Новые перспективы препарата Мебендазол как повторно используемого для лечения

budetlyanin108 — 15.08.2024

В начале краткое эссе доктора-онколога Уильяма Макиса, MD. Следом исследование итальянских ученых мебендазола при глиобластоме.

                                                                       ***

Мебендазол предпочтительнее фенбендазола при лечении глиобластомы — и история о том, как фенбендазол случайно обнаружил противораковые свойства!

Вакцины Pfizer & Moderna COVID-19 mRNA вызывают турборак, а глиобластома — вторая по распространенности.

«Мультиформная глиобластома (GBM), которая была классифицирована как астроцитома IV степени, — это высокоагрессивная опухоль, которая на ранней стадии проникает в окружающие ткани мозга, что делает излечение путем хирургической резекции практически невозможным».

Было проведено или активно набирается более 600 клинических испытаний, связанных с глиобластомой.

«Необходимо расширить доступные методы лечения GBM путем внедрения новых терапевтических средств. Одним из возможных способов ускорения начала клинических испытаний GBM является изучение ранее созданных препаратов с известными показателями безопасности для людей, независимо от их предполагаемого использования».

«Мы случайно обнаружили, что фенбендазол, бензимидазол, снижает приживление опухолей мозга у голых мышей после того, как колония мышей прошла курс лечения от остриц. Ранее сообщалось, что фенбендазол влияет на одну модель лимфомы в 2008 году, после того как мы уже отметили проблемы с фенбендазолом, нарушающим приживление опухоли мозга.

Ребята, это ИСТОРИЯ ПРОИСХОЖДЕНИЯ фенбендазола, одного из самых интересных противораковых препаратов, появившихся в эпоху COVID-19 и мРНК-вакцины.

Фенбендазол — это противопаразитарный препарат, который повышает уровни супрессора опухоли p53 (p53 поврежден в мРНК-вакцине COVID-19) и блокирует использование глюкозы раковыми клетками.

Когда Джо Типпенс получил совет о том, как лечить его мелкоклеточный рак легких 4 стадии, после того как его онкологи отправили его домой умирать, — это было исследование, о котором рассказал ему его друг, и которое помогло ему вылечить рак 4 стадии.

«Мы исследовали это открытие, оценив, показали ли 2 наиболее широко используемых одобренных для человека бензимидазола эффективность против моделей глиобластомы».

«Последующие эксперименты in vitro и in vivo с бензимидазолами определили мебендазол как более перспективный препарат для терапии глиобластомы».

«Мебендазол нарушил образование микротрубочек в клетках ГБМ».

«Мы показали, что мебендазол значительно увеличил среднюю выживаемость до 63% в моделях глиомы у мышей».

«Наши результаты указывают на то, что мебендазол является возможным новым терапевтическим средством против опухолей мозга, которое можно было бы дополнительно проверить в клинических испытаниях».

Я описываю две статьи, в которых фенбендазол сравнивался с мебендазолом.

Хотя эти два противопаразитарных средства очень похожи по эффективности при более высоких дозах, мебендазол обладает более высокой эффективностью в уничтожении клеток рака мозга при меньших потерях по сравнению с фенбендазолом.

Так что для глиобластомы это мебендазол, если вы можете его достать. В противном случае вы не ошибетесь с фенбендазолом. Он по-прежнему почти так же хорош.

В эпоху вакцины от COVID-19 и турбо-раков, вызванных мРНК, полагаться на онколога, вакцинированного мРНК, может быть смертным приговором.

