Рак как метаболическое заболевание(ч.1)

budetlyanin108 — 21.08.2024

Недавно я ставил статью Доктора Пьера Кори, в которой он рассказывает как изменилось его представление о природе рака, что это не только генетическое заболевание, но и возможно, что в первую очередь метаболическое. Меня попросили более подробно раскрыть эту тему. Поэтому предлагаю вашему вниманию стать доктора Томаса Н. Сейфрида и Лоры М. Шелтон в ВМС

Новые данные указывают на то, что нарушение клеточного энергетического метаболизма является определяющей характеристикой почти всех видов рака независимо от клеточного или тканевого происхождения. В отличие от нормальных клеток, которые получают большую часть своей полезной энергии из окислительного фосфорилирования, большинство раковых клеток становятся в значительной степени зависимыми от фосфорилирования на уровне субстрата для удовлетворения энергетических потребностей. Рассматриваются данные, подтверждающие общую гипотезу о том, что геномная нестабильность и по существу все отличительные признаки рака, включая аэробный гликолиз (эффект Варбурга), могут быть связаны с нарушением митохондриальной функции и энергетического метаболизма. Взгляд на рак как на прежде всего метаболическое заболевание повлияет на подходы к лечению и профилактике рака.

Введение
Рак — это сложное заболевание, включающее многочисленные временные и пространственные изменения в физиологии клеток, которые в конечном итоге приводят к злокачественным опухолям. Аномальный рост клеток (неоплазия) является биологической конечной точкой заболевания. Инвазия опухолевых клеток в окружающие ткани и отдаленные органы является основной причиной заболеваемости и смертности большинства онкологических больных. Биологический процесс, посредством которого нормальные клетки трансформируются в злокачественные раковые клетки, был предметом больших исследовательских усилий в области биомедицинских наук на протяжении многих десятилетий. Несмотря на эти исследовательские усилия, излечение или долгосрочные стратегии управления метастатическим раком сегодня столь же сложны, как и 40 лет назад, когда президент Ричард Никсон объявил войну раку [ 1 , 2 ].
Путаница окружает происхождение рака. Противоречия и парадоксы преследуют эту область [ 3–6 ]. Без четкого представления о происхождении рака становится трудно сформулировать четкую стратегию эффективного лечения. Хотя в основе злокачественной трансформации лежат весьма специфические процессы, инициировать заболевание может большое количество неспецифических влияний, включая радиацию, химикаты, вирусы, воспаление и т. д. Действительно, кажется, что длительное воздействие практически любого провоцирующего агента в окружающей среде может потенциально вызвать рак [ 7 , 8 ]. То, что весьма специфический процесс может быть инициирован весьма неспецифическими способами, было названо «онкогенным парадоксом» Сент-Дьёрди [ 8 ]. Этот парадокс остался в значительной степени неразрешенным [ 7 ].В эпохальном обзоре Ханахан и Вайнберг предположили, что шесть основных изменений в физиологии клеток могут лежать в основе злокачественного роста клеток [ 6 ]. Эти шесть изменений были описаны как отличительные признаки почти всех видов рака и включали:
1) самодостаточность в сигналах роста,
2) нечувствительность к сигналам, ингибирующим рост (антирост),
3) уклонение от запрограммированной гибели клеток (апоптоз),
4) безграничный репликативный потенциал,
5) устойчивую васкуляризацию (ангиогенез) и
6) инвазию тканей и метастазирование.
Нестабильность генома, приводящая к повышенной изменчивости, считалась важнейшей характеристикой, способствующей проявлению шести отличительных признаков [ 6 ]. Однако скорость мутации для большинства генов низкая, что делает маловероятным, что многочисленные патогенные мутации, обнаруженные в раковых клетках, будут происходить спорадически в течение нормальной продолжительности жизни человека [ 7 ]. Это затем создало еще один парадокс. Если мутации — настолько редкие явления, то как тогда возможно, что раковые клетки экспрессируют так много различных типов и видов мутаций?
Потеря геномных «смотрителей» или «хранителей», участвующих в обнаружении и восстановлении повреждений ДНК, была предложена для объяснения повышенной изменчивости опухолевых клеток [ 7 , 9 ]. Потеря этих систем опекунов допускает геномную нестабильность, тем самым позволяя предраковым клеткам достигать шести основных признаков рака [ 6 ]. Однако было трудно с уверенностью определить происхождение предракового состояния и механизмы, посредством которых сами системы опекунов/хранителей теряются во время возникновения злокачественного состояния [ 5 , 7 ].
