О фенбендазоле. Исключительное изменение позиционирования дегельминтизатора для

budetlyanin108 — 16.12.2023

Сначала я расскажу о клиническом случае, который я нашел в японском сигменте твиттера(Х). Это рассказ сына о лечении своей мамы. А потом представлю публикацию корейских исследователей в рецензируемом журнале.

Позвольте мне кратко рассказать вам историю о том, как моя мать принимала фенбендазол для лечения рака. Моя мать проработала медсестрой 30 лет и проходила лечение в онкологическом центре, но знала, что умрет. И хотя мы продолжали говорить маме, что ей следует попробовать принимать этот препарат она продолжала повторять мне и сестре, что «сами пейте это», она не хотела нас слушать. Для нее это выглядело как лекарство от глистов для собак. Но она была очень умна. Медицинское сообщество очень умно и, кажется, знает, что лучше. На самом деле, она посмотрела на мою сестру и сказала: «Я медицинский работник. Мы знаем, что делаем». А мы продолжали говорить ей: «Лекарство, которое ей прописали, убивает ее». Так или иначе, мы убедили мою маму выпить его из страха, что она может умереть. В конце концов мы убедили ее начать принимать лекарства, опасаясь, что она умрет. Я использовал дегельминтизатор для собак, о котором узнал у Джо Типпинса —  Фенбендазол. У нас есть гранулы в пакетах для собак, которые можно смешать с йогуртом и съесть. А потом, восемь или девять месяцев спустя, опухоль размером с мяч для гольфа, когда ей поставили диагноз рак и это была меланома терминальной стадии 4, которая поразила ее мозг, легкие, печень, практически все органы. Например у неё в почке была опухоль размером с мяч для гольфа. Через три дня после того, как ей поставили диагноз «рак», ей сделали краниотомию, чтобы удалить из мозга опухоль размером с шарик для пинг-понга. Без операции она бы не продержалась и нескольких дней. Оно было в таком плохом состоянии. Она продолжала лечение фенбендазолом, которое, возможно, заняло немного больше времени, восемь или девять месяцев, но когда она вернулась в больницу на ПЭТ-сканирование, врачи были ошеломлены. Рак исчез почти во всех частях ее тела. Все метастазы, которые были в моих почках, печени и легких, исчезли, как и гигантские штуки размером с мяч для гольфа, которые были в моем мозгу, легких и надпочечниках. Врач также сказал: "Я был удивлен. Я никогда не лечил таким образом пациентов с меланомой 4 стадии". И все выглядело очень позитивно. Однако в ноябре лечащий врач ушел на пенсию и пришел новый врач. А моя мама по ошибке сказала своему новому врачу, что ее дети заставляют ее принимать лекарства для собак. Нетрудно представить реакцию врача. По сути, ей сказали: «Если ты будешь продолжать в том же духе, мы не будем тебя лечить». Поэтому она прекратила принимать фенбендазол. Моя мать умерла через три месяца. Опухоль головного мозга выросла за 30 дней. Когда в начале января ей делали МРТ головного мозга, ничего не обнаружили. Затем, в конце января, ее состояние ухудшилось, и ее отвезли в больницу, где обнаружили опухоль в центре мозга, области, которую нельзя было прооперировать. Интересно, что каждый раз, когда она сдавала тест на COVID, он попадал ей в нос. Не знаю, помог ли оксид азота, но могу сказать, что фенбендазол помог. По моему мнению, если у вас есть член семьи, больной раком, вам обязательно стоит попробовать. Хорошего дня.

