Воспаление, вызванное собственной ДНК, при C0 19 и после "в"-ции на основе
budetlyanin108 — 23.05.2024
ЧАСТЬ 4
5.4 Влияние COVID-19 и CoV-2 S на врожденный иммунитет
Хотя вирусы обычно подавляют иммунитет хозяина или избегают его, предполагается, что CoV-2 S вызывает воспаление через TLR2 (или TLR4) и MyD88-зависимую активацию пути NF-κB в макрофагах человека и мыши ( 279 ), а также вызвать прогрессирование рака легких, опять же через TLR2 ( 331 ). Аналогично, внутривенное введение Спайка или стимуляция культивируемых клеток CoV-2 S индуцировало экспрессию и высвобождение TNF-α, IL-1β, IL-6 и IL-18 в РВМС, макрофагах, моноцитах, эпителиальных клетках легких, человека. клетках пупочной вены, а также в тканях легких, печени, почек и глаз ( 279 , 332 , 333 ). Фактически, было обнаружено, что одна субъединица S1 индуцирует повышенную продукцию IL-6 и активацию NF-κB и, как следствие, воспаление в эндотелиальных клетках ( 334 ), а циркулирующий S1 индуцирует экспрессию TLR2, TLR4, NLRP3, IL. -1β, TNFα и HMGB1 у крыс через 24 часа после лечения, а TLR2, TLR4, NLRP3 и IL-1β оставались сверхэкспрессируемыми даже через семь дней ( 335 ). Сообщалось также, что Спайк активирует каспазу 1 и воспаление NLRP3 в гемопоэтических стволовых клетках/клетках-предшественниках и эндотелиальных клетках-предшественниках ( 336 ). Интересно, что воздействие CoV-2 S на клетки пупочной вены человека активировало NF-κB и ACE2 ( 333 ), тогда как , наоборот , введение ингибитора ACE2 блокировало активацию компонентов воспаления с помощью Спайка ( 336 ). Количественное определение ферментативной активности лактатдегидрогеназы (LDH) в культуральной среде подтвердило пироптотическую гибель этих клеток ( 336 ). В большинстве вышеупомянутых исследований использовались коммерчески доступные рекомбинантные спайковые белки, полученные в клетках человека ( 279 , 333 , 335 ), клетках хомяка ( 332 ) или E. coli ( 334 ), что открывает возможность контаминации иммуногенными молекулами, происходящими из система выражения. Например, бактериальные липополисахариды в очень низких концентрациях, поскольку они были обнаружены в качестве примесей в коммерческих белках, активировали иммунные клетки человека ( 337 ), и эти эндотоксины также передают сигнал через TLR4 ( 338 ). Однако, по крайней мере, Sung et al. ( 339 ) использовали псевдотипированный лентивирус, несущий белок Spike SARS-CoV-2, следовательно, ситуация напоминает ситуацию с вакцинами. Предполагая, что сообщаемые эффекты CoV-2 in vitro напоминают ситуацию in vivo., мы можем ожидать, что они будут применимы и к инфекции SARS-CoV-2. Действительно, эпителиальные клетки носоглотки пациентов с COVID-19 демонстрировали значительно более высокую экспрессию TLR2 и TLR4 по сравнению с контрольной группой ( 340 ), а TLR4 и его нижестоящие элементы (включая Myd88, IRAK1 и TRAF6, а также NF-κB-зависимые гены) были значительно выше. повышенная регуляция в РВМС у 20 пациентов с COVID-19 ( 341 ).
