Избыточная смертность от C0 19 в 25 штатах Перу в 2020 г.: общенациональные
budetlyanin108 — 10.08.2023
смешанные факторы и корреляция со степенью лечения ИВЕ по штатам
Опубликовано в рецензируемом медицинском журнале Cureus.
Абстрактный
Введение
В 2020 году страны поспешили сдержать зарождающуюся пандемию C0 19, применяя различные подходы к общественному здравоохранению, но в большинстве случаев убедительных оценок эффективности этих подходов добиться не удается. Одно из применяемых лекарств, ивермектин (IVM)( У нас в публикациях он обозначается как ИВЕ. Прим. В.З.), макроциклический лактон, обладающий биохимической активностью против SARS-CoV-2 за счет конкурентного связывания с его шиповидным белком, дал смешанные результаты в рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) для лечения COVID-19. В Перу возможность отслеживать эффективность IVM с тщательным учетом искажающих факторов была предоставлена с помощью данных о избыточных смертях, связанных с использованием IVM в 2020 году, в рамках полуавтономной политики в 25 штатах.
Методы
Чтобы оценить возможные эффекты лечения IVM, избыточная смертность, определенная на основе данных национального здравоохранения Перу, была проанализирована по штатам в возрасте ≥60 лет в 25 штатах Перу. Эти данные были сопоставлены с ежемесячными сводными данными о избыточной смертности в Перу за период 2020-2021 гг., опубликованными ВОЗ в 2022 г. также были рассмотрены тарифы.
Полученные результаты
Снижение избыточной смертности в течение 30 дней после пиковой смертности составило в среднем 74% в 10 штатах с наиболее интенсивным использованием IVM. Как было определено во всех 25 штатах, это снижение избыточной смертности тесно коррелировало со степенью использования IVM (p<0,002). За четыре месяца использования IVM в 2020 году, до того, как новый президент Перу ограничил его использование, избыточная смертность по стране снизилась в 14 раз, а затем в течение двух месяцев после ограничения использования IVM увеличилась в 13 раз. Примечательно, что эти тенденции избыточной смертности по всей стране совпадают со сводными данными ВОЗ за тот же период в Перу.
Выводы
Естественный эксперимент, начатый с разрешения на использование IVM для лечения COVID-19 в Перу в мае 2020 года, проанализированный с использованием данных о избыточных смертях по местности и по штатам из перуанских национальных источников здравоохранения, привел к убедительным доказательствам эффективности препарата. Были рассмотрены несколько потенциальных смешанных факторов, в том числе последствия мандата на социальную изоляцию, введенного в мае 2020 года, вариации генетического состава вируса SARS-CoV-2 и различия в показателях серопозитивности и плотности населения в 25 штатах.
Введение
Пандемия COVID-19 охватила Перу в начале 2020 года, а первый выявленный случай был зарегистрирован 26 февраля 2020 года [1] . До введения обязательного использования вакцин против COVID-19 Перу, как и другие страны, полагалось на стратегии смягчения последствий блокировок и введения терапевтических средств. Национальная блокировка в Перу началась 16 мая 2020 года и была продлена до конца июня [2] . В качестве одного из терапевтических вариантов 8 мая 2020 г. Министерство здравоохранения Перу одобрило лечение с использованием ивермектина (ИВМ) [3] , препарата, отмеченного Нобелевской премией, который с 1987 г. применялся в 3,7 миллиардах доз для людей во всем мире [4-4] . 6]. В течение нескольких месяцев, как описано ниже, начали публиковаться результаты рандомизированных клинических испытаний (РКИ) для лечения IVM COVID-19.
После получения разрешения от 8 мая 2020 г. каждый из 25 штатов Перу внедрил стационарное и амбулаторное лечение с помощью IVM в разной степени и в разные сроки, как подробно описано ниже. Правительство Перу независимо отслеживало два индекса смертности от пандемии по штатам, ежедневно: смертность от COVID-19 и смертность от всех причин, последний индекс позволяет рассчитать избыточную смертность. Еще больше усложнив эпидемиологическую ситуацию, 17 ноября 2020 года к власти пришел новый президент Перу Франсиско Сагасти [7] . Государственное распространение IVM, канал, по которому большинство пациентов получали его ранее, было прекращено, и его дальнейшее использование разрешалось только по назначению врача [8-12].. Общенациональные изменения ежедневной избыточной смертности от всех причин до и после этих ограничений на использование IVM будут представлены в разделе «Результаты».
