рейтинг блогов

ADE на Дельте. Потенциальный риск массовой в@к — цii?

топ 100 блогов budetlyanin10813.08.2021
ADE на Дельте. Потенциальный риск массовой в@к — цii?

То, чего опасались, похоже произошло. Усиливающие инфекцию антитела против SC0V2 распознают как исходный штамм Wuhan / D614G, так и варианты Delta.

Французские исследователи из Университета Экс-Марсель обнаружили неприятность, о которой давно говорили, но установить достоверно не могли.

Основные моменты

  • Антитела, усиливающие инфекцию, были обнаружены при симптоматическом C19
  • Антитело-зависимое усиление (ADE) - потенциальная проблема для вак.
  • Усиливающие антитела распознают как штамм Ухань, так и варианты Дельта
  • ADE вариантов Delta представляет собой потенциальный риск для существующих вак.
  • Предлагаются составы вак без эпитопа ADE.

Абстрактный

Антителозависимое усиление (ADE) инфекции является проблемой безопасности для стратегий вак — ции. В недавней публикации Li et al. (Cell 184: 1-17, 2021) сообщили, что усиливающие инфекцию антитела, направленные против N-концевого домена (NTD) белка шипа SC0V2, способствуют заражению вирусом in vitro, но не in vivo. Однако это исследование было выполнено с исходным штаммом Wuhan / D614G. Поскольку в пандемии C19 в настоящее время преобладают варианты Delta, мы проанализировали взаимодействие облегчающих антител с NTD этих вариантов. Используя подходы молекулярного моделирования, мы показываем, что усиливающие антитела имеют более высокое сродство к вариантам Delta, чем к NTD Wuhan / D614G. Мы показываем, что усиливающие антитела усиливают связывание тримера шипа с мембраной клетки-хозяина, зажимая NTD микродоменами липидного рафта. Этот стабилизирующий механизм может способствовать конформационному изменению, которое вызывает демаскировку рецепторсвязывающего домена. Поскольку NTD также является мишенью нейтрализующих антител, наши данные показывают, что баланс между нейтрализующими и способствующими антителами у вак — ных лиц находится в пользу нейтрализации для исходного штамма Wuhan / D614G. Однако в случае варианта Дельта нейтрализующие антитела имеют пониженное сродство к белку-шипу, тогда как облегчающие антитела демонстрируют поразительно повышенное сродство. Таким образом, ADE может вызывать беспокойство у людей, получающих ваk на основе исходной спайковой последовательности штамма Ухань (мPНК или виpyсных векторов). В этих условиях следует рассмотреть вопрос о вакax второго поколения с составами шипованных белков, в которых отсутствуют структурно консервативные эпитопы, связанные с ADE.Целью настоящего исследования было оценить распознавание вариантов SC0V2 Delta усиливающими инфекцию антителами, направленными против NTD. Исследуемое антитело 1054 (файл pdb № 7LAB) было выделено у пациента с симптомами C19.1. Исследование молекулярного моделирования было выполнено, как описано ранее.2. Были исследованы два циркулирующих в настоящее время дельта-варианта со следующими мутационными паттернами в NTD:

  • - G142D / E154K (B.1.617.1)
  • - T19R / E156G / del157 / del158 / A222V (B.1.617.2)

Каждый мутационный паттерн был введен в исходный штамм Wuhan / D614G, подвергнут минимизации энергии, а затем протестирован на связывание антител. Энергия взаимодействия (ΔG) эталонного файла pdb # 7LAB (штамм Wuhan / D614G) в области NTD была оценена как -229 кДж / моль -1 . В случае вариантов Delta энергия взаимодействия была увеличена до -272 кДж · моль -1 (B.1.617.1) и -246 кДж · моль -1 (B.1.617.2). Таким образом, эти усиливающие инфекцию антитела не только все еще распознают варианты Delta, но даже проявляют более высокую аффинность к этим вариантам, чем к исходному штамму SC0V2.Глобальная структура тримера шипа варианта B.1.617.1 в представлении клеточной стороны показана на рисунке 1 A . Как и ожидалось, облегчающее антитело, связанное с NTD (обозначено зеленым), расположено за контактной поверхностью, так что оно не мешает прикреплению вируса к клетке. Действительно, предварительно сформированный комплекс антитело-NTD может прекрасно связываться с мембраной клетки-хозяина. Взаимодействие между NTD и липидным рафтом показано на рисунке 1B , а весь комплекс рафт-шип-антитело - на рисунке 1C . Интересно, что небольшая часть антитела, как было обнаружено, взаимодействовала с липидным рафтом, что дополнительно проиллюстрировано на рисунках 1 D-E.. Точнее, две отдельные петли тяжелой цепи антитела, охватывающие аминокислотные остатки 28-31 и 72-74, стабилизируют комплекс посредством прямого взаимодействия с краем липидного растра ( рис. 1 F ). В целом, энергия взаимодействия комплекса NTD-raft была повышена с -399 кДж · моль -1 в отсутствие антитела до -457 кДж · моль -1 с антителом. Зажимая NTD и липидный слой, антитело усиливает прикрепление белка-шипа к поверхности клетки и, таким образом, способствует конформационному изменению RBD, которое является следующим этапом процесса вирусной инфекции.2.