 А теперь публикация в:

Исключительное изменение позиционирования дегельминтизатора для собак: Фенбендазоловая лихорадка

1. Введение
За последние несколько десятилетий было проведено значительное количество исследований новых методов лечения онкологических заболеваний; однако рак остается основной глобальной причиной заболеваемости и смертности [1]. Разработка новых противораковых препаратов требует значительного финансирования для крупномасштабных исследований, экспериментов, испытаний, подтверждений и последующей оценки эффективности, фармакокинетики и токсичности [2 ]. После этого трудного процесса только 5% онкологических препаратов проходят I фазу клинических испытаний [3]. Химиотерапия считается одной из наиболее методичных и энергичных стратегий лечения злокачественных опухолей. Однако развитие множественной лекарственной устойчивости у больных раком, получающих традиционную химиотерапию, является причиной 90% летальных исходов [4]. В этих обстоятельствах востребованы новые терапевтические альтернативы. Однако традиционный метод разработки новых противораковых препаратов является обременительным, строгим и дорогостоящим. Предполагаемое время для открытия одного кандидата на лекарственное средство составляет 11,4–13,5 лет, а его прохождение всех обязательных испытаний, требуемых Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, обходится примерно в 1–2,5 миллиарда долларов США [ 5].Перепрофилирование или перепрофилирование лекарств получило признание и позволило пересмотреть существующие фармацевтические продукты для перспективного альтернативного применения, поскольку их фармакодинамика, фармакокинетика и профиль токсичности уже хорошо известны у животных и людей [< a i=1>6]. Благодаря перепрофилированию новые лекарства могут быть готовы к клиническим испытаниям быстрее, что сокращает время разработки; это также экономически привлекательно, поскольку ускоряет интеграцию в медицинскую практику по сравнению с другими стратегиями разработки лекарств [7,8]. Изменение позиционирования противогельминтных плейотропных препаратов группы бензимидазолкарбамата (BZ), таких как MBZ, альбендазол (ABZ) и флубендазол, недавно открыло новые возможности в лечении рака благодаря их легкому доступу, низкой стоимости как непатентованных препаратов и безопасности при применении у людей [< /span>]. В этом обзоре мы суммируем современные данные о противораковой активности ФЗ и недостатках самостоятельного приема пациентами в схеме лечения. 14 ,13]. Несмотря на многочисленные исследования и успешные случаи, касающиеся противораковой активности и механизма действия ФЗ, продолжаются социальные споры относительно его применения в лечении рака [12, у человека и животных [Taenia pisiformis]. Еще одним мощным и эффективным фармакологическим кандидатом из этой группы для повторного использования в качестве противоракового препарата является фенбендазол (FZ), который широко используется в ветеринарной медицине для лечения паразитических червей, включая аскариды, власоглавы, нематоды и отдельные виды ленточных червей, 11,109]. Кроме того, несколько противопаразитарных препаратов, которые использовались в клинической практике на протяжении десятилетий, были исследованы на предмет повторного использования в онкологии [8]. Примеры высокопотенциальных препаратов, признанных в рамках проекта «Перепрофилирование лекарств в онкологии» (ReDO), включают ивермектин, кларитромицин, циметидин, диклофенак, мебендазол (МБЗ) и нитроглицерин.

2. Фенбендазол
Метил N-(6-фенилсульфанил-1H-бензимидазол-2-ил (ФЗ) – безопасный противопаразитарный препарат широкого спектра действия [12] с доказанным применением при лечении различных видов паразитарных инфекций, вызванных гельминтами у домашнего скота [15], домашних животных [16,17] и лабораторных животных [18].При пероральном введении ФЗ плохо всасывается в кровоток, поэтому необходимо как можно дольше удерживать ФЗ в рубце(желудке), где он постепенно всасывается для более высокой эффективности. Редко встречающиеся побочные эффекты — диарея и рвота. Метаболизм до его сульфоксидного производного происходит главным образом в печени, выведение происходит главным образом через фекалии, а очень небольшое количество выводится с мочой. 20] и хорошо переносится. Для большинства видов даже при дозе, в шесть раз превышающей предписанную, и в три раза превышающей рекомендуемую продолжительность. Дозировка FZ для собак составляет 50 мг/кг/день в течение 3 дней, и ее также безопасно вводят в определенных дозах другому домашнему скоту [19]. Имеет высокий запас безопасности, низкую степень токсичности у экспериментальных животных.