У вас ДОЛЖЕН быть альтернативный план лечения (даже если вы комбинируете его с традиционной химиотерапией или облучением - Мебендазол улучшил выживаемость пациентов с глиобластомой в сочетании с химиотерапией Темозоломидом)

                                                                           ***

Новые перспективы использования противопаразитарного препарата Мебендазол как повторно используемого препарата для лечения рака мозга

Повторное использование одобренных непротивоопухолевых препаратов является многообещающей и доступной стратегией в разработке лекарств для выявления новых терапевтических применений, отличных от исходных медицинских показаний, которые могут помочь увеличить количество возможных эффективных противораковых препаратов. Использование препаратов способами, отличными от их исходных одобренных FDA показаний, может предложить новые пути, такие как обход химиорезистентности и рецидива, наблюдаемых при традиционной терапии и лечении; более того, это может предложить безопасную и экономичную стратегию для комбинированной терапии. Недавние работы продемонстрировали противораковые свойства одобренного FDA препарата Мебендазол. Этот синтетический бензимидазол оказался эффективным против широкого спектра кишечных гельминтозов. Мебендазол может проникать через гематоэнцефалический барьер и, как было показано, подавляет злокачественное прогрессирование глиомы, воздействуя на сигнальные пути, связанные с пролиферацией клеток, апоптозом или инвазией/миграцией, или за счет повышения чувствительности клеток глиомы к традиционной химиотерапии или радиотерапии. Более того, несколько доклинических моделей и продолжающихся клинических испытаний изучают эффективность Мебендазола при множественных видах рака, включая острый миелоидный лейкоз, рак мозга, плоскоклеточный рак ротоглотки, рак молочной железы, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, адренокортикальный рак, рак предстательной железы и рак головы и шеи. В настоящем обзоре обобщены основные литературные данные о противораковых эффектах MBZ в линиях раковых клеток, моделях опухолей животных и клинических испытаниях, чтобы предложить возможные стратегии для безопасных и экономичных комбинаций противораковой терапии при раке мозга. Мебендазол может быть отличным кандидатом для лечения опухолей мозга из-за его эффективности как при использовании в качестве монотерапии, так и в сочетании в качестве улучшения стандартных химиотерапевтических средств и радиотерапии из-за его эффективности в отношении ингибирования ангиогенеза опухоли, остановки клеточного цикла, индукции апоптоза и нацеливания на критические пути, участвующие в раке, такие как сигнализация Hedgehog. Поэтому внимание к повторному использованию MBZ в последнее время возросло из-за его потенциальной терапевтической универсальности и значительных клинических последствий, таких как снижение расходов на медицинское обслуживание и оптимизация существующих методов лечения. Использование новых методов лечения имеет важное значение, особенно когда текущие методы лечения пациентов с раком мозга неэффективны.

...

Мебендазол (метил 5-бензоил-1H-бензимидазол-2-ил-карбамат) появился в 1968 году как агент, активный против широкого спектра антигельминтных средств широкого спектра действия, впервые примененных у людей в 1971 году [ 46 ]. В таблице 1 и таблице 2 обобщены фармакокинетические свойства MBZ.  