В дополнение к шести признанным признакам рака, аэробный гликолиз или эффект Варбурга также является надежным метаболическим признаком большинства опухолей [ 10–14 ] . Хотя ни одна специфическая генная мутация или хромосомная аномалия не является общей для всех видов рака [ 7, 15–17 ] , почти все виды рака выражают аэробный гликолиз, независимо от их тканевого или клеточного происхождения. Аэробный гликолиз в раковых клетках включает повышенное поглощение глюкозы с образованием молочной кислоты в присутствии кислорода. Этот метаболический фенотип является основой для визуализации опухолей с использованием меченых аналогов глюкозы и стал важным диагностическим инструментом для обнаружения и лечения рака [ 18–20 ] . Гены гликолиза сверхэкспрессируются в большинстве исследованных видов рака [ 21 , 22 ] .Происхождение эффекта Варбурга в опухолевых клетках было спорным. Первооткрыватель этого явления Отто Варбург изначально предположил, что аэробный гликолиз был эпифеноменом более фундаментальной проблемы в физиологии раковых клеток, а именно нарушенного или поврежденного дыхания [ 23 , 24 ]. Увеличенный гликолитический поток рассматривался как существенный компенсаторный механизм производства энергии для поддержания жизнеспособности опухолевых клеток. Хотя аэробный гликолиз и анаэробный гликолиз схожи в том, что молочная кислота вырабатывается в обеих ситуациях, аэробный гликолиз может возникать в опухолевых клетках из-за поврежденного дыхания, тогда как анаэробный гликолиз возникает из-за отсутствия кислорода. Поскольку кислород снижает анаэробный гликолиз и выработку молочной кислоты в большинстве нормальных клеток (эффект Пастера), продолжающееся производство молочной кислоты в присутствии кислорода может представлять собой аномальный эффект Пастера. Такая ситуация наблюдается в большинстве опухолевых клеток. Только те клетки организма, которые способны увеличивать гликолиз во время прерывистого респираторного повреждения, считались способными образовывать рак [ 24 ]. С другой стороны, клетки, неспособные увеличивать гликолиз в ответ на респираторные повреждения, погибли бы из-за недостатка энергии. Таким образом, раковые клетки возникли бы из нормальных клеток организма посредством постепенного и необратимого повреждения их дыхательной способности. Аэробный гликолиз, возникающий из-за нарушенного дыхания, является единственным наиболее распространенным фенотипом, обнаруженным при раке.
Основываясь на данных о метаболизме, собранных из многочисленных образцов опухолей животных и человека, Варбург с большой уверенностью и пониманием предположил, что необратимое повреждение дыхания является основной причиной рака [ 23 – 25 ]. Однако теория Варбурга подверглась критике как слишком упрощенная и не согласующаяся с доказательствами очевидной нормальной дыхательной функции в некоторых опухолевых клетках [ 26 – 34 ]. Теория не рассматривала роль мутаций, связанных с опухолью, явление метастазирования и не связывала молекулярные механизмы неконтролируемого роста клеток напрямую с нарушением дыхания. Действительно, биограф Варбурга, Ганс Кребс, упомянул, что идея Варбурга о первичной причине рака, т. е. замена дыхания ферментацией (гликолизом), была лишь симптомом рака, а не причиной [ 35 ]. Предполагалось, что первичная причина находится на уровне экспрессии генов. Взгляд на рак как на метаболическое заболевание постепенно был вытеснен взглядом на рак как на генетическое заболевание. Хотя интерес к энергетическому метаболизму раковых клеток вновь возрос, широко распространено мнение, что эффект Варбурга и метаболические дефекты, выраженные в раковых клетках, возникают в первую очередь из-за геномной изменчивости, выбранной во время прогрессирования опухоли [ 36–39 ] . Однако новые данные ставят под сомнение генетическое происхождение рака и предполагают , что рак — это в первую очередь метаболическое заболевание.
Наша цель — пересмотреть аргумент о происхождении опухолевых клеток и выдвинуть общую гипотезу о том, что геномная изменчивость и, по сути, все признаки рака, включая эффект Варбурга, могут быть связаны с нарушением дыхания и энергетического обмена. Вкратце, повреждение клеточного дыхания предшествует и лежит в основе нестабильности генома, которая сопровождает развитие опухоли. После установления нестабильность генома способствует дальнейшему нарушению дыхания, изменчивости генома и прогрессированию опухоли. Другими словами, эффекты становятся причинами. Эта гипотеза основана на доказательствах того, что целостность ядерного генома во многом зависит от гомеостаза митохондриальной энергии и что всем клеткам требуется постоянный уровень полезной энергии для поддержания жизнеспособности. Хотя Варбург признавал центральную роль нарушенного дыхания в происхождении рака, он не связывал это явление с тем, что сейчас признается признаками рака. Мы рассматриваем доказательства, которые устанавливают эти связи, и расширяем идеи Варбурга о том, как нарушенный энергетический обмен может быть использован для лечения и профилактики опухолей.