3. Механизм действия

FZ в первую очередь ингибирует полимеризацию тубулина и способствует разрушению микротрубочек (MT) в клетках паразита (Рисунок 1) [21]. Тубулин, структурный белок МТ, является ведущей молекулярной мишенью бензимидазолов [22] и играет важную роль в пролиферации клеток, подвижности, делении, межклеточном взаимодействии. транспорт органелл, поддержание формы клеток и процесс секреции клеток во всех живых организмах [23]. Связываясь с бета-тубулином, FZ блокирует полимеризацию МТ у червей и, таким образом, нарушает усвоение глюкозы, в конечном итоге опустошая запасы гликогена и отрицательно влияя на механизмы управления энергией. В результате весь процесс в конечном итоге способствует гибели паразитов [20]. Кроме того, плохая абсорбция ФЗ из кишечника проявляется в снижении уровня лекарств и их активных ингредиентов в тканях по сравнению с таковыми в кишечнике, где присутствуют целевые паразиты [24 ].

Рис. 1. Механизм действия фенбендазола (FZ) на тубулин. Тубулин является ведущей молекулярной мишенью FZ, который избирательно связывается с β-тубулином микротрубочек, нарушая полимеризацию микротрубочек, способствуя иммобилизации и гибели паразитов. Рисунок был создан с помощью Biorender (https://biorender.com/) (по состоянию на 15 мая 2022 г.).

4. Противораковая активность ФЗ.
MTs являются одним из основных компонентов цитоскелета, и их роль в делении клеток, поддержании формы и структуры клеток, подвижности и внутриклеточном транспорте делает их одной из наиболее важных мишеней для противораковой терапии. Некоторые широко используемые противораковые препараты вызывают свое противоопухолевое действие, нарушая динамику МТ. Один класс противораковых препаратов действует путем ингибирования полимеризации МТ (винкристин, винбластин), тогда как другой класс стабилизирует МТ (паклитаксел, доцетаксел), что позволяет предположить, что FZ может оказывать потенциальное противораковое действие [25 ,26]. Последствием нарушения тубулина и динамической стабильности МТ этими классами противораковых препаратов в делящихся клетках является апоптоз и остановка метафазы. FZ проявляет умеренную деполимеризующую активность МТ в линиях раковых клеток человека и оказывает мощное противораковое действие in vitro и in vivo [27]. Противоопухолевые эффекты ФЗ суммированы в Таблице 1.

