Обзор и вскрытие двух исследований иммунитета C19
budetlyanin108 — 02.11.2021
Насколько эффективен иммунитет после выздоровления от C19 по сравнению с вак — цией? Израильское исследование по Gazit и др. обнаружили, что вак — ные имеют в 27 раз более высокий риск симптоматической инфекции, чем выздоровевшие от C19. В то же время вероятность госпитализации по поводу C19 среди привитых в девять раз выше. Напротив, исследование CDC Bozio et al. утверждает, что у выздоровевших C19 в пять раз больше шансов попасть в больницу из-за C19, чем у вак — ных. Оба исследования не могут быть правильными.
Я занимаюсь эпидемиологией вак с тех пор, как поступил на Гарвардский факультет почти два десятилетия назад в качестве биостатиста. Я никогда раньше не видел такого большого расхождения между исследованиями, которые должны были ответить на один и тот же вопрос. В этой статье я тщательно анализирую оба исследования, описываю различия в анализах и объясняю, почему израильское исследование более надежно.
Израильское исследование
В израильском исследовании исследователи отслеживали 673 676 вак — ных людей, которые, как они знали, не болели C19, и 62 833 нева — ных человека, выздоровевших от C19. Простое сравнение показателей последующего C19 в этих двух группах может ввести в заблуждение. Пpивитые, вероятно, старше и, следовательно, более склонны к симптоматическим заболеваниям, что дает выздоровевшей группе от C19 несправедливое преимущество. В то же время типичный вак — ный пациент получил вак спустя много времени после того, как типичный пациент, выздоровевший от C19, заболел. Большинство выздоровевших пациентов заразились еще до того, как вак стала доступной. Поскольку иммунитет со временем ослабевает, этот факт дает несправедливое преимущество вак — ной группе.
Чтобы провести справедливое и беспристрастное сравнение, исследователи должны сопоставить пациентов из двух групп по возрасту и времени с момента вак — ции / заболевания. Именно это и сделали авторы исследования, сопоставив также по полу и географическому положению.
Для первичного анализа авторы исследования определили когорту из 16 215 человек, выздоровевших от C19, и 16 215 соответствующих вак — ных лиц. Авторы проследили за этими когортами с течением времени, чтобы определить, скольким из них впоследствии был поставлен симптоматический диагноз C19.
В конечном итоге, 191 пациент в группе вак — ных и 8 в группе выздоровевших от C19 заболели симптоматической болезнью C19. Эти цифры означают, что у вак — ных в 191/8 = 23 раза больше шансов иметь последующее симптоматическое заболевание, чем у выздоровевших Covid. После корректировки статистического анализа сопутствующих заболеваний с помощью логистического регрессионного анализа авторы измерили относительный риск, равный 27, с 95% доверительным интервалом, в 13–57 раз более вероятным для вак — ных.
В исследовании также рассматривались госпитализации C19; восемь были в вак — ной группе, и один из группы выздоровевших от C19. Эти числа подразумевают относительный риск 8 (95% ДИ: 1-65). Ни в одной из групп не было смертей, что свидетельствует о том, что и вак, и естественный иммунитет обеспечивают отличную защиту от смертности.
Это прямое и хорошо проведенное эпидемиологическое когортное исследование, которое легко понять и интерпретировать. Авторы обратились к основному источнику систематической ошибки путем сопоставления. Одно из возможных предубеждений, которое они не рассмотрели (так как это сложно сделать), заключается в том, что люди, перенесшие C19 в прошлом, могли быть более подвержены воздействию в прошлом в ходе работы или другой деятельности. Поскольку они с большей вероятностью подвергались воздействию в прошлом, они также могли подвергаться более высокому воздействию в течение периода последующего наблюдения. Это привело бы к недооценке относительных рисков в пользу вак. Также возможна ошибочная классификация, если некоторые из вак — ных неосознанно заразились C19. Это тоже привело бы к занижению.
Исследование CDC
Исследование CDC не создало когорту людей, за которыми следовало бы следить с течением времени. Вместо этого они определили людей, госпитализированных с симптомами, подобными C19, а затем оценили, сколько из них дали положительный или отрицательный результат на C19. Среди вак — ных 5% дали положительный результат, а среди выздоровевших - 9%. Что это значит?
Хотя авторы не упоминают об этом, они де-факто применяют конструкцию « случай-контроль». Хотя это и не такое сильное, как когортное исследование, это хорошо зарекомендовавший себя эпидемиологический план. В первом исследовании, показавшем, что курение увеличивает риск рака легких, использовалась схема случай-контроль. Они сравнили госпитализированных пациентов с раком легких и обнаружили больше курильщиков в этой группе по сравнению с пациентами без рака, которые служили контрольной группой. Обратите внимание, что если бы они ограничили контрольную группу людьми, например, с сердечными приступами, они бы ответили на другой вопрос: является ли курение более значительным фактором риска рака легких, чем сердечных приступов. Поскольку курение является фактором риска обоих заболеваний, такая оценка риска будет отличаться от той, которую они нашли.