5.5 Действия Спайка после Covid-19: набросок худшего сценария
Исследования, упомянутые в 5.4. продемонстрировали, что заражение SARS-CoV-2 S может подготовить врожденную иммунную систему к более быстрому и сильному реагированию на любую последующую инфекцию или другое событие, повреждающее клетки. Действительно, в плазме пациентов с COVID-19 наблюдалось увеличение экспрессии P2X7 ( 342 ). eATP может действовать как второй сигнал, который активирует воспалительные процессы, как показывает наблюдение, что воздействие CoV-2 S, за которым следует eATP, вызывает более сильную экспрессию про-IL-1β, ASC, NLRP3 и газдермина D в макрофагах, полученных из COVID-19. у пациентов, чем в наивных клетках SARS-CoV-2, и только макрофаги, полученные от пациентов, демонстрировали активные пятна ASC и повышенную секрецию TNF-α и IL-1β ( 229 ). Важно отметить, что измененные реакции воспаления и стресса сохранялись после кратковременного выздоровления пациентов ( 29 ), а дифференциальная реакция сохранялась даже макрофагами полностью выздоравливающих пациентов с COVID-19 спустя более 50 дней (т.е. после нескольких циклов обновления моноцитов) ( 229) . ). Аналогично, TLR4 и его нижестоящие элементы (включая Myd88, IRAK1 и TRAF6, а также NF-κB-зависимые гены) были значительно активизированы в РВМС 20 пациентов с COVID-19 ( 341 ).
Эти исследования подтверждают, что заражение SARS-CoV-2 вызывает долгосрочное перепрограммирование иммунной системы, особенно макрофагов. Таким образом, кажется правдоподобным, что у вакцинированных, которые перенесли инфекцию до вакцинации, эффекты экспрессии SARS-CoV-2 (включая повреждение ДНК) происходили в контексте активированного механизма восприятия ДНК: ситуация, которая может сильно повысить его иммуногенность. потенциал. Другие обнаружили, что белки S1 и S2, вводимые внутрибрюшинно, вызывают повышение концентрации IL-6, IL-1β и TNFα (через 16 часов после лечения) у мышей дикого типа, но не у мышей, лишенных TLR2, что указывает на роль TLR2, а не TLR4 ( 279 ). Кроме того, CoV-2 S индуцировал усиленное высвобождение АТФ и IL-1β из эпителиальных клеток легких человека ( 249 ) и культивируемых клеток микроглии (линия BV2), а в последних он также индуцировал экспрессию пуринергического рецептора eATP P2X7 (249). 343 ).
Я пришел к выводу, что иммунный прайминг, опосредованный SARS-CoV-2, может усилить повреждающее ДНК и провоспалительное действие CoV-2 S и привести к тому, что определенные реакции преодолеют порог или точку невозврата, достигнув тех размеров, которые мы видим в серьезные побочные эффекты мРНК-вакцин на основе Spike. Даже в испытаниях вакцин III фазы обычно исключаются лица, у которых ранее был выявлен иммунитет из-за предыдущего заражения, но кампании вакцинации охватывали значительную часть всего населения в тот момент времени, когда многие люди уже перенесли инфекцию SARS-CoV-2, и ранее существовавший иммунитет редко проверялся в ходе массовых вакцинаций. Таким образом, иммунный прайминг представляет собой пример механизма, который может привести к различным результатам вакцинации в зависимости от более раннего – возможно, бессимптомного и необнаруженного – заражения SARS-CoV-2.
6 уроков и рекомендаций
В целом эти результаты мотивируют несколько рекомендаций.
6.1. Учитывайте «старую» литературу и знания по другим патологиям.
Большая часть опубликованных работ о белке S SARS-CoV и сходстве SARS-CoV-2 с ВИЧ-1 игнорировалась при поиске новых или уже существующих лекарств для лечения пациентов с COVID-19, а также в связанной с этим научной деятельности. в разработке вакцин. Возможно, как следствие, с одной стороны, пациентов лечили интерфероном, и действительно, в группе лечения умерло немного (хотя и незначительно) больше людей ( 344 ). С другой стороны, ДНКазы или поглотители ДНК почти не рассматривались: насколько мне известно, все исследования, в которых пациентов лечили Дорназой α, цитируются в главе 3.5 ( 116 – 119 , 121 , 188 , 222 ), а полученные результаты – в частности, выживаемость всех вовлеченных пациентов – ясно демонстрируют положительный эффект лечения анти-ДНК. Как предложили Анн де Гроот и международная группа во главе с ведущим автором Неваном Кроганом ( 93 , 310 ), существующие знания следует учитывать, даже если их нужно найти в статьях «20-летней давности». Более того, при поиске сходных патогенов следует определять «сходство» с акцентом на общие стратегии или функции патогена, которые вызывают сходные эффекты при взаимодействии с хозяином, а не на «таксономическое сходство», определяемое на уровне последовательностей.