Как подробно описано в разделе об источниках данных, анализ данных, представленный здесь, был выполнен в 2021 году, при этом базовый снимок набора данных о состоянии здоровья в Перу, сделанный 13 декабря 2020 года, использовался для основного анализа, а другой снимок набора данных о состоянии здоровья, сделанный 23 февраля 2021 года, соответствует анализу изменений в общенациональных избыточных смертях, как депонированных, так и свободно доступных в хранилище данных Dryad [13,14] . Примечательно, что моментальный снимок данных от 23 февраля 2021 г. тесно связан с самыми последними доступными данными о состоянии здоровья в Перу и со сводными данными ВОЗ о избыточной смертности в Перу за период 2020–2021 гг., с подробными процедурами сравнения [14 ] .
Однако окончательные оценки последствий распространения препаратов и лечения в национальном масштабе, как правило, мешают влиянию факторов. Одной из таких потенциальных ловушек при анализе данных о смертности на уровне населения является использование статистических данных о летальности, которые часто ненадежны и которые действительно занижены для COVID-19 в Перу [15].. Кроме того, нестратифицированное агрегирование всех возрастных групп могло исказить этот анализ. В разных штатах Перу разное возрастное распределение, и процент случаев COVID-19 в разных возрастных группах может измениться в ходе пандемии. Другим посторонним влиянием, которое могло повлиять на смертность от COVID-19 в Перу, было разнообразие генетических линий SARS-CoV-2, которые циркулировали с различными уровнями заболеваемости от штата к штату в Перу и во всем мире в 2020 году [16,17 ] . Более того, введенный на национальном уровне в мае 2020 года мандат на социальную изоляцию повлиял бы на уровень смертности от COVID-19 в Перу. Другими мешающими факторами были различные показатели серопозитивности и плотности населения в разных штатах Перу, как подробно описано ниже в разделе «Обсуждение».
Наличие надежных данных об этих потенциально искажающих факторах и об избыточных значениях смертности по возрасту позволило оценить эти искажения и сделать надежные выводы. Кроме того, анализ корреляций между использованием IVM и избыточной смертностью облегчался устойчивыми различиями в степени и времени распространения IVM в 25 перуанских штатах. В 10 из этих штатов ИВМ широко распространялся в течение коротких периодов, начавшихся в разное время. Таким образом, тщательный анализ позволил проверить корреляцию избыточной смертности с масштабами и временем распределения IVM в 25 штатах Перу. В частности, для 10 штатов с массовым распределением IVM изменения в избыточной смертности можно сравнить с датами начала распределения IVM. Чтобы свести к минимуму потенциальные искажения, вызванные различными пропорциями молодых или пожилых людей в разных штатах или в их меняющихся пулах пациентов с COVID-19, все анализы, кроме одного для изменений в общенациональных избыточных смертях, которые были представлены для отображения общих тенденций, а не для рисования статистические выводы были ограничены возрастом населения ≥60 лет. Поскольку 75% избыточных смертей, связанных с COVID-19 во время первой волны пандемии в Перу в 2020 г., приходилось на подгруппу в возрасте ≥60 лет.[18] , это ограничение существенно не изменило анализ, но устранило один потенциальный искажающий элемент. Следующая справочная информация о 25 геополитических образованиях Перу и о IVM и ее использовании в Перу в 2020 году создает основу для рассмотрения дизайна исследования и аналитической методологии.
25 штатов Перу
Перу разделено на 24 департамента , одним из которых является столичный регион Лимы, а также независимая провинция Кальяо, которая полностью находится в пределах Лимы [19] . Для простоты ссылки они обозначены здесь как 25 штатов Перу. Массовое распространение IVM для стационарного и амбулаторного лечения COVID-19 происходило автономно в этих 25 штатах как по государственным, так и по частным каналам. Лечение IVM началось в разные периоды времени в период с апреля по август 2020 года в каждом из 25 штатов Перу. В некоторых они начались даже за несколько недель до национального разрешения 8 мая. Были предоставлены подробные сведения о распределении IVM из этих государственных и частных источников в девяти репрезентативных штатах, охватывающих разные широты и местности.[20] . 25 штатов Перу с общей численностью населения 33 миллиона человек простираются от джунглей до пустынь и гор, что эквивалентно протяженности от Дании до Италии и Греции в Европе или от Флориды до Миннесоты и Нью-Йорка в Соединенных Штатах.