В исследовании CDC иммунитета против C19, это пациенты, госпитализированные по поводу болезни C19, имеющие как симптомы, подобные C19, так и положительный результат теста. Это уместно. Контроли должны составлять репрезентативную выборку из популяции, из которой были получены пациенты с C19. К сожалению, это не так, поскольку C19-отрицательные люди с C19-подобными симптомами, такими как пневмония, как правило, старше и слабее с сопутствующими заболеваниями. Они также с большей вероятностью будут вак — ваны.
Предположим, мы хотим узнать, удалось ли вак — ции охватить не только пожилых, но и немощных людей с сопутствующими заболеваниями. В этом случае мы могли бы провести когортное исследование с поправкой на возраст, чтобы определить, будут ли вак — ные с большей вероятностью быть госпитализированы из-за респираторных заболеваний, не связанных с C19, таких как пневмония. Это было бы интересное исследование.
Проблема в том, что исследование CDC не отвечает ни на прямой вопрос о том, лучше ли вак — ция или выздоровление от C19 снижает риск последующего заболевания C19, ни на то, успешно ли развертывание вак и достигло ли оно слабости. Вместо этого он спрашивает, какой из этих двух имеет больший эффект. Он отвечает на вопрос, связано ли вак — ция или выздоровление с C19 больше с госпитализацией с C19 или с другими госпитализациями респираторного типа.
Посмотрим на цифры. Из 413 случаев (т.е. пациентов с положительной реакцией на C19) 324 были вак — ваны, а у 89 был выздоровление от C19. Это не означает, что вак — ные подвергаются более высокому риску, поскольку их может быть больше. Чтобы сопоставить эти цифры с контекстом, нам нужно знать, сколько из фоновой популяции были вак — ваны по сравнению с выздоровевшими от C19. В исследовании не приводятся и не используются эти цифры, хотя они доступны по крайней мере у некоторых партнеров по данным, включая HealthPartners и Kaiser Permanente. Вместо этого они используют C19-отрицательных пациентов с C19-подобными симптомами в качестве контрольной группы, из которых было вак — вано 6004 и выздоровевших 931 от C19. Имея эти числа в руках, мы можем рассчитать нескорректированное отношение шансов 1,77 (не сообщается в статье). После ковариатных корректировок отношение шансов становится 5,49 (95% ДИ: 2,75–10,99).
На данный момент игнорируя ковариаты, мы рассмотрим нескорректированные числа более подробно в иллюстративных целях. В документе не сообщается, сколько вак — ных и выздоровевших от C19 среди населения, подверженного риску госпитализации с симптомами, подобными C19. Если было вылечено 931 000 C19 и было вак — вано 6 004 000 (87%), то пропорции такие же, как среди контрольных, и результаты действительны. Если бы вместо этого было (скажем) 931 000 вылеченных от C19 и 3 003 000 вак — ных (76%), то отношение шансов было бы 0,89 вместо 1,77. Невозможно узнать правду без этих исходных данных о численности населения, если только кто-то не готов предположить, что пациенты, госпитализированные с симптомами, подобными C19, без C19, являются репрезентативными для фоновой популяции, что вряд ли будет.
Имея фоновую популяцию для определения когорты, все равно необходимо делать поправку на возраст и другие ковариаты, как в израильском исследовании. Некоторые могут возразить, что госпитализированные пациенты с отрицательными показателями C19 с симптомами, подобными C19, являются подходящей контрольной группой, поскольку они обеспечивают более репрезентативную выборку населения, подверженного риску госпитализации C19. Это может быть частично правдой по сравнению с нескорректированным анализом, но этот аргумент неверен, поскольку он не затрагивает ключевой вопрос соответствующего медицинского вопроса. Существует как связь между вак — цией / выздоровлением и госпитализацией по C19, так и взаимосвязью между вак — цией / выздоровлением и госпитализацией без C19. Вместо того, чтобы оценивать первое, которое представляет большой интерес для политики здравоохранения, исследование CDC оценивает контраст между ними,
В исследовании CDC учитываются такие ковариаты, как возраст, но процедура не решает эту фундаментальную статистическую проблему и может даже усугубить ее. Слабые люди с большей вероятностью будут вак — ваны, в то время как активные люди с большей вероятностью выздоровеют от C19, и ни один из них не является должным образом приспособленным. При контрастном анализе есть и другие противоречия, которые необходимо исправить: как смешение, связанное с контактами и госпитализациями C19, так и смешение, связанное с контактами и госпитализациями без C19. Это увеличивает вероятность получения необъективных результатов.
Это не главная проблема, но есть еще один любопытный факт о бумаге. Ковариативные корректировки обычно несколько изменяют точечные оценки, но редко можно увидеть такое большое изменение, как изменение с 1,77 до 5,49, которое наблюдалось в исследовании CDC. Как это можно объяснить? Это должно быть потому, что некоторые ковариаты сильно различаются между наблюдениями и элементами управления. Их как минимум двое. В то время как 78% вак — ных лиц старше 65 лет, 55% вылеченных C19 моложе 65 лет. Еще более тревожным является тот факт, что 96% вак — ных были госпитализированы в летние месяцы с июня по август, а 69% из них были госпитализированы. Выздоровевшие от C19 были госпитализированы в зимние и весенние месяцы с января по май. Такие несбалансированные ковариаты обычно лучше всего корректировать для использования сопоставления, как в израильском исследовании.