Энергетика живой клетки
Для того чтобы клетки оставались жизнеспособными и выполняли свои генетически запрограммированные функции, они должны вырабатывать полезную энергию. Эта энергия обычно хранится в АТФ и высвобождается во время гидролиза терминальной фосфатной связи. Это обычно называют свободной энергией гидролиза АТФ [ 40–42 ]. Стандартная энергия гидролиза АТФ в физиологических условиях известна как ΔG' АТФ и строго регулируется во всех клетках в диапазоне от -53 до -60 кДж/моль [ 43 ]. Большая часть этой энергии используется для питания ионных мембранных насосов [ 10 , 40 ]. В клетках с функциональными митохондриями эта энергия в основном получается из окислительного фосфорилирования , где вырабатывается приблизительно 88% всей клеточной энергии (около 28/32 всех молекул АТФ). Остальные приблизительно 12% энергии вырабатываются примерно поровну из фосфорилирования на уровне субстрата через гликолиз в цитоплазме и через цикл трикарбоновых кислот в митохондриальном матриксе (по 2 молекулы АТФ каждый). Вич и его коллеги показали, что ΔG' АТФ клеток эмпирически формализована и может быть измерена через энергии распределения ионов через натриевый насос и связанные с ним транспортеры [ 42 ]. Энергии распределения ионов были объяснены в терминах равновесия Гиббса-Доннана, которое было необходимо для производства электрической, концентрационной и сжимающей работы.
Замечательным открытием стало сходство ΔG' АТФ среди клеток с сильно различающимися мембранными потенциалами покоя и механизмами выработки энергии. Например, ΔG' АТФ в сердце, печени и эритроцитах составлял приблизительно -56 кДж/моль, несмотря на очень разные электрические потенциалы -86, -56 и -6 мВ соответственно [ 42 ]. Более того, выработка энергии в сердце и печени, которые содержат много митохондрий, в основном осуществляется посредством дыхания, тогда как выработка энергии в эритроцитах, которые не содержат ядра или митохондрий, осуществляется исключительно посредством гликолиза. Варбург также показал, что общая выработка энергии в покоящихся клетках почек и печени была удивительно похожа на ту, которая вырабатывается в пролиферирующих раковых клетках [ 24 ]. Несмотря на глубокие различия в потенциалах покоя и механизмах выработки энергии среди этих разнородных типов клеток, всем им требуется одинаковое количество общей энергии, чтобы оставаться жизнеспособными.Постоянство ΔG' АТФ , приблизительно равное -56 кДж/моль, является основополагающим для клеточного гомеостаза, а его связь с энергией раковых клеток имеет решающее значение. Поддержание ΔG' АТФ является «конечной точкой» как генетических, так и метаболических процессов, и любое нарушение этого энергетического уровня поставит под угрозу функцию и жизнеспособность клетки [ 40 ]. Клетки могут погибнуть как от слишком малого, так и от слишком большого количества энергии. Слишком мало энергии приведет к гибели клетки либо по некротическим, либо по апоптотическим механизмам, тогда как избыточное производство АТФ, полианионного активного материала Доннана, нарушит равновесие Гиббса-Доннана, изменит функцию мембранных насосов и подавит дыхание и жизнеспособность [ 42 ]. Гликолиз или глутаминолиз должны усиливаться в клетках, страдающих от митохондриальных нарушений, чтобы поддерживать адекватный ΔG' АТФ для жизнеспособности. Этот факт был наглядно проиллюстрирован, показав, что общая выработка клеточной энергии была по существу одинаковой в фибробластах с нормальным дыханием и с дефицитом дыхания [ 44 ].В дополнение к своей роли в пополнении промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот (анаплероз), глутамин также может обеспечивать энергию посредством стимуляции гликолиза в цитоплазме и посредством фосфорилирования на уровне субстрата в цикле трикарбоновых кислот (глутаминолиз) [ 45–49 ] . Энергия , полученная посредством фосфорилирования на уровне субстрата в цикле трикарбоновых кислот, может компенсировать дефицит либо гликолиза, либо окислительного фосфорилирования [ 46 , 48 , 50 ] и может представлять собой основной источник энергии для глютамин-зависимых видов рака. Больше энергии вырабатывается посредством фосфорилирования на уровне субстрата в раковых клетках, чем в нормальных клетках, которые вырабатывают большую часть своей энергии посредством окислительного фосфорилирования. Основное различие между нормальными клетками и раковыми клетками заключается в происхождении вырабатываемой энергии, а не в количестве вырабатываемой энергии, поскольку приблизительно -56 кДж/моль — это количество энергии, необходимое для выживания клеток, независимо от того, находятся ли клетки в состоянии покоя или пролиферируют, или в основном являются гликолитическими или дыхательными. Однако важно признать, что длительная зависимость от фосфорилирования на уровне субстрата для производства энергии приводит к нестабильности генома, клеточным беспорядкам и повышению энтропии, т. е. характеристикам рака [ 8 , 24 ].