Распространение IVM в 25 штатах Перу в 2020 г.
Описание распределения и лечения IVM в Перу со значениями избыточной смертности и смертности от COVID-19 по штатам было представлено в предыдущем анализе [20] . В каждом штате Перу, кроме Лимы, лечение IVM широко применялось во время первоначального всплеска случаев пандемии и смертности; этот период всплеска варьировался между 25 штатами в период с апреля по август 2020 года. Типичная доза IVM, предоставляемая как стационарным, так и амбулаторным пациентам с COVID-19, составляла 200 мкг/кг в течение одного дня для легких случаев, повторялась на второй день для более серьезных случаев [ 3] .
Общественное соблюдение этих методов лечения IVM было достигнуто благодаря широко разрекламированным сообщениям об успешных результатах лечения IVM от COVID-19 перуанскими знаменитостями [20] . Уровень народного интереса к препаратам IVM для лечения COVID-19, вызванный этими отчетами, был настолько высок, что это привело к нехватке IVM в перуанских аптеках [21], что побудило контрабандистов [22] и фальшивомонетчиков [23] удовлетворить спрос. Однако в столичном регионе Лимы ограничительные меры в отношении распространения IVM, включая полицейские рейды в аптеках, задержали массовое лечение IVM от COVID-19 на четыре месяца после первоначального всплеска пандемии в апреле [20,24,25] . Наконец, в августе 2020 г., после того как до 31 июля в Лиме было зарегистрировано 10 386 случаев смерти от COVID-19, 1,0 на тысячу населения [26] , там началось крупномасштабное распространение и лечение IVM [20] .
Мега-операция Тайта ( MOT )
IVM обычно распространялся через региональные управления здравоохранения, добровольные каналы и другие частные группы, как подробно описано для нескольких штатов [20] . Однако 10 штатов распространяли IVM в массовом масштабе в рамках национальной программы под руководством Министерства обороны Mega-Operación Tayta ( MOT ). Два из этих состояний имели смешанные факторы для их распределения IVM. У Pasco было три разные даты распространения: 23 июля, 5 августа и 25 августа [27-29] , в то время как развертыванию MOT Хунина , которое началось 4 августа, предшествовало распределение IVM по штатам в медицинские центры, начавшееся 22 июля [30,31] . ] , 13 дней после.
MOT , расширение предшествующей программы Operación Tayta [32] , возглавлялось перуанским министерством обороны и армией. В этих усилиях участвовали одиннадцать других правительственных учреждений, в том числе министерства здравоохранения, внутренних дел, сельского хозяйства и образования, в то время как участвующий персонал включал сотрудников армии, флота, военно-воздушных сил и полиции [33 ] . Задача МТ состояла в том, чтобы охватить каждую часть целевого региона с помощью групп быстрого реагирования, которые сотрудничали с местными органами здравоохранения. Эти команды выявляли случаи COVID-19 по домам, вводили IVM пациентам и членам их семей в их домохозяйствах и давали им еду, чтобы стимулировать их изоляцию на 15 дней [34] .
В каждом целевом населенном пункте операция МТ начиналась с выездных мероприятий, включая посещения на дому, местными властями для выявления людей с самым высоким риском смертности от COVID-19 либо из-за возраста, либо из-за других факторов уязвимости [35] . В течение этого подготовительного периода IVM не распространялся через MOT, но он был свободно доступен повсюду в Перу без рецепта, и люди, идентифицированные как уязвимые, имели возможность покупать и принимать его в течение этого времени по собственной инициативе . Неделю спустя полевые работники из МТ начали распространение IVM среди всех, кто был идентифицирован как подверженный риску, независимо от того, был ли у них положительный результат теста или были симптомы COVID-19 [35]. Другими препаратами, обычно распространяемыми вместе с IVM, были ацетаминофен и азитромицин [10,36] . ТО началось в конце июля 2020 года и достигло этих 10 штатов с указанными датами начала ТО , обозначающими начало подготовительной недели: Кахамарка (23 июля) [37] , Паско (23 июля, 5 августа и 25 августа) [27- 29] , Мокегуа (30 июля) [38,39] , Хунин (4 августа) [40] , Пуно (7 августа) [41,42] , Уануко (7 августа) [36,43] , Уанкавелика (7 августа) [44] , Аякучо (13 августа) [45] , Куско (13 августа) [45] и Такна (14 августа)[46] .
