Воспаление, вызванное собственной ДНК, при C0 19 и после "в"-ции на основе

budetlyanin108 — 23.05.2024

не связанных с C0 19 (ч.1)

В настоящее время ведется преобразование знаний о том, как возникающее системное воспаление может привести к опасным для жизни осложнениям, в новые методы лечения и технологии вакцин. Тем не менее, ранее существовавшие знания о роли цитоплазматической или циркулирующей собственной ДНК как молекулярного паттерна, связанного с провоспалительным повреждением (DAMP), в значительной степени игнорировались. Патологии, о которых сообщалось « de novo » у пациентов, инфицированных коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV)-2, как результат воспаления, вызванного собственной ДНК, на самом деле ранее были связаны с собственной ДНК в различных контекстах, например, при инфекции с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)-1, стерильным воспалением и аутоиммунными заболеваниями. Я особо подчеркиваю, как синергия с другими DAMP может придавать иммуногенные свойства обычно неиммуногенной внеклеточной собственной ДНК, и обсуждаю общие особенности единицы gp41 оболочечного белка ВИЧ-1 и белка SARS-CoV 2 Spike, которые позволяют ВИЧ -1 и SARS-CoV-2 взаимодействуют с клеточными или ядерными мембранами, вызывают образование синцитий, наносят ущерб ДНК хозяина и вызывают воспаление – вероятно, для своей собственной выгоды. Эти сходства мотивируют предположения о том, что механизмы, аналогичные механизмам, запускаемым gp41, могут объяснить, как воспалительная собственная ДНК способствует некоторым наиболее частым нежелательным явлениям после вакцинации мРНК BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) или вакциной мРНК-1273 (Moderna), т.е. миокардит, опоясывающий герпес, ревматоидный артрит, аутоиммунный нефрит или гепатит, впервые возникшая системная красная волчанка, а также обострения псориаза или волчанки. Надежда состоит в том, чтобы стимулировать более широкое применение уроков, извлеченных из опыта борьбы с COVID-19 и новых мРНК-вакцин, для борьбы с будущими заболеваниями, не связанными с COVID-19.

...В нескольких исследованиях ДНК-чувствительные рецепторы распознавания образов (PRR) были идентифицированы как движущие силы воспаления, вызванного IFN I, и массовой гибели клеток при тяжелом течении COVID-19: циклическая GMP-AMP-синтаза (cGAS), отсутствующая при меланоме (AIM)2, нуклеотидсвязывающая домен олигомеризации (NOD), подобный богатому лейцином повтору (LRR) и домену PYRIN, содержащему (NLRP)3, рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE) и Toll-подобный рецептор (TLR)9 ( 9 , 13 , 14 , 17) – 23 ): При обнаружении двухцепочечной (дц) ДНК эти PRR активируют выработку противовирусных и провоспалительных цитокинов и хемокинов и, в конечном итоге, гибель клеток двумя основными путями (рассмотрено в ( 24 , 25 )). В то время как cGAS сигнализирует через стимулятор генов интерферона (STING), чтобы индуцировать преимущественно IFN I, TLRs сигнализируют через адаптерный белок первичного ответа миелоидной дифференцировки (MyD)88 и транскрипционный фактор NF-κB, чтобы активировать экспрессию IL-1β, IL-6. и IL-18, а также AIM2, NLRP3 и других элементов инфламмасомы. Инфламмасомы представляют собой мультипротеиновые комплексы, которые контролируют массивное высвобождение провоспалительных цитокинов посредством пироптоза, провоспалительной гибели клеток ( рис . 1 , обзоры см. в ссылках ( 38–40 )).

На первый взгляд, идентификация дцДНК-сенсоров как участников коронавирусной болезни кажется трудной для понимания. SARS-CoV-2 представляет собой вирус с одноцепочечной (оц)РНК, и, в отличие от ретровирусов, таких как ВИЧ-1, коронавирусы не осуществляют обратную транскрипцию своего РНК-генома в ДНК. Итак, если вирусная кДНК не синтезируется, какая ДНК активирует врожденный иммунитет при COVID-19? Оказывается, фрагменты «собственной ДНК» хозяина активируют ранее упомянутые датчики дцДНК, вызывая – в конечном итоге пагубное – воспаление и гибель клеток ( рис. 2 ).  