Митохондриальная функция в раковых клетках
Значительные разногласия возникли вокруг вопроса о функции митохондрий в раковых клетках [ 18 , 29 , 30 , 33 , 34 , 51–57 ] . Сидни Вайнхауз и Бриттон Ченс инициировали большую часть этих разногласий посредством своей критической оценки теории Варбурга и роли функции митохондрий [ 33 , 34 ]. По сути, Вайнхауз считал, что количественно и качественно нормальный транспорт углерода и электронов может происходить в раковых клетках, несмотря на наличие повышенного гликолиза [ 33 , 34 ]. Вайнхауз предположил , что потребление кислорода и выработка CO2 являются показателями сопряженного дыхания. Однако избыточное количество активного материала Доннана (АТФ) будет вырабатываться, если повышенный гликолиз будет выражен вместе с сопряженным дыханием [ 42 ]. Накопление активного материала Доннана вызовет отек клеток и создаст физиологическое состояние за пределами равновесия Гиббса-Доннана. Возникновение повышенного гликолиза вместе с нормальным сопряженным дыханием несовместимо с метаболическим гомеостазом и жизнеспособностью клеток. Ченс и Хесс также выступили против нарушения дыхания при раке на основе своих спектрофотометрических исследований, показывающих в основном нормальный перенос электронов в асцитных опухолевых клетках [ 58 ]. Эти исследования, однако, не смогли оценить уровень продукции АТФ как следствие нормального переноса электронов и не исключили возможность повышенного производства АТФ через фосфорилирование уровня субстрата цикла трикарбоновых кислот. Как обсуждается ниже, митохондриальное разобщение может создать ложное впечатление о функциональной дыхательной способности.
Поглощение кислорода и выработка CO2 могут происходить в митохондриях, которые не связаны и/или не функционируют [ 24 , 59 ]. В то время как пониженное поглощение кислорода может быть показателем пониженного окислительного фосфорилирования, повышенное поглощение кислорода может быть или не быть показателем повышенного окислительного фосфорилирования и выработки АТФ [ 59–62 ]. Раманатан и его коллеги показали, что потребление кислорода было больше, но кислородозависимый (аэробный) синтез АТФ был меньше в клетках с большим потенциалом образования опухолей, чем в клетках с меньшим потенциалом образования опухолей [ 61 ] . Эти результаты согласуются с митохондриальным разобщением в опухолевых клетках. Именно для таких типов наблюдений в других системах Варбург считал явление аэробного гликолиза слишком капризным, чтобы служить надежным индикатором респираторного статуса [ 24 ].
Выработка тепла также больше в плохо дифференцированных высокогликолитических опухолевых клетках, чем в дифференцированных низкогликолитических клетках [ 63 ]. Выработка тепла согласуется с митохондриальным разъединением в этих высокоонкогенных клетках. Хотя Берк, Шаде, Коловик и другие убедительно развеяли основные критические замечания теории Варбурга [ 55 , 57 , 64 ], ссылки на старые аргументы в пользу нормального дыхания в раковых клетках сохраняются в текущих обсуждениях этой темы.
Помимо глюкозы, глутамин также может служить основным энергетическим метаболитом для некоторых видов рака [ 65–67 ] . Глутамин часто присутствует в высоких концентрациях в культуральных средах и сыворотке. Жизнеспособность и рост клеток могут поддерживаться за счет энергии, вырабатываемой посредством фосфорилирования на уровне субстрата в цикле трикарбоновых кислот с использованием глутамина в качестве субстрата [ 47 , 48 ] . Энергия, полученная посредством этого пути, может создавать ложное впечатление нормального окислительного фосфорилирования, поскольку потребление кислорода и выработка CO2 могут возникать в результате глутаминолиза и несвязанного окислительного фосфорилирования. Следовательно, доказательства, предполагающие, что функция митохондрий является нормальной в раковых клетках, следует рассматривать с осторожностью, если только не предоставлены данные, которые исключают фосфорилирование на уровне субстрата посредством глутаминолиза или гликолиза как альтернативных источников энергии.