. Противораковая активность ФЗ в доклинических моделях
Противораковая активность FZ исследовалась на различных клеточных линиях. FZ проявляет деполимеризующую активность МТ в отношении линий раковых клеток человека, что проявляется в значительном противораковом эффекте in vitro и in vivo. Механизм действия противоопухолевого эффекта ФЗ заключается преимущественно в нарушении динамики МТ, активации р53 и регуляции генов, связанных с множеством биологических путей. Лечение FZ также вызывает истощение поглощения глюкозы раковыми клетками за счет подавления ключевых гликолитических ферментов и транспортеров GLUT [24, 27,33]. FZ избирательно ингибирует рост клеток H4IIE путем повышения регуляции р21 и снижения активности циклинов B и D в фазах G1/S и G2/M, что приводит к апоптозу исключительно в активно растущих клетках с низкой конфлюэнтностью, но не в покоящихся клетках. МАРК, генерация глюкозы и АФК вряд ли являются мишенями FZ в клетках гепатоцеллюлярной карциномы крыс H4IIE [32]. Обработка линий раковых клеток человека FZ индуцирует апоптоз, тогда как нормальные клетки остаются незатронутыми. Многие белки, регулирующие апоптоз, такие как циклины, p53 и IκBα, которые в норме расщепляются по пути убиквитин-протеасома, накапливаются в клетках, обработанных FZ. Более того, FZ продуцирует отдельные гены, связанные со стрессом эндоплазматической сети (ER), такие как ATF3, GADD153, GRP78< /span>28]. Напротив, Ping et al. сообщили, что FZ или витамины сами по себе не оказывают ингибирующего эффекта на рост клеточных линий лимфомы человека P493-6 у мышей SCID. В сочетании с витаминными добавками ФЗ значительно ингибировал рост опухоли благодаря своей антимикротубулярной активности [24]. Более того, Qiwen et al. сообщили, что лечение FZ токсично для клеток опухоли молочной железы мышей EMT6 in vitro, причем токсичность увеличивается после 24-часовой инкубации с высокими дозами FZ. Однако ФЗ не изменил кривые «доза-эффект» для облучения клеток EMT6 ни в аэробных, ни в гипоксических условиях [27 модель мышей [nu/nu]. FZ проявляет значительное сродство к тубулину млекопитающих в МТ и токсичен для раковых клеток человека (H460, A549) в микромолярных концентрациях. Кроме того, воздействие FZ вызывает митохондриальную транслокацию p53 и эффективно ингибирует экспрессию транспортеров GLUT, поглощение глюкозы и уровни гексокиназы, которая является ключевым гликолитическим ферментом, потенциально связанным с активацией p53 и изменением динамики MT. При пероральном введении ФЗ успешно блокировал рост ксенотрансплантатов человека  34, что в конечном итоге приводило к гибели раковых клеток [  в экспериментальных клетках. Таким образом, обработка FZ в раковых клетках человека вызывала снижение потенциала митохондриальной мембраны, продукцию АФК, стресс ER и высвобождение цитохрома NOXA,α и IRE1, ]. Исследовали влияние терапевтической диеты, содержащей 150 ppm FZ, в течение 6 недель на рост опухолей молочной железы мышей EMT6 у мышей BALB/c, которым вводили внутрикожно. Результаты показали, что диета FZ не повлияла на рост опухоли, метастазирование или инвазию. Поэтому авторы предложили проявлять осторожность при применении диет FZ к колониям мышей, используемых в исследованиях рака. [29]. Клетки HL-60, линия клеток лейкемии человека, обрабатывали FZ для исследования противоракового потенциала в отсутствие или в присутствии N-ацетилцистеина (NAC), ингибитора продукции АФК. NAC может значительно восстановить сниженную метаболическую активность клеток HL-60, вызванную обработкой 0,5–1 мкМ FZ. Результаты доказали, что ФЗ проявляет противораковую активность в клетках HL-60 посредством продукции АФК [35]. Цзи-Юн также сообщил о противоопухолевом действии FZ и паклитаксела через АФК на клетки HL-60 в определенной концентрации [36]. Более того, ФЗ и его синтетический аналог вызывают окислительный стресс за счет накопления АФК. Кроме того, FZ активировал сигнальный путь p38-MAPK, чтобы ингибировать пролиферацию и увеличивать апоптоз клеток HeLa. FZ также нарушал метаболизм глюкозы и предотвращал миграцию и инвазию клеток HeLa [37]. Кох и др. обнаружили, что FZ, MBZ и оксибендазол обладают заметной противораковой активностью на клеточном уровне за счет деполимеризации тубулина, но их плохие фармакокинетические параметры ограничивают их использование в качестве системных противораковых препаратов. Однако те же авторы заверили пациентов в применении оксибендазола или ФЗ в качестве варианта лечения рака [13]. Таким образом, FZ был исследован с использованием нового подхода к репозиционированию транскрипционных лекарств, основанного как на биоинформатических, так и на хемоинформатических компонентах, для идентификации новых активных соединений и способов действия. ФЗ индуцировал дифференцировку лейкозных клеток, HL60, в гранулоциты в низкой концентрации 0,1 мкМ в течение 3 дней, вызывая апоптоз в раковых клетках [30] .

6. Полное излечение от рака путем самостоятельного приема ФЗ с добавками.