Справочная информация о лечении IVM COVID-19
С 8 мая 2020 года, когда IVM была разрешена для лечения COVID-19 в Перу, стационарное и амбулаторное лечение COVID-19 с помощью IVM было развернуто в 25 странах [4] . Для таких методов лечения IVM было проведено более 20 РКИ, большинство из которых показали эффективность для IVM, как указано в обзоре [4,47,48] . Напротив, некоторые широко цитируемые РКИ по лечению IVM COVID-19, проведенные в 2021 [49, 50] и 2022 [51, 52] , имели отрицательные результаты, но некоторые из этих РКИ имели серьезные недостатки, которые поставили их результаты под сомнение. В одном из этих случаев меняли дозы IVM и плацебо у 38 пациентов, систематически нарушая ослепление, и показывали отличительные признаки использования IVM в группе плацебо [49,53]. В другом из этих РКИ эти характерные побочные эффекты IVM (преходящие и несерьезные), которые обычно проявляются в 20-30% случаев, включая тошноту и головокружение, были зарегистрированы с почти одинаковой частотой менее 1% в обеих группах лечения и группы плацебо, и в исследовании не указан источник IVM [52,54] .
Соавторы исследования TOGETHER 2022 года, в котором сообщалось об отрицательном заключении относительно лечения IVM от COVID-19 [51] , неоднократно отказывались раскрывать четыре исхода первостепенного интереса в соответствии с протоколом, по два в отношении смертей и госпитализаций [55] ; как Национальный институт здравоохранения (NIH), так и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) сочли первичный результат исследования платформы неадекватным [56,57] . Один из соавторов исследования TOGETHER направил исследователей к хранилищу данных, в котором никогда не было данных исследования [55] ; он также был соавтором трех последующих РКИ, в которых также был сделан вывод об отсутствии эффективности лечения IVM против COVID-19 [58-60] . Медицинский журнал Новой Англии за август 2022 г.(NEJM) редакционная статья категорически отклонила IVM как неэффективный [61] , сославшись на центральный элемент своего дела метаанализ исследований лечения IVM для COVID-19 в июне 2022 года [62] . Примечательно, однако, что в противоречии с выводом этой редакционной статьи первым первичным результатом, о котором сообщил метаанализ, было отношение шансов 0,51 для IVM по сравнению с плацебо для смертности, что означало двукратное снижение смертности.
Среди предметов текущих исследований, связанных с оценкой эффективности IVM против COVID-19, находится лежащая в основе биохимия, особенно конкурентное связывание IVM с сайтами прикрепления шиповидных белков SARS-CoV-2, которые, по-видимому, опосредуют заболеваемость вирусом [63-65 ] . Этот молекулярный механизм может объяснить резкое увеличение значений SpO 2 (периферическое насыщение кислородом), наблюдаемое у пациентов с тяжелым течением COVID-19 в течение 24 часов после лечения IVM в трех исследованиях, в которых отслеживались значения SpO 2 без использования дополнительного кислорода [66-68]. .
IVM имеет практическое значение для широкого распространения в глобальном масштабе, поскольку он использовался во всемирных кампаниях по искоренению двух бедствий, онхоцеркоза и лимфатического филяриатоза [69] . Он удерживает 34-летний рекорд безопасности [4,6,70] , в том числе в дозах, значительно превышающих стандартную дозу 200 мкг/кг [71-73] . Он использовался в РКИ для лечения COVID-19 в кумулятивных дозах 1500 мкг/кг [49] , 3000 мкг/кг [74] и 6000 мкг/кг [75] в течение пяти дней с небольшим процентом легких или преходящих побочных эффектов.
