунную патологию, что привело к переориентации усилий по вакцинации на более безопасные технологии [ 17 ]. Аналогичным образом и до «паузы» мы реконструировали SARS-подобный (то есть Bat CoV HKU3) и MERS-подобный (Bat CoV HKU5) вирус летучей мыши, который мог реплицироваться в линиях клеток млекопитающих, но не мог размножаться, что предполагает несовместимость рецепторов и вирусных гликопротеинов шипов [ 15 , 18 ]. Для облегчения устойчивой репликации в культуре клеток и у мышей части гликопротеинов шипов Bat CoV HKU3 и HKU5 были заменены на SARS-CoV. Как определено политикой GOF 2014 года, создание адаптированных вирусов SARS MA15, HKU3 и HKU5 было бы запрещено, что серьезно подорвало бы разработку ключевых систем для терапевтической оценки. Фактически, «пауза» остановила все усилия США по адаптации MERS-CoV к мелким животным. Этот мораторий был снят несколько месяцев спустя для нескольких лабораторий, что привело к разработке нескольких моделей животных, которые воспроизводят многие аспекты человеческих заболеваний. Учитывая, что не существует одобренных FDA США методов лечения ни одного CoV, эти мышиные модели сыграли важную роль в доклинической разработке многочисленных методов лечения MERS-CoV.

Недавно мы сообщили об аналоге нуклеозида (GS-5734) 

а знаете, что это за говно? Это РЕМДЕСИВИР, который убил огромное количество людей в условиях применения в ОИТ и ИВЛ. Даже ВОЗ пришлось в своих рекомендациях написать, что он бесполезен и по всей видимости увеличивает смертность. Но тем не менее, это не снизило продаж этого фуфломицина по странам, они продолжали его закупать за баснословные деньги! (прим. В.З.)

 способном предотвращать заболевание SARS-CoV у мышей и может подавлять репликацию нескольких CoV в клеточной культуре [ 19 ]. Интересно, что GS-5734 также эффективен против вируса Эбола и респираторно-синцитиального вируса [ 20 ]. Фаза I клинических испытаний GS-5734 завершена, и проводится оценка осуществимости проведения фазы II испытания для MERS-CoV. Важно то, что мы определили, что GS-5734 обладает широким спектром эффективности против семейства CoV посредством заражения нашей разнообразной панелью человеческих и зоонозных CoV летучих мышей, обсуждавшихся выше. Этот анализ был бы невозможен без прохождения CoV для повышения патогенности, смещения диапазона хозяев зоонозных CoV для заражения клеток человека и реконструкции «предпандемического» SARS-подобного CoV летучих мышей, готового к появлению (т. е. WIV1, SCH014). Поскольку несколько ветвей генеалогического древа CoV еще не были оценены с помощью GS-5734, необходимо сконструировать дополнительные зоонозные CoV, что, вероятно, потребует генетической манипуляции, адаптации или смены диапазона хозяев для использования в лаборатории. Создание генетически разнообразных панелей новых вирусов абсолютно необходимо для строгой оценки терапевтических средств и упреждающей оценки их эффективности против предэпидемических зоонозных вирусов. Учитывая огромное количество заболеваемости и смертности, связанных с EID за последние 30 лет, баланс между риском для общественного здравоохранения и бездействием очевиден. Для EID близорукий подход «один микроб, одно лекарство» навсегда останется регрессивным, поскольку терапия, специально разработанная для прошлого эпидемического штамма (например, вакцина от SARS-CoV), скорее всего, не справится с будущим появлением (например, MERS-CoV). Поэтому мы должны изменить парадигму на «один препарат, много микробов» и в перспективе разработать широко активные контрмеры внутри и между семействами вирусов. Регулирование должно адекватно защищать общественную безопасность, но также должно быть достаточно гибким, чтобы развиваться в ногу с EID. Несмотря на самые лучшие намерения, одним из самых больших рисков политики биобезопасности является непреднамеренное чрезмерное расширение, которое ограничивает наше понимание биологии EID и препятствует разработке контрмер, которые могли бы ограничить или предотвратить будущие пандемии.