В августе 2016 года у бизнесмена из Оклахомы Джо Типпенса диагностировали мелкоклеточный рак легких, и он прошел клиническое исследование под наблюдением своего онколога. Ему сообщили о небольшой продолжительности жизни от 3 месяцев до 1 года. Тем не менее, ветеринар рекомендовал попробовать FZ с добавками витамина Е, маслом каннабидиола (CBD) и биодоступным куркумином во время клинических испытаний( таргетной терапии, Джо Типпенс был включен в это исследование, но не говорил своему лечащему врачу, что он принимает ФЗ и добавки. Когда врач ему впоследствии сказал, что он единственный кто выжил Джо ему признался, что принимал ФЗ, он рассказывает, что думал доктор начнет его ругать, но док всё понял и сказал, что исследования с антипаразитарными препаратами идут давно и есть определенный успех. Прим. В.З.). Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) через 3 месяца не выявила раковых клеток где-либо в его теле. Типпенс был единственным пациентом, излечившимся от рака среди 1100 пациентов, включенных в это клиническое исследование [38]. Типпенс поделился своей историей успеха через службы социальных сетей (SNS) в закрытой группе «Моя история рака потрясающая» (33 900 участников) [39] и также в своем блоге Get Busy Living (Рис. 2) и упомянул как минимум 60 известных историй успеха ФЗ [ 40]. Как упоминалось в его блоге, блог читают тысячи людей из 60 разных стран (Рисунок 3). На веб-сайте также доступен протокол, в котором рекомендуется принимать 222 мг FZ (1 г Panacur™ или Safeguard™) в день при различных типах рака, таких как колоректальный рак, рак толстой кишки, рак легких, поджелудочной железы и простаты, меланома, лимфома и глиобластома.

Рис. 2. Сравнительное чтение блога Джо Типпенса. Цифра указывает среднее количество прочтений и поисковых запросов по использованию фенбендазола в качестве противоракового препарата после публикации истории Типпенса. Объем 100 указывает на наибольшее число, а 0 — наименьшее. Данные были собраны с помощью Google Trends и Naver Data Lab (южнокорейская поисковая система).

Рис. 3. Распространение истории лечения Джо Типпенса. Тысячи людей по всему миру читали, слушали и следовали его протоколу после его успеха. Данные представляют собой количество поисковых запросов, проведенных в разных странах. Значение 100 указывает на самую высокую популярность при наибольшем количестве поисков, а 0 указывает на самую низкую популярность при наименьшем количестве поисков. Данные были собраны с помощью Google Trends и Naver Data Lab (поисковая система Южной Кореи).