Рисунок 1 Антитела, усиливающие инфекцию, распознают NTD вариантов Delta. А. Молекулярная модель тримера шипа Delta B.1.617.1, если смотреть с поверхности клетки-хозяина (цепи A, B и C голубого, желтого и фиолетового цветов соответственно), с указанием NTD и RBD каждой цепи. Антитело 1054 выделено зеленым цветом. B. Спайковый тример с субъединицей B, связанной с липидным слоем (с 6 молекулами ганглиозида GM1). C. Тримолекулярный комплекс [спайк-антитело-плот]. D. Сосредоточьтесь на комплексе NTD-антитело, связанном с липидным слоем. E. Вторичные структуры NTD (желтый) и антитела (зеленый), связанные с ганглиозидами липидного рафта. F. Антитело 1054 зажимает NTD и край липидного слоя.
Рисунок 1 Антитела, усиливающие инфекцию, распознают NTD вариантов Delta. А. Молекулярная модель тримера шипа Delta B.1.617.1, если смотреть с поверхности клетки-хозяина (цепи A, B и C голубого, желтого и фиолетового цветов соответственно), с указанием NTD и RBD каждой цепи. Антитело 1054 выделено зеленым цветом. B. Спайковый тример с субъединицей B, связанной с липидным слоем (с 6 молекулами ганглиозида GM1). C. Тримолекулярный комплекс [спайк-антитело-плот]. D. Сосредоточьтесь на комплексе NTD-антитело, связанном с липидным слоем. E. Вторичные структуры NTD (желтый) и антитела (зеленый), связанные с ганглиозидами липидного рафта. F. Антитело 1054 зажимает NTD и край липидного слоя.

Это представление о двойном распознавании NTD-рафта антителом, усиливающим инфекцию, может представлять новый тип ADE, который может действовать с другими вирусами. Между прочим, наши данные дают механистическое объяснение FcR-независимого усиления инфекции, индуцированной антителом 1054.1
. Предлагаемая нами модель, которая впервые связывает липидные рафты с ADE SC0V2, соответствует предыдущим данным, показывающим, что интактные липидные рафты необходимы для ADE инфекции вируса денге.3
.

Нейтрализующие антитела, направленные против NTD, также были обнаружены у пациентов с C19.4,  5
. Антитело 4A8 является основным представителем таких антител.5. Эпитоп, распознаваемый этим антителом на плоской поверхности NTD, сильно влияет на NTD вариантов Delta.1, что предполагает значительную потерю активности у вак — ных людей, подвергшихся воздействию вариантов Delta. В более общем плане можно разумно предположить, что баланс между нейтрализующими и способствующими антителами может сильно различаться в зависимости от штамма вируса ( рис. 2 ).

Рис. 2 Нейтрализация против баланса ADE в соответствии со штаммами SC0V2.
Рис. 2 Нейтрализация против баланса ADE в соответствии со штаммами SC0V2.

Современные вак против C19 (мPНК или виpyсные векторы) основаны на исходной уханьской спайковой последовательности. Поскольку нейтрализующие антитела преобладают над облегчающими антителами, ADE не вызывает беспокойства. Однако появление вариантов SC0V2 может склонить чашу весов в пользу усиления инфекции. Наши структурные данные и данные моделирования показывают, что это действительно может иметь место для вариантов Delta.

В заключение, ADE может возникать у людей, получавших вак на основе исходной последовательности штамма Wuhan (либо мPНК, либо виpyсных векторов), а затем подвергшихся воздействию варианта Delta. Хотя этот потенциальный риск был разумно предвиден еще до массового использования вак против C19.6, способность антител против SC0V2 опосредовать усиление инфекции in vivo официально никогда не демонстрировалась. Однако, хотя полученные до сих пор результаты были довольно обнадеживающими1
Насколько нам известно, ADE вариантов Delta специально не оценивался. Поскольку наши данные показывают, что варианты Delta особенно хорошо распознаются усиливающими инфекцию антителами, нацеленными на NTD, следует дополнительно изучить возможность ADE, поскольку это может представлять потенциальный риск для массовой вак — ции во время текущей пaндемии варианта Delta. В этом отношении вакi второго поколения7
с препаратами спайкового белка, лишенными структурно консервативных эпитопов, связанных с ADE.

https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(21)00392-3/fulltext#2021

Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям. Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств.

Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/

Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo

Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895

Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz

Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi

ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/

Оставить комментарий



Архив записей в блогах:
А, что вы удивляетесь, всё как и раньше, нет сейчас будет всё намного серьезней Янук был мягкотелый трус. При Януковиче были титушки, а сейчас агенты Путина зато жить нескучно правда на голодный желудок и в холодной квартире если она есть. Бывшие майдану удивлены тому как Вальцман ...
22 декабря | Похороны новозеландского рядового Ховарда, погибшего от "дружественного огня" американцев в Афганистане. Фото Marty Melville/Getty Images ...
Помню, ещё с детства, отец рассказывал, что у него был трофейный немецкий пистолет. А сейчас наткнулся на документ: отец сдал этот пистолет в апреле 1946 года. Квитанция о сдаче трофейного оружия ...
В Челябинской области задержан маньяк-расчленитель Борис Кондрашин. После 10 лет в психиатрической клинике ему удалось устроиться в больницу на должность врача-терапевта. На протяжении месяца убийца консультировал пациентов, выписывал им лекарства, выносил заключения при ...
Вот что было интересно читать сразу после удачного покушения на Захарченко, это сайты донбасских сепаратистов, типа "игорьстрелков вконтакте". Почему интересно? ну как интересно читать книжки о том, как во время гражданской войны всякие атаманы друг друга резали (классический пример – ...