6.2 Не забывайте о собственной ДНК!
« Мы не ожидали, что РНК-вирус, такой как SARS-CoV-2, будет обнаружен ДНК-сенсором AIM2 ». Кэролайн Жункейра и др., 2021 г. ( 345 )
В дополнение к вышеупомянутым проблемам, похоже, что доминирование парадигмы Джейнвея ( 346 , 347 ) значительно затруднило полное понимание иммуногенных и провоспалительных эффектов собственной ДНК. Действительно, автору известны несколько конкретных случаев, когда публикация результатов, подтверждающих иммуногенные эффекты собственной ДНК или модели опасности в целом, была существенно замедлена (личные сообщения Полли Матцингер и Верены Копфнагель, а также собственные наблюдения ( 348 )). Как следствие, кажется, что вкДНК и, в частности, яДНК остаются недостаточно исследованными. Даже среди тех исследований, которые первоначально связывали осложнения, связанные с воспалением при COVID-19, с датчиками дцДНК, только в одном проводилось прямое количественное определение мтДНК и яДНК, и ни одно из них не лечило клетки природной ДНК, как это было сделано, например, в некоторых исследованиях. которые исследовали роль вкДНК при травме ( 69 ). Тем не менее, даже среди классических исследований травм три исследования были сосредоточены на мтДНК ( 66 , 67 , 170 ), хотя четвертое исследование показало, что уровни IL-6 в сыворотке, воспаление и критические заболевания коррелируют с уровнями нДНК, а не мтДНК ( 68) . ).
6.3 Рассмотрите синергию и другие механизмы, которые создают контекстную зависимость
«… исследования… часто проводятся с использованием одного четко определенного лиганда. Однако... клетки обычно получают несколько входных сигналов или одновременно испытывают множество изменений окружающей среды ». Андреа Аблассер, 2019 ( 123 )
Многочисленные сообщения о более сильных реакциях на определенный триггер, проявляемых клетками пациентов с COVID-19 или в ответ на ДНК, связанную с другими DAMP, предоставляют примеры клинически важных синергетических эффектов. В частности, внеклеточная собственная ДНК приобретает иммуногенные свойства при связывании с другими DAMP или внеклеточными везикулами независимо от конкретной патосистемы. Следовательно, предполагаемые эффекты могут возникать практически во всех ситуациях, связанных с повреждением тканей, особенно когда это повреждение происходит в контексте предварительно активированной передачи сигналов врожденного иммунитета. Инфицирование клеток с помощью антител и запуск определенных иммунных ответов вирусными белками представляют собой дополнительные примеры синергии, которые могут создать значительный уровень зависимости от контекста в полученных результатах. Как отметила Андреа Аблассер, такие эффекты, вероятно, будут упущены из виду в экспериментах, в которых наивные клеточные линии подвергаются воздействию одного лиганда в контролируемых условиях ( 123 ). Если мы, например, исследуем человеческий дефенсин 5 (HD5) и человеческий кателицидин, известный как LL-37, каждый по отдельности, мы увидим, что LL-37 связывается с карбоксипептидазным доменом человеческого ACE2 даже сильнее, чем HD5. Из этого наблюдения мы могли бы сделать вывод, что LL-37 имеет большой потенциал для тестирования в качестве пептида против SARS-CoV-2, поскольку он блокирует входной рецептор вируса ( 350 ). Однако in vivo высвобождение LL-37 и человеческого β-дефензина 3 может происходить в присутствии пироптотических клеток или других источников вкДНК. В случае, если, как было показано ранее, эти белки облегчают поглощение собственной вкДНК в пДК и моноцитах ( 239 ) и тем самым усиливают ее иммуногенный потенциал, вызывая провоспалительные эффекты через путь TLR9 ( 351 ), конечным результатом лечения тяжелой формы COVID-19 является конечный результат лечения тяжелой формы COVID-19 пациентов на поздних стадиях заболевания с LL-37 могут оказаться смертельными, поскольку инфекция SARS-CoV-2 значительно снизилась, а воспалительная реакция резко обостряется, становясь преобладающей ( 67 ).
