Подавление бетацеллюлина связано с противовоспалительным и антифиброзным

budetlyanin108 — 30.10.2023

 Клинические и доклинические исследования установили, что добавление в рацион ω3-полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) может уменьшить дисфункцию печени при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ), но молекулярные основы этого действия были неясными. Здесь мы использовали мультиомный сетевой анализ, который выявил критические молекулярные пути, участвующие в эффектах ω3 ПНЖК в доклинической мышиной модели НАСГ, индуцированного западной диетой. Поскольку НАСГ является предшественником рака печени, мы также провели метаанализ транскриптомов рака печени человека, который выявил бетацеллюлин как ключевой EGFR-связывающий белок, активность которого повышается при раке печени и снижается с помощью ω3 ПНЖК у животных и людей с НАСГ. Затем мы подтвердили, что бетацеллюлин действует, стимулируя пролиферацию покоящихся звездчатых клеток печени, индуцируя трансформирующий фактор роста-β2 и увеличивая выработку коллагена. При использовании в сочетании с агонистами TLR2/4 бетацеллюлин усиливает активность интегринов в макрофагах, тем самым усиливая воспаление и фиброз. В совокупности наши результаты позволяют предположить, что подавление бетацеллюлина является одним из ключевых механизмов, связанных с противовоспалительным и антифиброзным действием ω3 ПНЖК на НАСГ.

Краткое содержание

В этом исследовании использовался системный подход, включающий сетевое моделирование и экспериментальную проверку, чтобы раскрыть новый механизм действия полиненасыщенных жирных кислот ω3 (ПНЖК) как при НАСГ, так и при раке печени. Было показано, что ПНЖК ингибируют бетацеллюлин, тем самым уменьшая фиброз и воспаление печени.

• Мультиомная сеть НАСГ и метаанализ рака печени указали на бетацеллюлин (BTC), член семейства эпидермальных факторов роста, как на ключевой фактор, подавляемый ω3 ПНЖК, особенно докозагексаеновой кислотой (DHA).
• BTC индуцирует выработку коллагена, экспрессию TGFB2 в звездчатых клетках печени и в сочетании с агонистами TLR2/4 стимулирует экспрессию интегрина в макрофагах, что в совокупности приводит к фиброзу.
• DHA подавляет путь BTC-EGFR при НАСГ, потенциально предотвращая его прогрессирование в гепатоцеллюлярную карциному.
• Митохондриальные предшественники кардиолипина являются кандидатами на ключевые липиды для улучшения функций митохондрий с помощью ω3 ПНЖК.

В документе объяснено

Проблема
Метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП, также известная как неалкогольная жировая болезнь печени, НАЖБП) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) являются основными факторами риска развития цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и печеночной недостаточности. Отсутствие конкретных методов лечения, одобренных FDA, делает это серьезной проблемой здравоохранения, затрагивающей примерно треть населения, особенно в Северной и Южной Америке и Юго-Восточной Азии. Хотя жирные кислоты омега-3 известны своим положительным влиянием на печень при НАСГ, все еще необходим комплексный анализ для выявления ключевых молекулярных факторов.
Полученные результаты
В этой работе мы использовали нисходящий подход системной биологии с анализом причинно-следственных связей, чтобы реконструировать мультиомную сеть (транскриптом, метаболом, липидом, секвенирование одноклеточной РНК) и выявить основных молекулярных игроков, ответственных за благотворное воздействие ω3 жирных кислот на организм. НАСГ и потенциально рак печени. В соответствии с нашими предыдущими выводами, из двух протестированных жирных кислот омега-3 докозагексаеновая кислота (ДГК) была более эффективной, чем эйкозапентаеновая кислота (ЭПК), в своем воздействии на мультиомные показатели. В нашем поиске механизмов НАСГ, которые также играют роль в развитии рака печени, мы обнаружили, что ключевой аспект действия жирных кислот омега-3 включает ингибирование экспрессии и функции бетацеллюлина (BTC), менее изученного члена семейства эпидермальных факторов роста. . Мы подтвердили наши предсказания сети in vitro и обнаружили, что BTC стимулирует выработку коллагена, управляемую TGFβ-2, в звездчатых клетках печени и усиливает микробные сигналы при индукции интегринов макрофагами. Эти процессы работают вместе, вызывая фиброз и воспаление печени. И наоборот, жирные кислоты омега-3, особенно ДГК, могут прерывать и даже обращать вспять эти процессы. Кроме того, мы определили фактор транскрипции FOXO3 как наиболее вероятный регулятор воздействия жирных кислот омега-3 на BTC.
Влияние
Наше исследование выявило новый механизм, посредством которого жирные кислоты омега-3 регулируют здоровье печени, смягчая вредные процессы во время НАСГ. Эти новые знания о механизмах могут способствовать разработке инновационных методов лечения, нацеленных на путь BTC для лечения НАСГ и профилактики рака печени. Кроме того, сигнатура экспрессии генов, вызванная BTC, обещает стать потенциальным биомаркером для проведения клинических испытаний с участием ω3 ПНЖК, потенциально продвигая персонализированную медицину для лечения заболеваний печени.

https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202318367

Оставить комментарий

Популярные посты:

niger

Lex Casino для новичков и опытных игроков, готовых тратить криптовалюту

aniskin1968

Она не играет в игры - она принимает солнечные ванны. (1964 год. На одном из

oleg-24

Про одно печальное историческое событие с одной прибалтийской республикой

temucheen

Movie yearbook 1982

v_strannik

А вот котики китайцев понимают!

prilepin

Это не телеканал Русской Церкви. Это – сектанты

elika

Опадают лепестки махровой сакуры...

andrei_bt

18 апреля 2024 года состоялась церемония посвящения M10 Booker

lana-ustinov

Дессау - город Баухауза

• Ранее
• Архив