Эпидемиологи обычно полагаются на исследования случай-контроль, когда данные по всей когорте недоступны. Например, в эпидемиологии питания исследователи часто сравнивают пищевые привычки пациентов с интересующим заболеванием с выборкой репрезентативных здоровых людей. Следование пищевым привычкам когорты в течение длительного времени слишком громоздко и дорого, поэтому исследование случай-контроль на основе вопросника более эффективно. Для этого исследования иммунитета нет оснований для исследования случай-контроль, поскольку когортные данные доступны от нескольких партнеров по данным CDC. Удивительно, что CDC выбрал именно этот дизайн «случай-контроль», а не менее предвзятый когортный дизайн, выбранный израильскими авторами. Такой анализ ответил бы на интересующий вопрос и, возможно, дал бы другой результат, более соответствующий израильскому исследованию.
Следует ли вак — вать вылеченных от C19?
В израильском исследовании также сравнивали выздоровление C19 с вак и без нее. Обе группы имели очень низкий риск C19, но у вак — ных был на 35% более низкий риск симптоматического заболевания (95% ДИ: от 65% до 25% выше), что может свидетельствовать о более низком риске госпитализаций. Хотя это и не является статистически значимым, вак могут обеспечить некоторую дополнительную защиту сверх уже сильной защиты от естественного иммунитета. Если это подтверждается другими исследованиями, тогда речь идет о преимуществах и рисках, а также о побочных реакциях на вак. Для людей из группы высокого риска снижение на 35% является значительным преимуществом, хотя и намного меньшим, чем эффективность вакцины для тех, кто не болел C19. Для человека с низким уровнем риска, к которому относится большинство людей с естественным иммунитетом, снижение риска на 35% является более предельным с точки зрения абсолютного риска.
В качестве иллюстрации этой концепции ежедневный коктейль, снижающий риск рака на 35%, будет чудодейственным препаратом огромной важности, который должен принимать каждый, даже если он имеет ужасный вкус. С другой стороны, громоздкое устройство для ходьбы, которое снижает риск смерти от удара молнии на 35%, не будет привлекательным. Без устройства риск уже ничтожен. Этот пример иллюстрирует важность рассмотрения не только относительных рисков, но также абсолютных и связанных рисков.
Выводы
Что касается выздоровевшего от C19, есть две ключевые проблемы в области общественного здравоохранения. 1. Получит ли выздоровление от C19 пользу от вак? 2. Должны ли существовать паспорта вак и предписания, требующие от них вак для работы и участия в жизни общества?
Исследование CDC не ответило на первый вопрос, в то время как израильское исследование показало небольшое, но не статистически значимое преимущество в уменьшении симптоматической болезни C19. Будем надеяться, что дальнейшие исследования прольют больше света на этот вопрос.
Основываясь на убедительных доказательствах израильского исследования, выздоровевшие от C19 обладают более сильным и длительным иммунитетом против C19, чем вак — ные. Следовательно, нет причин препятствовать им заниматься деятельностью, разрешенной вак — ным. По сути, это дискриминация.
Многие из вылеченных от C19 подверглись воздействию вируса в качестве основных рабочих в разгар пандемии, прежде чем вак стали доступны. Они держали на плаву остальную часть общества, обрабатывая пищу, доставляя товары, разгружая корабли, собирая мусор, охраняя улицы, поддерживая электросеть, туша пожары и заботясь о стариках и больных, и это лишь некоторые из них.
Теперь их увольняют и исключают, несмотря на более сильный иммунитет, чем увольняющие их вак — ные администраторы, работающие на дому.
Автор
Мартин Куллдорф, старший научный директор института Браунстоуна, эпидемиолог и биостатист, специализирующийся на вспышках инфекционных заболеваний и безопасности вакцин. Он является разработчиком программного обеспечения Free SaTScan, TreeScan и RSequential. Совсем недавно он десять лет был профессором Гарвардской медицинской школы.
https://brownstone.org/articles/a-review-and-autopsy-of-two-covid-immunity-studies/
Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога
и не имеют никакого отношения к публикациям. Сделано это по причине
цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем
ранней терапии и соответствующих лекарств.
Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор
мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения
К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/
Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в
закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и
применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo
Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней
терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895
Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там
публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz
Чат по иве и ранней терапии в телеграме:
https://t.me/takpobedi
Что такое центры обработки данных: основа современных технологий 
Ведьмин круг. 
Большой театр, 1949 год, фото 
Ихнее монументальное искусство 
80-летие Принцессы Бенедикте: День рождения в Сёлисте 
Мимоза-недотрога 
Найденные заготовки колонн для Казанского собора 
Посмотрите, кто на главной ЖЖ!? 
весенние ручьи 