О повышенных концентрациях бесклеточной (вк) собственной ДНК в крови или плазме пациентов с COVID-19 сообщалось неоднократно, и в большинстве случаев уровни вкДНК коррелировали с тяжестью заболевания ( 13 , 18–21 , 42–56 ) . Этот вывод не должен вызывать удивления, поскольку во время пироптоза провоспалительные цитокины высвобождаются вместе с клеточным содержимым, включая собственную ДНК и другие молекулярные структуры, связанные с повреждением (DAMP) ( 6 , 13 , 14 , 46 , 54 , 57). , 58 ). DAMP (или алармины ) — это эндогенные молекулы, которые принимают на себя дополнительную функцию сигнализации об опасности, когда их фрагментация или перемещение в «неправильное пространство» указывает на повреждение самого себя ( 59–61 ) . Распознавание собственной ДНК как DAMP позволяет обнаруживать вредные агенты непосредственно на основании причиненного ими вреда ( 62 ). Например, быстрая пироптотическая гибель инфицированных SARS-CoV-2 моноцитов крови или резидентных макрофагов легких не позволяет вирусу завершить репродуктивный цикл ( 22 , 28 ).

Однако передача сигналов, опосредованная DAMP, может также вызывать вредные эффекты, особенно когда массовое высвобождение провоспалительных DAMP из умирающих клеток приводит к гибели большего количества клеток: ситуация, которая в значительной степени способствует истощению CD4 + Т-клеток у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 ( 63 , 64 ), рассмотренные в ( 65 ). Внеклеточная собственная ДНК связана с полиорганной недостаточностью после тяжелой травмы ( 66–70 ) , включая сепсисоподобное системное воспаление ( 71 ) , сепсис ( 72 ), который может привести к миокардиту ( 73–76 ) или воспалению легких ( 77 ), способствует реактивации латентных вирусных инфекций, включая вирус простого герпеса, вирус ветряной оспы или ВИЧ-1, и способствует развитию аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка (СКВ) и псориаз ( 67 , 76 , 78–86 ) . Повышенные уровни в плазме яДНК или мтДНК часто встречаются у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 ( 87–91 ) , и могут объяснить хронические воспалительные и аутоиммунные патологии, которые часто развиваются в этой группе ( 65 , 92–94 ) : примеры включают тромбоцитопению. ( 95 – 98 ), различные формы васкулита ( 99 , 100 ), миокардита ( 101 ), псориаза ( 102 – 104 ), ревматоидного артрита ( 105 , 106 ), СКВ ( 102 , 105 , 106 ) и опоясывающего герпеса ( 107 ) .

Учитывая роль циркулирующей ДНК в этих патологиях и сходство некоторых возникающих в результате симптомов, роль циркулирующей собственной ДНК при тяжелом течении COVID-19 представляется весьма вероятной. Тем не менее, похоже, что потенциальная важность провоспалительной собственной ДНК должна была быть обнаружена « de novo » для Covid-19. Первые исследования, связывающие повышенные уровни некоторых DAMP в сыворотке крови с тяжелым течением COVID-19, появились в 2020 году ( 108–111 ) . Соответственно, в том же году была выдвинута гипотеза о роли иммуногенной собственной ДНК в тяжелом течении COVID-19 ( 112 ), и действительно, группа из Университета Миссури во главе с первым автором Алексом Эрхартом первой опубликовала 30 апреля 2020 года эмпирическое исследование. Доказательства роли внеклеточной ДНК при тяжелом течении COVID-19: авторы использовали ДНКазу (дорназу α) для растворения ДНК-содержащих внеклеточных сетей нейтрофилов — крупных внеклеточных сетей, образованных цитозольными белками и деконденсированным хроматином, включая гистоны и н/мтДНК, которые улавливают бактерии или вирусы ( 113–115 ) - в легких пациента с COVID-19 ( 116 ) . Впоследствии другие последовали обоснованию того , что деградация внеклеточной ДНК Дорназой α должна уменьшить жесткость и накопление слизи и тем самым привести к улучшению дыхания ( 117–122 ) .​ Важно отметить, что группа из Южной Кореи во главе с первым автором Хи Хо Паком ( 119 ) сообщила 20 октября о концентрации вкДНК 0,41 мг /мл в крови здоровых людей и 0,85 и 2,83 мг/мл в крови пациентов с легкая и тяжелая форма COVID-19 соответственно ( 119 ).