Рекомендованная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) доза MBZ составляет 40–50 мг/кг/день в течение как минимум 3–6 месяцев и двух лет для кистозного и альвеолярного эхинококкоза соответственно [ 60 ]. Дозировка варьируется в зависимости от типа гельминтоза, который необходимо лечить. Острицы лечатся однократным курсом лечения 100 мг, тогда как круглые черви или анкилостомы лечатся 100 мг два раза в день в течение трех дней. В случае длительного приема для лечения человеческого кистозного и альвеолярного эхинококкоза (также известного как эхинококкоз) лечение, как правило, хорошо переносится. Тем не менее, специфическое лечение для некоторых пациентов необходимо прекратить. Например, в одном открытом наблюдательном исследовании пациенты, получавшие лечение MBZ для лечения альвеолярного эхинококкоза (в среднем: 24 месяца), испытывали несколько побочных реакций, и только у трех пациентов (из 17) лечение было изменено на альбендазол из-за непереносимых побочных эффектов (обратимая алопеция, психологические нарушения и снижение работоспособности) [ 61 ]. Побочные эффекты, связанные с режимами от низких до высоких доз, включают дискомфорт в животе, метеоризм, диарею, нейтропению, аплазию костного мозга, алопецию, аллергическую реакцию и повышение уровня трансаминаз [ 60 ]. Однако отмена препарата спонтанно устраняет эти относительно редкие и легкие побочные эффекты [ 23 , 62 ]. Одним из наиболее значительных побочных эффектов является гепатотоксичность, хотя ее частота невелика; Tolomei et al. [ 63 ] сообщили о случае тяжелого гепатита после 18 дней приема MBZ у пациента с синдромом Жильбера, пораженного острицами. После стандартной дозы MDZ (2 × 100 мг/день в течение трех дней каждую неделю) и после краткосрочного лечения проявился острый гепатит с уровнем сывороточной АЛТ (аланинаминотрансферазы) выше, чем при более высоких дозах. Печеночные ферменты вернулись к норме в течение следующих пяти недель. Более того, отчет о серии случаев подтверждает его безопасность при грудном вскармливании, где не было обнаружено никаких доказательств токсичности, связанной с MBZ, у младенцев кормящих матерей [ 64 ]. MBZ является тератогеном у подопытных крыс, если его вводить в очень высоких дозах, хотя и не у кроликов [ 31 ]. У пациентов-людей MBZ противопоказан во время беременности [ 65 ]. Однако длительное лечение MBZ (50 мг/кг в день в течение 9–18 месяцев) было безопасным для детей с эхинококкозом [ 66 ]. Комбинация MBZ (> 500 мг) и метронидазола (> 500 мг) запрещена, поскольку могут возникнуть тяжелые и редкие фатальные побочные эффекты, такие как синдром Стивенса-Джонсона (или токсический эпидермальный некроз). Риск увеличивался с увеличением дозы метронидазола, но не MBZ, и может быть синергическое взаимодействие между MBZ и метронидазолом [ 67 ].

Другим хорошо известным свойством MBZ является его относительная биодоступность. 

Алави и Шахмабади дают обзор стратегий, принятых для улучшения низкой биодоступности. Чтобы преодолеть эти ограничения, авторы предложили использовать формулы на основе наноносителей, пролекарственные формулы и твердые дисперсии (SD) для улучшения растворимости лекарств [ 68 ].  

Кроме того, низкие дозы MBZ приводят к низкой токсичности для людей. Мюнст и др. [ 70 ] продемонстрировали, что биодоступность может значительно улучшиться при совместном приеме с пищей с высоким содержанием жиров. Концентрация в плазме оставалась на уровне 17 нмоль/л у трех голодных добровольцев, получавших дозы 1,5 г. Вместо этого, когда леченные добровольцы съедали стандартный завтрак, концентрация в плазме повышалась до 91,112 и 142 нмоль/л в течение 2–4 ч. В другом клиническом исследовании Брейтуэйт и др. [ 55 ] показали, что профили зависимости концентрации MBZ в плазме от времени значительно различались между пациентами после перорального приема MBZ. Авторы контролировали концентрацию MBZ и его метаболитов в плазме у двенадцати пациентов после приема 10 мг/кг, у субъектов, получавших первую дозу MBZ, и у субъектов с хроническим лечением. Периоды полувыведения составляли от 2,8 до 9,0 ч; пиковые концентрации в плазме варьировались от 17,7 до 116,2 нг/мл для субъектов, получавших начальную дозу, и от 99,4 до 500,2 нг/мг для субъектов, находящихся на хроническом лечении. Исследования, о которых сообщили Алави и др. [ 68 ], показали, что плазменные AUCT для основных метаболитов MBZ (метил 5-(α-гидроксибензил)-2-бензимидазола карбамата и 2-амино-5 бензоилбензимидазола) были примерно в пять раз больше, чем плазменные AUCT MBZ, обнаруженные у пациентов, находящихся на хронической терапии, подтверждая, что желудочно-кишечный тракт плохо всасывает MBZ.