Эта статья была опубликована в виде перепечатки на OSFPrints в 2021 году [106] . Представленный здесь анализ расширяет и уточняет работу, представленную в препринте теми же авторами.
Материалы и методы
Дизайн исследования
Был использован экологический дизайн исследования. Значения отслеживания состояния здоровья, используемые для анализа, ежедневно собирались Национальным центром эпидемиологии, профилактики и контроля заболеваний (Национальный центр эпидемиологии, профилактики и контроля заболеваний) и Instituto Nacional de Salud (Национальный институт здравоохранения, NIH) в Перу. Значением отслеживания, использованным для анализа, была смерть от всех естественных причин (за исключением насильственной смерти), именуемая в дальнейшем «смерть от всех причин». Как обсуждалось в предыдущем всестороннем анализе распределения IVM и тенденций смертности в Перу [20] , заболеваемость является ненадежной статистикой среди населения страны и здесь не рассматривалась. Статистика смертности от COVID-19 в Перу [14], которые оказались заниженными [15] , также не использовались в анализе.
Источники данных
Источником данных о смертях от всех причин, используемых в этом анализе, был реестр Национальной информационной системы смертей Перу (SINADEF) [76] с соответствующими замороженными наборами данных, доступными в хранилище данных Dryad [13] . Эта база данных SINADEF для смертей от всех причин была структурирована для записи каждой смерти с одной записью базы данных, содержащей поля для возраста, пола, местности и некоторых других демографических характеристик. Данные о населении по штатам и возрастным группам взяты из Национального института статистики и информатики Перу [77] . Данные о смертельных случаях от COVID-19, которые, как уже отмечалось, упоминались лишь косвенно, были взяты из платформы открытых данных правительства Перу по COVID-19 [26].. Базы данных как о смертях от всех причин, так и о летальных исходах от COVID-19 подлежат случайным корректировкам задним числом, например, если о смерти в отдаленном месте первоначально сообщалось через несколько дней после того, как она произошла. Эти случайные корректировки очень мало влияют на совокупную статистику, но приводятся даты доступа к базе данных, и для всех представленных значений сохраняются замороженные снимки базы данных. Более подробная информация о содержании этих перуанских национальных баз данных о состоянии здоровья и о перекрестной проверке, проведенной с более свежими моментальными снимками данных и с ежемесячными сводными данными ВОЗ о избыточной смертности в Перу, 2020-2021 гг., приведена в описании [14 ] . Данные для дистрибутивов IVM были получены из официальных сообщений и пресс-релизов, цитируемых по отдельности, а также из Базы данных распределения лекарственных средств Centro Nacional de Abastecimiento de Recursos Estrategicos en Salud (CENARES, Национальный центр снабжения стратегическими ресурсами здравоохранения) [20] .
Определение избыточной смертности
Избыточная смертность от всех причин была рассчитана из общего числа смертей в каждом штате путем вычитания соответствующих базовых средних значений за период с января по февраль 2020 года. Эта простая процедура нормализации была разумной, учитывая небольшие колебания количества смертей в месяц в Перу с января 2017 года по февраль 2020 года. В течение этого периода ежемесячная смертность от всех причин колебалась со средним значением 5,2% и стандартным отклонением 3,8% [14] . Однако общее количество смертей в Перу с мая 2020 г. колебалось более чем вдвое по сравнению с исходным значением с января по февраль 2020 г., что отражает влияние пандемии [14].. Для каждого из 25 штатов Перу у лиц в возрасте 60 лет и старше датой пиковой смертности (от всех причин) была определена дата после 1 марта 2020 г., когда семидневное скользящее среднее смертей достигло максимального значения в этом регионе. Первая волна роста смертности от пандемии в штате. Затем также отслеживали избыточную смертность через 30 и 45 дней после даты пиковой смертности. На рис . 1 представлены примеры графиков семидневных скользящих средних избыточных смертей для трех штатов, с сегментами линий, соединяющими значения избыточных смертей на дату пика смертности и через 30 дней после него.
Рисунок 1: Избыточная смертность, нормализованная с пиковой смертностью = 1,0 для каждого штата.