Однако, за исключением ранее упомянутых исследований, существует мало свидетельств того, что существующие знания о воспалительной собственной ДНК направляли исследования в сторону механизмов, которые приводят к тяжелой форме COVID-19, или в испытаниях, направленных на повторное использование ранее существовавших лекарств на первой фазе исследования. COVID-19 пандемия. Еще меньше доказательств указывает на то, что знания о том, как и почему определенные вирусы вызывают повреждение ДНК, оказали какое-либо влияние на разработку вакцин. Хотя о причинах можно только предполагать, вполне возможно, что статьи, опубликованные в 2003 или 2004 годах, были оценены как устаревшие, по крайней мере, молодым поколением ученых, а ВИЧ-1, возможно, считался «слишком далеким». Кроме того, похоже, что иммуногенные свойства собственной ДНК и ее потенциальная роль при множественных патологиях еще не полностью усвоены иммунологическим сообществом, возможно, потому, что собственная ДНК как первостепенный DAMP противоречит иммунологической парадигме аутотолерантности. Как отметил легендарный иммунолог Андреа Аблассер, «такой «универсальный» сенсорный механизм нарушает одно из наиболее фундаментальных правил классической догмы распознавания образов, которая основана на специфических для патогена структурных закономерностях, инструктирующих о различении «своего» и «чужого» ( 123 ). ).

Таким образом, цель настоящей работы — мотивировать более широкое применение уроков, извлеченных из опыта борьбы с COVID-19 и новых мРНК-вакцин, для борьбы с будущими заболеваниями, не связанными с COVID-19, предоставляя предварительные и ассоциативные доказательства для гипотезы: « Воспаление, вызванное собственной ДНК, является одним из факторов, которые способствуют развитию тяжелой формы COVID-19 и некоторым нежелательным явлениям после вакцинации мРНК COVID-19.

Эта гипотеза была сформулирована главным образом с учетом того, что:

1. Иммуногенная собственная ДНК считается движущей силой воспалительных и аутоиммунных процессов у ВИЧ-1-инфицированных пациентов.

2. Подобные, если не идентичные, симптомы наблюдались у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и SARS-CoV-2, а также у вакцинированных лиц, страдающих от серьезных побочных эффектов ( 12 ).

3. Повышенные уровни вк-нДНК или мтДНК были обнаружены в плазме пациентов, инфицированных ВИЧ-1 ( 87–91 ) и пациентов , инфицированных SARS-CoV-2 ( 19 , 20 , 42–44 , 47 , 49 , 52 ) . – 56 , 119 ), а также в супернатанте SARS-CoV – инфицированных эпителиальных клеток дыхательных путей человека ( 13 , 18 ).

4. Повышенные уровни аутоантител, в частности анти-дцДНК и антинуклеарных антител, были зарегистрированы у пациентов с тяжелой формой COVID-19 в различных описаниях случаев, а также в исследовании, в котором сравнивались 217 пациентов с COVID-19 в отделении интенсивной терапии и 117 пациентов пожилого возраста. и контрольная группа соответствующего пола ( 124 ) (обзор см. ( 125 )).

5. Многочисленные сообщения о повышенных уровнях антител против дцДНК в плазме вакцинированных лиц ( 126–132 ) указывают на то , что повышенные уровни вкДНК могут быть обычным явлением в этой группе, хотя прямых доказательств повышенных уровней вкДНК в плазме вакцинированных лиц недостаточно ( но см. ( 127 )).

6. Модель на мышах продемонстрировала, что экспрессия S CoV-2 вызывает повышение уровня аутоантител и воспалительных цитокинов, что в конечном итоге приводит к разрушению тканей ( 133 ), и

7. Сообщалось о длительном сохранении полноразмерного S-белка CoV-2 в плазме нескольких человек, у которых развился поствакцинальный миокардит, но не у вакцинированных лиц, у которых не было побочных эффектов ( 134 ).

Чтобы поддержать эту гипотезу, вместо того, чтобы предоставить сбалансированный обзор, я обсуждаю механизмы, с помощью которых собственная ДНК, как сообщалось (или предполагалось), вызывает воспаление с потенциально пагубными последствиями при патологиях, не связанных с COVID-19, и которые с высокой вероятностью применимы также и при COVID-19. Я уделяю особое внимание ВИЧ-1, поскольку SARS-CoV-2 и ВИЧ-1 имеют множество общих черт, среди прочего, в функциях S CoV-2 и единицы gp41 оболочечного гликопротеина ВИЧ-1 ( 135 ). О параллелях с воспалением см. ( 136–139 ) , а с аутоиммунными заболеваниями — ( 86 ).