У пациентов, находящихся на хронической терапии MBZ, концентрации MBZ, обнаруженные как в ткани печени, так и в ткани паразитов, были значительно выше, чем в жировой ткани. В то время как концентрация MBZ в печени была выше, в других тканях она была ниже, чем плазменная Cmax, обнаруженная для каждого пациента. Чтобы уменьшить широкую меж- и внутрииндивидуальную вариацию системной доступности MBZ, препарат следует принимать с пищей. Для внутривенного введения никаких рекомендаций предоставить невозможно, поскольку отсутствуют данные о фармакокинетике MBZ после внутривенной инфузии. Бехти и др. [ 57 ] и Людер и др. [ 58 ] доказали, что MBZ вызывает фармакодинамические эффекты, возможно, преувеличенные фармакокинетическими взаимодействиями с другими агентами. В этой статье они показали, что циметидин повышает уровень MBZ в плазме (максимальный уровень в сыворотке вырос с 55,7 ± 30,2 нг/мл [0,19 ± 0,10 мкМ] до 82,3 ± 41,8 нг/мл [0,28 ± 0,14 мкМ] при приеме 1,5 г MBZ после хронического приема циметидина по 400 мг три раза в день в течение 30 дней). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что увеличение Cmax MBZ, вызванное одновременным применением циметидина, повлияет на терапевтические действия MBZ, вероятно, из-за ингибирования метаболизма MBZ, опосредованного цитохромом P450 первого прохождения через печень. Однако остается неясным, будет ли такое увеличение Cmax предрасполагать пациента к неблагоприятным эффектам. Из-за такого взаимодействия врачи должны внимательно следить за пациентами, получающими эту комбинацию, на предмет признаков побочных эффектов MBZ и выбирать альтернативные препараты, когда это возможно. Кроме того, Corti et al. [ 56 ] исследовали влияние ритонавира (ингибитора протеазы системы CYP3A) на фармакокинетику MBZ при однократном приеме и в стационарных условиях. Они отметили, что фармакокинетические параметры MBZ не изменялись при краткосрочном приеме ритонавира. Напротив, долгосрочный прием ритонавира приводил к значительным изменениям в распределении MBZ с существенным снижением AUC и Cmax. Кроме того, существуют три полиморфа MBZ, A, B и C, которые демонстрируют различную растворимость, токсичность и терапевтические эффекты при антигельминтном применении [ 71 , 72 , 73 ]. Ren-Yuan Bai et al. [ 74] определили фармакокинетику MBZ-A, B и C и их концентрации в мозге и распределение опухолей мозга после перорального введения MBZ мышам с опухолью GL261. Они предполагают, что MBZ-C является наиболее эффективным полиморфом в терапии опухолей мозга с ограниченной токсичностью. Более того, они продемонстрировали, что сочетание мебендазола-C с элакридаром (ингибитором P-гликопротеина) может значительно повысить эффективность будущих клинических испытаний фазы I высокозлокачественной глиомы и медуллобластомы. Высокая внутри- и межпациентская вариабельность может иметь важное значение для оценки ответа MBZ как потенциальной противораковой терапии. Поэтому дальнейшие исследования должны прояснить фармакокинетические и динамические профили будущих формул. С этой целью мониторинг уровней MBZ и его метаболитов должен стать стандартной практикой в ​​клиническом лечении. В настоящее время доклинические данные показывают, что хронические и высокодозовые режимы достигают уровней в плазме в диапазоне, необходимом для клинической активности.

 В частности, Ren LW et al. [ 90] предположили, что все соединения бензимидазола (флубендазол, мебендазол, фенбендазол) могут ингибировать пролиферацию и метастазирование клеток GBM, регулируя миграцию клеток, клеточный цикл, запрограммированную гибель клеток и другие биологические процессы. Кроме того, MBZ ингибировал миграцию и инвазию клеток GBM и регулировал экспрессию важнейших маркеров ЭПТ (эпителиально-мезенхимальный переход), показывая, что MBZ может ингибировать метастазирование GBM. Он также дозозависимо останавливал клеточный цикл в фазе G2/M клеток GBM через путь P53/P21/циклин B1.