Митохондриальная дисфункция в раковых клетках
Многочисленные исследования показывают , что митохондрии опухолей структурно и функционально ненормальны и неспособны генерировать нормальные уровни энергии [ 10 , 60 , 61 , 68–74 ]. Недавние данные также показывают, что среда роста in vitro изменяет липидный состав митохондриальных мембран и функцию цепи переноса электронов [ 75 ]. Более того, аномалии митохондриальных липидов, вызванные средой роста in vitro, отличаются от аномалий липидов, обнаруженных между нормальной тканью и опухолями, выращенными in vivo. Похоже, что среда роста in vitro снижает активность Комплекса I и скрывает границы эффектов Крэбтри и Варбурга. Эффект Крэбтри включает ингибирование дыхания высокими уровнями глюкозы [ 76 , 77 ], тогда как эффект Варбурга включает ингибирование дыхания из-за нарушенного окислительного фосфорилирования. В то время как эффект Крэбтри обратим, эффект Варбурга в значительной степени необратим. Сходства в митохондриальных липидах, обнаруженные между эпидермоидной карциномой легких и клетками легких плода, также согласуются с респираторными дефектами в опухолевых клетках [ 78 ]. Биоэнергетическая емкость митохондрий в значительной степени зависит от содержания и состава митохондриальных липидов.
Изменения в липидах митохондриальной мембраны и особенно во внутреннем обогащенном липиде мембраны, кардиолипине, нарушают градиент митохондриального протонного движения (ΔΨ m ), тем самым вызывая белок-независимое разобщение с сопутствующим снижением выработки респираторной энергии [ 41 , 73 , 79–82 ]. Раковые клетки содержат аномалии в содержании или составе кардиолипина, которые связаны с аномалиями транспорта электронов [ 73 ]. Кардиолипин является единственным липидом, синтезируемым почти исключительно в митохондриях. Белки цепи переноса электронов эволюционировали , чтобы функционировать в тесной связи с кардиолипином. Помимо изменения функции большинства комплексов цепи переноса электронов, включая F1-АТФазу, аномалии в содержании и составе кардиолипина также могут ингибировать захват АДФ через транспортер адениновых нуклеотидов, тем самым изменяя эффективность окислительного фосфорилирования [ 41 , 79–81 , 83 ] . Аномалии в содержании и составе кардиолипина также предотвращают окисление пары кофермента Q, тем самым продуцируя активные формы кислорода во время прогрессирования опухоли [ 73 , 84 ]. Повышенная продукция ROS может нарушить стабильность генома, функцию гена-супрессора опухоли и контроль над пролиферацией клеток [ 7 , 85 ]. Следовательно, аномалии в CL могут изменять дыхание раковых клеток различными способами.
Аномалии кардиолипина в раковых клетках могут возникнуть из-за любого количества неспецифических влияний, включая повреждения от мутагенов и канцерогенов, радиации, гипоксии низкого уровня, воспаления, ROS или из-за унаследованных мутаций, которые изменяют гомеостаз митохондриальной энергии [ 73 ]. Учитывая динамическое поведение митохондрий, включающее регулярные слияния и деления [ 86 ], аномалии в составе митохондриальных липидов и особенно кардиолипина могут быстро распространяться по всей клеточной митохондриальной сети и даже могут передаваться дочерним клеткам соматически, через цитоплазматическое наследование.
Помимо липидомных доказательств, подтверждающих теорию рака Варбурга [ 73 ], недавние исследования Куэзвы и коллег также предоставляют убедительные протеомные доказательства, подтверждающие эту теорию [ 21 ]. Их результаты показали снижение соотношения β-F1-АТФаза/Hsp60 одновременно с повышением регуляции потенциала глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы в большинстве распространенных опухолей человека [ 72 ]. Эти и другие наблюдения указывают на то , что биоэнергетическая способность опухолевых клеток в значительной степени дефектна [ 87–89 ]. В совокупности большая часть экспериментальных доказательств указывает на то, что структура и функция митохондрий являются аномальными в раковых клетках. Следовательно, митохондриальная дисфункция заставит раковые клетки в большей степени, чем нераковые клетки , полагаться на фосфорилирование на уровне субстрата для производства энергии с целью поддержания функции мембранного насоса и жизнеспособности клеток.