...большинство обсуждаемых побочных эффектов характерны не только для вакцин против COVID-19 на основе мРНК, но также наблюдались у пациентов, получивших вакцины против COVID-19 на основе аденовируса или вакцины, не относящиеся к COVID-19, хотя и с гораздо меньшей частотой.
Спасибо всем, кто находит этот пост полезным. Подпишитесь на т/к «Так победим! Статьи»
Учитывая возросший интерес к статинам добавил три ссылки в конце. Дополнительную информацию можно получить если воспользоваться функцией «поиска» у меня в ЖЖ.
Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям.(обычно в начале публикации и в заголовке). Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств.(в них идет скрин из т/к)
Отказ от ответственности: я не защищаю читателей, употребляющих иве или какие-либо другие препараты. Я не врач, а биохимик по образованию и никому не даю медицинских советов. Прежде чем принимать какие-либо лекарства, всегда консультируйтесь с лечащим врачом, которому доверяете.
ПОМНИТЕ. Вы находитесь под защитой Нюрнбергского кодекса и Хельсинской декларации. Хельсинкская декларация делает центральным документом этической исследовательской деятельности информированное согласие. Декларация определяет не только приемлемость известных и исследованных методов лечения, но принципы лечения больного альтернативными методами, к примеру, параграф 37 призван регулировать случаи, «когда не существует проверенного профилактического, диагностического или терапевтического метода. Когда существующие методы оказываются неэффективными, врач, получив обоснованное согласие пациента, должен иметь право применять непроверенные или новые профилактические, диагностические и терапевтические меры, если, по его мнению, они дают надежду на спасение жизни, восстановление здоровья или могут облегчить страдания. По мере возможности такие меры должны быть исследованы на предмет их безопасности и эффективности. Во всех случаях всю новую информацию следует регистрировать и, при необходимости, публиковать».
Полный текст ХД: https://budetlyanin108.livejournal.com/3489319.html
Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/
Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в
закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и
применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo
Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней
терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895
Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там
публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz
Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi
ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/
"Книга отзывов"
часть 1: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118230.html
часть 2: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118949.html
часть 3: https://budetlyanin108.livejournal.com/3211902.html
часть 4: https://budetlyanin108.livejournal.com/3417765.html
Ссылки по детоксикации спайк-белка:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3144742.html
https://budetlyanin108.livejournal.com/3260643.html
https://budetlyanin108.livejournal.com/3596796.html
Детокс аутофагией:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3613550.html
Назальные спреи
https://budetlyanin108.livejournal.com/3612201.html
РУБРИКАТОР чата Телеграм-канала «Так победим!»
Обзор противоопухолевых свойств перепрофилированных препаратов
В связи с тем, что участились просьбы дать ссылки на научные статьи и исследования по применению тех или иных перепрофилированных препаратов против рака, сделал этот пост на основе публикаций в моем ЖЖ. Возможно всё не удастся втиснуть в один пост из-за ограничений по количеству знаков (лимит 80К знаков), но можно будет воспользоваться «поиском» у меня в ЖЖ по ключевым словам для получения дополнительной информации.
https://budetlyanin108.livejournal.com/3655521.html
Обновление по дозировкам фенбендазола при раке от Др.
У.Макиса:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3758501.html?newpost=1
О СТАТИНАХ
Чем заменить статины
https://budetlyanin108.livejournal.com/3666513.html
Прежде чем принимать статины...
https://budetlyanin108.livejournal.com/3691623.html
СТАТИНЫ — величайший обман
человечества
https://budetlyanin108.livejournal.com/3604461.html
От PUBG MOBILE до Brawl Stars: эволюция мобильных королевских битв 
Камчатка: Ключевская сопка 
Добро пожаловать 
Россия. Иркутск. Часть 2. Май 2021 
И вы ещё спрашиваете почему я не люблю тожероссиян 
День самоуправления #2 в марафоне #ЗИМНИЕСКАЗКИ 
Без названия 
отделка бронестекол кабины Ил-2. 1942 год. Также видно бронеспинку пилота 
Витрина магазина в Оксфорде 