...В 2011 году Добросоцкая и др. [ 105 ] опубликовали первый клинический отчет о случае применения MBZ в качестве лечения рака у пациента-человека. Он описал 35-летнюю женщину, страдающую метастатической адренокортикальной карциномой (правый надпочечник и множественные метастазы в печени), у которой наблюдалось прогрессирование опухоли после повторных операций, лучевой и химиотерапии. После приема MBZ 100 мг перорально два раза в день в течение 19 месяцев они наблюдали продолжительный ответ опухоли, поскольку метастазы в печени изначально регрессировали и оставались стабильными в течение 19 месяцев. В отличие от заболеваемости, наблюдаемой при других методах лечения, MBZ хорошо переносился и значительно улучшил качество жизни пациента. Это исследование также продемонстрировало снижение ангиогенеза в опухоли, леченной MBZ, что может быть результатом уменьшения роста опухоли. Однако через 24 месяца после начала приема MBZ перорально сканирование показало прогрессирование заболевания, и к MBZ был добавлен эверолимус, но без дополнительного преимущества в контроле заболевания.Найгер и Ларссон [ 106 ] сообщили, что MBZ вызвал ремиссию метастазов в легких и лимфатических узлах и частичную ремиссию метастазов в печени у пациента с рефрактерным раком толстой кишки. Авторы рассмотрели случай 74-летнего пациента, пораженного метастатическим раком толстой кишки в прогрессии во многих местах (легкие, брюшные лимфатические узлы и печень), после двух линий химиотерапии (капецитабином, оксалиплатином и бевацизумабом, а затем капецитабином и иринотеканом). У них не было других стандартных вариантов лечения, поэтому они начали лечение, основанное на пероральной дозе MBZ 100 мг два раза в день. После шести недель монотерапии лечением MBZ у пациента наблюдалась почти полная ремиссия метастазов в легких и лимфатических узлах и хорошая частичная ремиссия в печени после оценки с помощью компьютерной томографии. Было обнаружено, что печеночные ферменты АСТ (сывороточная аспартатаминотрансфераза) и АЛТ были повышены в пять-семь раз, поэтому MBZ был временно прекращен и введен снова в половинной дозе. Печеночные ферменты медленно снижались, и пациент не сообщал об отрицательных эффектах от MBZ; более того, заболевание оставалось стабильным. После прекращения лечения примерно на три месяца у пациента развились метастазы в мозг, которые лечили с помощью радиотерапии, а затем появились признаки заболевания в лимфатических узлах.Клиническое исследование фазы I началось в 2013 году и было завершено в 2021 году в больнице Джона Хопкинса; целью было определить максимально переносимую дозу (МПД) MBZ в сочетании с TMZ после операции и стандартного лечения лучевой терапией и TMZ у пациентов с недавно диагностированными злокачественными глиомами. Результаты подтверждают, что пероральный MBZ можно безопасно использовать в высоких дозах в сочетании с TMZ ( http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01729260 , дата обращения 24 октября 2022 г.). В этом исследовании 24 пациента (18 глиобластом и шесть анапластических глиом) получали MBZ в сочетании с адъювантным TMZ после завершения одновременной лучевой терапии плюс TMZ. Основной целью было определить максимально переносимую дозу MBZ с TMZ и может ли этот комбинированный режим замедлить прогрессирование опухоли. Уровни повышения дозы составляли 25, 50, 100 и 200 мг/кг/день перорального Мебендазола. Всего 15 пациентов были включены в исследование с самой высокой исследованной дозой 200 мг/кг/день. Эта дозировка основана на предыдущем исследовании 37 детей, лечившихся от эхинококкоза с помощью 100–200 мг/кг/день MBZ без серьезных побочных