Обсуждение
Чтобы ускорить разработку противораковых препаратов, препараты, используемые в клинической практике по различным показаниям, проверяются на возможность повторного использования. Утверждение таких перепрофилированных препаратов может быть ускорено благодаря наличию доклинических и клинических данных по фармакокинетике, токсичности и схемам лечения [53]. Противораковая активность некоторых антигельминтиков благодаря их способности разрушать микротрубочки вызвала значительный интерес. Синергизм BZ, особенно FZ, со многими клинически одобренными противораковыми препаратами является преимуществом при повторном назначении этих препаратов. В ветеринарии домашним животным часто назначают лекарства для людей, поскольку лекарств для домашних животных недостаточно для лечения всех болезней животных. Аналогичным образом, коммерчески доступные лекарства для животных могут использоваться в медицине на людях, если будут проводиться клинические испытания на людях. Однако во всем мире больные раком используют социальные сети для перепрофилирования ветеринарных препаратов в качестве противораковых препаратов, следуя режимам дозирования, разработанным пациентами, вылечившимися самостоятельно. Источники медицинской информации в социальных сетях часто непроверены, и немедицинским специалистам сложно точно отбирать и фильтровать сложную медицинскую информацию. Требуются значительные усилия для установления эффективных доз ФЗ для человека. Более того, если пациент самостоятельно вводит ветеринарный дегельминт с проверенным противораковым препаратом во время участия в клиническом исследовании, результат клинического исследования может быть полностью изменен, что приведет к огромным экономическим и временным потерям. Таким образом, причина терапевтического или неблагоприятного воздействия исследуемого препарата в клинических исследованиях остается двусмысленной, а онкологи сбиты с толку отсутствием знаний о самостоятельном применении дегельминтизатора (ФЗ) пациентами. FZ начал набирать популярность как противораковый препарат для человека в Южной Корее в сентябре 2019 года. Серьезные последствия таких событий, вероятно, вскоре проявятся в Южной Корее. Поскольку количество историй успеха, публикуемых в Интернете, увеличивается, неосведомленное самоуправление ФЗ также будет продолжать расти в Южной Корее. Любой запрет со стороны правительства или врачей, скорее всего, не будет соблюдаться отчаявшимися больных раком. Возникшая ситуация приведет к возможному глобальному самоуправлению ФЗ больными раком. Поэтому необходимо предложить альтернативу, которая избавит пациентов от долгого и дорогостоящего ожидания клинических испытаний ФЗ на людях. Действительно, больные раком и их семьи отчаянно ищут средства для лечения этой болезни, но назначение лекарств с ограниченным профилем безопасности для человека или вообще без него вызывает беспокойство у клиницистов. Однако существует множество исключений для исследуемых препаратов, участвующих в клинических испытаниях. Существует множество доказательств того, что некоторые карбаматы BZ, особенно FZ, обладают противораковым потенциалом in vivo, in vitro и in silico. Роль МТ хорошо изучена, а механизм действия разрушителей МТ, таких как FZ, аналогичен механизму действия основных химиотерапевтических агентов, таких как винбластин и винкристин. Тем не менее, немедицинские специалисты не могут сделать соответствующие медицинские заключения относительно наилучшего использования ФЗ. Таким образом, мы выступаем в пользу FZ из-за его хорошо зарекомендовавшей себя фармакокинетики, превосходного профиля токсичности и низкой стоимости и предлагаем, чтобы первоначальная оценка пациентов проводилась междисциплинарными исследователями, такими как ветеринары, онкологи и фармакологи, для определения наилучшего начального лечения, дозировки чтобы облегчить клинические испытания ФЗ в ближайшем будущем.

10. Выводы
Комплексная проверка с помощью доказательной медицины имеет решающее значение для уменьшения ненужной путаницы в здравоохранении. Несмотря на потенциальные противораковые возможности ФЗ, его фармакокинетика, безопасность и профили переносимости у людей должны быть подтверждены в обширных клинических исследованиях, прежде чем его можно будет использовать в любом терапевтическом контексте. Эксперты должны и дальше пытаться предоставлять пациентам достоверную медицинскую информацию.

https://www.mdpi.com/1467-3045/44/10/338

Обзор противоопухолевых свойств перепрофилированных препаратов

В связи с тем, что участились просьбы дать ссылки на научные статьи и исследования по применению тех или иных перепрофилированных препаратов против рака, сделал этот пост на основе публикаций в моем ЖЖ. Возможно всё не удастся втиснуть в один пост из-за ограничений по количеству знаков (лимит 80К знаков), но можно будет воспользоваться «поиском» у меня в ЖЖ по ключевым словам для получения дополнительной информации.

https://budetlyanin108.livejournal.com/3655521.html

Оставить комментарий

Популярные посты:

vitellius

Обрабатывающие токарные центры: слияние точности, скорости и автоматизации в современном производстве

taxfree

США сместили Россию со второго места в списке крупнейших поставщиков природного

gornomari

К 80 летию Победы. Стих о войне. Махорка

nikolian

В целях увековечивания Победы советского народа

sadalskij

Самое главное - в настоящем ценить по-настоящему ценное.

kukmor

Доброе утро! ЭЛЬБРУС

dok_zlo

Котовасия

olesya11am

Любовь за решеткой: в итальянской тюрьме появилась комната для интимных

euro_royals

Похороны папы римского Франциска (обновляется)

• Ранее
• Архив