Показано по одному состоянию каждого из трех уровней распределения IVM: максимальное, рабочее ТО (Cusco); умеренный (Арекипа); и минимальный (Лима). ▲ дата пика смертности; ■ 30 дней после даты пика смертности. В Лиме, после ограничений на распространение IVM до июля 2020 года, в августе началось массовое распространение и лечение [20,24,25] . Показанная избыточная смертность представляет собой семидневное скользящее среднее значение для возраста ≥60 лет; данные взяты из Национальной системы информации о смерти Перу (SINADEF) [13,76] .
Определение и деассоциация посторонних влияний на избыточную смертность
Чтобы свести к минимуму потенциальные искажения, вызванные различной долей молодых или пожилых людей в населении того или иного штата Перу или потенциальными изменениями процентной доли случаев COVID-19 в разных возрастных группах, все анализы, за исключением изменений в общенациональных избыточных смертях были ограничены возрастом населения ≥60 лет, что было получено путем фильтрации записей базы данных по возрасту. Как отмечалось ранее, поскольку 75% избыточных смертей, связанных с COVID-19 во время первой волны пандемии в Перу в 2020 г., пришлось на подгруппу населения в возрасте ≥60 лет [18]., этот выбор существенно не изменил анализ, но устранил один потенциальный смешанный фактор. Как отмечалось выше, для отслеживания смертности, связанной с пандемией в Перу, использовалась только избыточная смертность, а не заболеваемость или смертность от COVID-19 из-за ненадежности двух последних значений.
Также были рассмотрены потенциальные последствия политики Перу по ограничению социальных взаимодействий. 16 мая 2020 года в Перу была введена двухнедельная национальная изоляция, продленная до конца июня, в соответствии с которой были закрыты национальные границы и ограничены внутренние поездки и все второстепенные виды деятельности [2 ] . Однако, как резюмировал представитель латиноамериканской политики, эта блокировка «полностью провалилась», потому что для 75% жителей Перу «если они не работают один день, они не могут есть» [ 2] . Свидетельством фактического соблюдения таких официальных распоряжений о блокировке являются данные Google Community Mobility Report с мобильных телефонов в данной местности, которые позволяют объективно оценить социальные взаимодействия [78-81].. Было обнаружено, что фактические и обязательные изменения социальной мобильности в других странах мира также значительно различались в период пандемии 2020 года. В некоторых странах, таких как Швеция, определенные ограничения мобильности были введены по индивидуальной инициативе [79] , в то время как в других официальные мандаты имели ограниченное влияние на фактическую мобильность [80,81] . Таким образом, чтобы наиболее объективно оценить потенциальное влияние политики социальной изоляции на тенденции смертности в Перу, для каждого из 25 штатов Перу были извлечены шесть индексов данных отчета о мобильности сообщества Google и сопоставлены с тенденциями смертности.
Полученные результаты
Анализ избыточной смертности от всех причин проводился от штата к штату с возрастом населения ≥60 лет. Для каждого штата была определена дата пика избыточной смертности в его первой волне пандемии, как указано в разделе «Материалы и методы». Затем отслеживалось снижение избыточной смертности от даты пика смертности до 30 и 45 дней после нее. 25 штатов Перу были сгруппированы по масштабам распространения IVM: максимальное (массовое распространение IVM посредством операции MOT , 10 штатов), среднее (местное распределение IVM, 14 штатов) и минимальное (Лима, с ограничительной политикой). В таблице 1 показано среднее снижение избыточной смертности через 30 и 45 дней после даты пика смертности по уровням распределения IVM, что также показано графически для +30 дней после пика смертности на рисунке.2С . Таблица 2 показывает эти значения для каждого состояния отдельно.
Продолжение: https://budetlyanin108.livejournal.com/3588640.html
Как отличить столовое серебро от мельхиора 
Анатолий Собенников. "Мифы русской литературы. История. Поэт. Россия. Народ" 
Наглядно 
с видом для настроения 
"Амёбная" тактика российской армии 
Приглашаем всех в юбилейный хешмоб #ЖЖ25! 25 
Зимний Моне 1888 года: четыре месяца на юге Франции (Антиб) 
Хроники строительства МЦД: Беговая. Апрель 2024 
Домой в Россию 