эффектов [ 51 ]. Хотя уровень дозы 200 мг/кг/день вызывал позднюю токсичность, он не считается MTD, поскольку ни одно из AE (требовавших госпитализации или приведших к смерти) не было отнесено к MBZ. Однако есть соображения относительно того, почему уровни менее 200 мг/кг/день могут быть предпочтительными. Наиболее распространенным побочным эффектом было обратимое повышение уровня печеночных ферментов. В заключение авторы утверждают, что необходима дальнейшая клиническая оценка MBZ у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности для более точной оценки потенциальной пользы этого режима.В настоящее время в ходе клинического испытания фазы I/II изучаются противораковые эффекты MBZ в сочетании со стандартными средствами лечения рецидивирующего детского рака мозга, не поддающегося стандартной терапии ( http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291 ). Пациенты для этого экспериментального испытания были в возрасте от 1 до 21 года с диагнозом медуллобластома или глиома высокой степени злокачественности (детская глиобластома, анапластическая астроцитома и диффузная внутренняя глиома моста), когда опухоль возобновила рост или продолжила расти, несмотря на стандартную медикаментозную терапию. Пациенты исследования будут разделены на две группы (глиома низкой степени злокачественности и глиома высокой степени злокачественности/понтином) для определения максимально переносимой дозы MBZ.Пациенты с низкой степенью злокачественности получат лечение семью 10-недельными циклами карбоплатина, винкристина, темозоломида и MBZ. Для сравнения, пациенты с высокой степенью злокачественности глиомы/понтинной глиомы получат лечение двенадцатью 28-дневными циклами бевацизумаба, иринотекана и MBZ. Кроме того, для определения безопасности и эффективности этих комбинаций MBZ (50 мг/кг/день, 100 мг/кг/день или 200 мг/кг/день) будет вводиться перорально два раза в день на протяжении всего лечения (70 недель для пациентов с низкой степенью злокачественности глиомы, 48 недель для пациентов с высокой степенью злокачественности глиомы/понтинной глиомы).Второе клиническое исследование представляет собой пилотное исследование фазы I и II MBZ в сочетании с винкристином, карбоплатином и темозоломидом для детей с глиомами низкой степени злокачественности в Детском медицинском центре Коэна в Нью-Йорке ( http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862 ). Пациенты с глиомами низкой степени злокачественности будут получать схему лечения MBZ в сочетании с винкристином, карбоплатином и темозоломидом. Напротив, пациенты с глиомами высокой степени злокачественности и диффузными внутренними понтинными глиомами будут получать схему лечения MBZ в сочетании с бевацизумабом и иринотеканом. Дозы MBZ будут увеличены с начального уровня дозы 50 мг/кг/день до второй дозы 100 мг/кг/день и третьей дозы 200 мг/кг/день, каждая из которых будет разделена на два приема в день. Для определения повышения дозы будет использоваться стандартный дизайн «3 + 3». Основной целью части I фазы исследования является определение переносимости MBZ при использовании в сочетании с текущей схемой из трех препаратов. После определения максимально переносимой дозы для каждой группы исследование продолжит оценку эффективности этой схемы. Исследование будет скорректировано с учетом максимально переносимой дозы для каждой группы; она будет использоваться в оставшейся части исследования. Фаза II направлена ​​на включение времени безрецидивного статуса у пациентов и их общей выживаемости. В настоящее время исследование набирает участников, и предполагаемая дата завершения исследования — апрель 2025 года.