2 Данные других патологий

Роль различных DAMP при COVID-19 была рассмотрена Сёреном Палуданом и Трине Могенсен ( 140 ). В частности, собственной ДНК уделялось меньше внимания, хотя существующие знания о некоторых патологиях, не связанных с COVID, дают прочную основу для гипотезы об аналогичной роли при COVID-19. На протяжении десятилетий собственная ДНК считалась иммунологически инертной, хотя цитокиновая активность ДНК была известна за много лет до ее идентификации в качестве носителя генетической информации ( 141 ). Во время гомеостаза различные цитозольные и внеклеточные ДНКазы устраняют собственную ДНК, которая появляется вне ядра, и, кроме того, цитоплазматическая экспрессия сенсоров дцДНК считалась достаточной, чтобы избежать ошибочных иммунных ответов на собственную ДНК: умирающие клетки обычно выделяют свою ДНК во внеклеточную среду. пространство, а ДНК, будучи сильно отрицательно заряженной молекулой, обычно не проходит через мембраны. Однако в комплексах с положительно заряженными молекулами, включая некоторые DAMP, ДНК может стать иммуногенной ( 61 , 142 ).

Как упоминалось во введении, собственная ДНК связана с полиорганной недостаточностью после тяжелой травмы, миокардита, реактивацией латентных вирусных инфекций, включая вирус простого герпеса, вирус ветряной оспы или ВИЧ-1, тромбоцитопении, псориаза ( 102 – 104 ). , ревматоидный артрит и СКВ. Интересно, что эти патологии также были распространены среди пациентов с COVID-19 ( 39 , 137 , 143 ), а транскриптом поражений кожи у пациентов с тяжелой формой COVID-19 демонстрировал сильное сходство с кожной LE ( 9 ). Подобные симптомы возникали среди наиболее частых тяжелых нежелательных явлений после вакцинации против COVID-19, по крайней мере, для некоторых платформ ( 144 ). Например, тромбоцитопения в основном наблюдалась среди вакцинированных, получивших вакцину с аденовирусным вектором-ДНК ChAdOx1 (AstraZeneca) ( 145 , 146 ), а кожный васкулит наблюдался в основном у тех, кто получал вакцину ChAdOx1 ( 147 ) или мРНК BNT162b2 (Pfizer-BioNTech). ( 148 , 149 ) (рассмотрено в ( 150 )). О большинстве других нарушений , идентифицированных как серьезные побочные эффекты, сообщалось преимущественно у лиц, получивших вакцину BNT162b2, а затем мРНК-1273 (Moderna): примеры включают миокардит ( 151–157 ) , опоясывающий герпес ( 154 , 158–160 ), ревматоидный артрит . артрит ( 161 , 162 ) , аутоиммунный нефрит или гепатит ( 132 , 163 ), впервые возникшая СКВ ( 126 , 128 , 130 ) или неврологический аутоиммунитет ( 164 ) , а также обострения псориаза ( 154 , 165–168 ), или СЛЭ ( 129 , 152 , 161 , 162 , 169 ).

Все эти патологии теоретически могут быть вызваны – частично или полностью – иммуногенной собственной ДНК, и фактически все они были связаны с собственной ДНК в контексте патологий, не связанных с COVID-19. На примере травмы в нескольких проспективных обсервационных исследованиях сообщалось о повышенных концентрациях свободной вкДНК ( 66–68 , 70 ) или вкДНК , содержащей комплексы гистонов ( 170 ), в крови пациентов с тяжелыми травмами. Во всех этих исследованиях концентрации вкДНК коррелировали с плохим клиническим исходом ( 66–68 , 70 , 170 ) . Причинная роль вкДНК в воспалительной реакции на травму была показана группой Карла Хаузера из Гарварда ( 67 , 69 ). Еще в 2010 году группа наблюдала повышенные уровни мтДНК и яДНК в плазме у крыс, подвергшихся травматическому повреждению в сочетании с геморрагическим шоком, и обнаружила, что мтДНК, полученная из гепатоцитов, но не яДНК, активирует полиморфно-ядерные нейтрофилы in vitro ( 69 ). Группа сравнила активацию различных митоген-ассоциированных протеинкиназ (MAPK) и использовала анализы подкисления эндосом, чтобы идентифицировать TLR9 как наиболее вероятный рецептор этой мтДНК. In vivo мтДНК, доставленная посредством инъекции в хвостовую вену, вызывала воспаление печени через 1 час, что было связано с повышенными уровнями IL-6 и TNF-α в гомогенате цельных либеров ( 69 ). Совсем недавно группа продемонстрировала, что лечение с помощью поглотителя нуклеиновых кислот (полимерного гексадиметринбромида) может спасти грызунов от тяжелой полиорганной дисфункции ( 67 ).