Связь нестабильности генома с дисфункцией митохондрий

Является ли геномная нестабильность или нарушение энергетического обмена в первую очередь ответственным за возникновение рака?
Это больше, чем академический вопрос, так как ответ повлияет на подходы к лечению и профилактике рака. Метаболические исследования различных видов рака у человека ранее показали, что потеря митохондриальной функции предшествовала появлению злокачественности и аэробного гликолиза [ 90 ]. Однако общее мнение за последние 50 лет состояло в том, что мутации генов и хромосомные аномалии лежат в основе большинства аспектов возникновения и прогрессирования опухолей, включая эффект Варбурга и нарушение дыхательной функции. Генная теория рака утверждает, что митохондриальная дисфункция является следствием, а не причиной рака, тогда как теория нарушения метаболизма утверждает обратное. Если мутации генов являются основной причиной рака, то заболевание можно считать этиологически сложным, требующим множественных решений для лечения и профилактики. Это исходит из выводов о том, что количество и типы мутаций заметно различаются между различными типами опухолей и внутри них. С другой стороны, если основной причиной рака является нарушение энергетического обмена, то большинство видов рака можно рассматривать как тип метаболического заболевания, требующего меньшего количества и менее сложных решений.

Хотя митохондриальная функция и окислительное фосфорилирование нарушены в опухолевых клетках, остается неясным , как эти нарушения связаны с канцерогенезом и большим количеством соматических мутаций и хромосомных аномалий, обнаруженных в опухолях [ 7 , 15 , 91–93 ] . Большинство унаследованных «врожденных ошибок метаболизма» не нарушают конкретно митохондриальную функцию и не вызывают рак у млекопитающих. Однако есть некоторые исключения, поскольку мутации зародышевой линии в генах, кодирующих белки цикла трикарбоновых кислот, могут повышать риск некоторых видов рака у человека [ 94 ]. Например, риск параганглиомы связан с мутациями в гене сукцинатдегидрогеназы, тогда как риск лейомиоматоза и почечноклеточной карциномы связан с мутациями в гене фумаратгидратазы ( фумаразы ) [ 94–97 ] . Эти и подобные мутации напрямую нарушают выработку энергии митохондриями, что приводит к увеличению гликолиза и эффекту Варбурга [ 98 ]. Хотя редкие наследственные мутации в гене-супрессоре опухолей p53 могут повышать риск некоторых семейных видов рака синдрома Ли Фраумени [ 99 ], большинство дефектов p53, обнаруженных при раке, не наследуются и, по-видимому, возникают спорадически, как и подавляющее большинство мутаций, связанных с раком [ 6 ,

Оставить комментарий

Популярные посты:

pertinax

Трейдинг для чайников: что это, как работает и с чего начать

for_notes

Неделя общепита участников 365days

maysuryan

Во всём виноват Чубайс

gala_vrublevska

Книжка, пережившая блокаду Ленинграда

dm_bond

ЛИКБЕЗ// (Усовое)

jalla00

плохие новости?

wildcompany

Кольский

shushpanzer_ru

Военно-морской МТЛБ еще в строю.

• Ранее
• Архив