6. Выводы
Повторное использование лекарств, изначально не разработанных для лечения рака, является продолжающейся исследовательской деятельностью во многих странах мира. Признание того, что повторное позиционирование лекарств является прекрасной возможностью ускорить противораковую терапию в клинике в онкологии, представляет собой решение непомерной стоимости открытия новых лекарств и имеет существенные преимущества более дешевых, быстрых и безопасных протоколов доклинической и клинической валидации. Консолидированные знания доклинических и клинических данных по фармакокинетике, побочным эффектам и схемам могут ускорить одобрение. Более того, повторное использование таких соединений в онкологии может также избежать пагубного воздействия традиционных химиотерапевтических средств для лечения рака, которые могут вызывать побочные эффекты, отрицательно влияющие на качество жизни пациентов [ 107 , 108 , 109 , 110 , 111 ].MBZ привлекателен в качестве противораковой терапии, поскольку он может преодолевать проницаемость гематоэнцефалического барьера с профилем низкой токсичности. Токсичность особенно низкая у детей по сравнению с другими ингибиторами микротрубочек, такими как винкристин и паклитаксел. Несмотря на его низкую пероральную биодоступность, доступные доклинические исследования показали, что MBZ достигает плазменных и тканевых концентраций, достаточных для активации противоопухолевой активности in vitro. Дополнительные клинические исследования прояснят этот вопрос.Многие исследовательские группы изучали MBZ как ингибитор полимеризации тубулина и настоятельно рекомендуют его клиническое использование в качестве замены винкристину для лечения опухолей мозга [ 92 ]. Кроме того, многие исследования продемонстрировали его способность снижать ангиогенез, останавливать клеточный цикл и воздействовать на несколько ключевых онкогенных сигнальных путей. Таким образом, способность MBZ поражать несколько целей может повысить эффективность противораковой терапии и помочь преодолеть приобретенную резистентность к традиционной химиотерапии.Одним из наиболее важных свойств MBZ является то, что он проявляет селективность к раковым клеткам, вызывая минимальную цитотоксичность в нормальных клетках и высокую цитотоксичность в опухолевых клетках, демонстрируя благоприятный терапевтический индекс для применения in vivo [ 89 , 100 , 101 ]. Наконец, MBZ может ингибировать эндотелиальные клетки и ангиогенез опухоли, ингибируя рецептор VEGF 2. Многие исследования продемонстрировали антиангиогенный эффект MBZ в доклинических моделях медуллобластомы у мышей и его обнадеживающее влияние на общую выживаемость [ 95 , 98 ].Хотя MBZ имеет ряд преимуществ, исследователи должны решить некоторые проблемы перед его успешным использованием в клинических целях. Потенциальные ограничения для успешного повторного позиционирования MBZ в онкологии связаны с его физико-химическими свойствами, путем введения и плохой биодоступностью со значительной индивидуальной фармакокинетической изменчивостью [ 51 , 55 , 70 ].Кроме того, достижение достаточной эффективности перепрофилированного MBZ для терапии рака может потребовать лечения в более высоких дозах и в течение более длительных периодов, чем при обычном назначении, что приводит к неожиданным побочным эффектам. Исследователи изучают различные стратегии формулирования и жирную пищу для улучшения пероральной абсорбции и достижения терапевтических уровней в крови для повышения растворимости и скорости растворения препарата. По этой причине дальнейшие исследования должны быть сосредоточены на плохой растворимости в воде и системной доступности MBZ, поскольку его улучшение может усилить противоопухолевое действие и продлить общую выживаемость. Хотя MBZ уже проходил клинические испытания II/III фазы для лечения рака, все еще слишком мало экспериментальных исследований в клинических условиях для переноса знаний доклинических исследований в контекст пациента. Тем не менее, несколько доступных экспериментальных исследований подтверждают достаточную безопасность и эффективность MBZ у пациентов с опухолями. MBZ продлил выживаемость пациентов и улучшил результаты лечения пациентов в некоторых клинических испытаниях, что подтверждает осуществимость его применения в клинических условиях. Несколько отчетов о случаях продемонстрировали, что пациенты с метастатическим раком поздней стадии отреагировали на MBZ, продемонстрировав снижение метастазов и стабилизацию заболевания. Текущие клинические испытания прояснят потенциальное использование MBZ в лечении рака мозга. Подводя итог, можно сказать, что имеющиеся данные указывают на то, что перепозиционирование MBZ в лечении рака мозга является многообещающим и может представлять собой недорогой и быстрый путь для расширения одобренных препаратов для лучшей терапии рака мозга. В будущем MBZ может стать альтернативным препаратом для лечения пациентов с ГБМ, чувствительных к TMZ, как в виде монотерапии, так и в сочетании с TMZ. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения потенциального использования MBZ у пациентов с ГБМ, устойчивым к TMZ.

https://www.mdpi.com/1422-0067/24/2/1334

Оставить комментарий

Популярные посты:

diocles

Двойное гражданство Италии для россиян: законные способы оформления

365days

Ежедневный дайджест марафона #зимниесказки — 21 февраля

oleg_tsarev

У Европы очень большие проблемы в сфере безопасности в

matsam

Утреннее

olgakubay

Открытые души

padolski

Без таинства

uctopuockon_pyc

Вспоминая Танафи

dz4ngrizalosaur

Два львенка...

swgold

С прошедшим!

• Ранее
• Архив