Благодарности

Данная работа была поддержана грантами Национального института аллергии и инфекционных заболеваний AI089728, AI110700 и AI132178.

И знаете чьи это гранты? Дорогого доктора Энтони Фаучи.

Is regulation preventing the development of therapeutics that may prevent future coronavirus pandemics?

www.ncbi.nlm.nih.gov

Спасибо всем, кто находит этот пост полезным. Подпишитесь на т/к «Так победим! Статьи»

Учитывая возросший интерес к статинам добавил три ссылки в конце. Дополнительную информацию можно получить если воспользоваться функцией «поиска» у меня в ЖЖ.

Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям.(обычно в начале публикации и в заголовке). Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств.(в них идет скрин из т/к)

Отказ от ответственности: я не защищаю читателей, употребляющих иве или какие-либо другие препараты. Я не врач, а биохимик по образованию и никому не даю медицинских советов. Прежде чем принимать какие-либо лекарства, всегда консультируйтесь с лечащим врачом, которому доверяете.

ПОМНИТЕ. Вы находитесь под защитой Нюрнбергского кодекса и Хельсинской декларации. Хельсинкская декларация делает центральным документом этической исследовательской деятельности информированное согласие. Декларация определяет не только приемлемость известных и исследованных методов лечения, но принципы лечения больного альтернативными методами, к примеру, параграф 37 призван регулировать случаи, «когда не существует проверенного профилактического, диагностического или терапевтического метода. Когда существующие методы оказываются неэффективными, врач, получив обоснованное согласие пациента, должен иметь право применять непроверенные или новые профилактические, диагностические и терапевтические меры, если, по его мнению, они дают надежду на спасение жизни, восстановление здоровья или могут облегчить страдания. По мере возможности такие меры должны быть исследованы на предмет их безопасности и эффективности. Во всех случаях всю новую информацию следует регистрировать и, при необходимости, публиковать».

Полный текст ХД: https://budetlyanin108.livejournal.com/3489319.html

Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/

Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo

Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895

Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz

Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi

ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/

"Книга отзывов"

часть 1: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118230.html

часть 2: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118949.html

часть 3: https://budetlyanin108.livejournal.com/3211902.html

часть 4: https://budetlyanin108.livejournal.com/3417765.html

Ссылки по детоксикации спайк-белка:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3144742.html

https://budetlyanin108.livejournal.com/3260643.html

https://budetlyanin108.livejournal.com/3596796.html

Детокс аутофагией:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3613550.html

Протокол др. Питера Маккалоу:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3601347.html

Назальные спреи

https://budetlyanin108.livejournal.com/3612201.html

РУБРИКАТОР чата Телеграм-канала «Так победим!»

Обзор противоопухолевых свойств перепрофилированных препаратов

В связи с тем, что участились просьбы дать ссылки на научные статьи и исследования по применению тех или иных перепрофилированных препаратов против рака, сделал этот пост на основе публикаций в моем ЖЖ. Возможно всё не удастся втиснуть в один пост из-за ограничений по количеству знаков (лимит 80К знаков), но можно будет воспользоваться «поиском» у меня в ЖЖ по ключевым словам для получения дополнительной информации.

https://budetlyanin108.livejournal.com/3655521.html
Обновление по дозировкам фенбендазола при раке от Др. У.Макиса:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3758501.html?newpost=1

О СТАТИНАХ

Чем заменить статины
https://budetlyanin108.livejournal.com/3666513.html

Прежде чем принимать статины...
https://budetlyanin108.livejournal.com/3691623.html

СТАТИНЫ — величайший обман человечества
https://budetlyanin108.livejournal.com/3604461.html

Оставить комментарий

Популярные посты:

pertinax

Трейдинг для чайников: что это, как работает и с чего начать

rivka381

Юмор.

coffee_mood

доброе утро

olesya11am

Господин назначил меня любимой женой

colonelcassad

Путину стыдно перед создателями советского химпрома

gun001

Китайское гадание по Книге Перемен

shushpanzer_ru

БронеПВО

travnikovug

Полагаю, Макрон просто предложит сброситься

padolski

Лететь

• Ранее
• Архив