3. Собственная ДНК как DAMP при COVID-19

« Обнаружение внеклеточной ДНК и РНК, плавающих вокруг, когда вы являетесь клеткой, обычно является плохой новостью ». София Хефнер, 2013 ( 171 )

3.1 Сигнальные пути, запускаемые дцДНК

Как упоминалось во введении, некоторые PRRs воспринимают ДНК (см. Рисунок 1 ) и, за исключением TLR9, делают это независимым от последовательности способом. Это означает, что в принципе эти PRR не различают собственную ДНК от несобственной. Отсутствие специфичности для каких-либо мотивов последовательности объясняет, почему cGAS теперь считается одним из элементов, связывающих повреждение ДНК с несколькими аутоиммунными заболеваниями и раком, а также противоречивое наблюдение контролируемого cGAS иммунитета против РНК-вирусов, включая ВИЧ-1, человека Вирус Т-клеточного лейкоза типа I и вирус Денге ( 172–174 ) . Активный cGAS производит циклический GMP-AMP для активации STING, который димеризует и активирует киназу 1, связывающую активатор NF-κB (TANK) (TBK1), связанную с фактором, связанным с рецептором TNF (TRAF), и нижестоящим регуляторным фактором 3 интерферона (IRF3), который перемещается в ядре и запускает транскрипцию интерферонов типа I и типа III (IFN). В конкретном случае SARS-CoV-2 клеточно-автономная активация передачи сигналов cGAS/STING также способствует NF-κB-зависимой выработке цитокинов, по крайней мере, в эпителиальных клетках человека ( 15 ).

Сообщается, что помимо цитозольного cGAS эндосомальный TLR9 активируется SARS-CoV-2 ( 18 , 175 ). TLR представляют собой мембраносвязанные PRR, которые воспринимают разнообразный набор внеклеточных или эндосомальных DAMP и PAMP и являются частью одного из наиболее изученных примеров DAMP-опосредованного иммунного прайминга: активации воспалительных процессов в два этапа ( 59 , 176 , 177 ). . При связывании с одним из этих лигандов большинство TLR сигнализируют через первичный ответ миелоидной дифференцировки (MyD)88, киназы, ассоциированные с рецептором интерферона (IRAK), фактор, ассоциированный с рецептором TNF (TRAF)6, TBK1 и комплекс IKK ( 69 , 178) . ). Ниже активированный NF-κB транслоцируется в ядро, чтобы облегчить экспрессию про-IL-1β, IL-6 и про-IL-18, а также различных элементов воспаления: AIM2, NLRP3, ассоциированного с апоптозом пятнышка, содержащего каспазу. белок, подобный домену рекрутирования (CARD) (ASC), прокаспаза и про-гасдермин D ( рис. 1A ) ( 40 , 58 , 179 ). Таким образом, лиганды TLR служат сигналом 1, который подготавливает клетку к быстрому реагированию на будущие, более сложные угрозы, на что указывает второй, внутриклеточный сигнал 2. И AIM2, и NLRP3 являются сенсорами дцДНК, которые связываются с цитоплазматической ДНК, включая фагоцитированную ДНК, которая высвобождается из лизосом. AIM2, похоже, воспринимает исключительно ДНК, но NLRP3 воспринимает множество эндогенных и экзогенных молекул, указывающих на угрозу, включая активные формы кислорода (АФК), а также активируется, когда внеклеточный АТФ (еАТФ) связывается с пуринергическим рецептором, например, P2X7 (

Оставить комментарий

Популярные посты:

gellius

$Dogs$

pro100_mica

Неюбилейный Владимир Басов

shpatak

2012. Филиппины. Анилао. Архив - новое прочтение старого.

rivka381

ДЦП. Девушка, которая шмогла не стать овощем из за инвалидности.

russiantowns

Панкисское ущелье. Альтернативная Чечня

vikond65

Консоли, которые мы выбираем

glebwiktorow

Гватемальский опыт для Украины

padolski

Заболеваемость раком среди молодежи: тревожные тенденции и возможные причины

nefer

И снова в Лужниках: фестивалю "Пикник Афиши" исполнилось 20 лет

• Ранее
• Архив