Наше самое многообещающее лечение (технология CAR T) рака не оправдало
padolski — 03.01.2023Иммунная терапия переписала правила игры, когда дело доходит до лечения рака, заработав ярлык “пятого столпа” рядом с более проверенными и надежными методами лечения, такими как лучевая терапия, хирургия и химиотерапия.
И ни одна иммунотерапия не вызвала такого ажиотажа, как Т-клеточная терапия CAR, впервые одобренная в 2017 году Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения формы острого лимфобластного лейкоза.
В то время тогдашний комиссар FDA Скотт Готлиб назвал одобрение “новым рубежом в медицинских инновациях”, и казалось, что возможности CAR T были почти безграничны.
Перенесемся почти на шесть лет вперед – уже ШЕСТЬ методов лечения были одобрены для лечения рака крови, включая лимфомы, лейкемию и множественную миелому. Нет сомнений в том, что, когда CAR T работает, то это работает невероятно хорошо.
Но почему она не работает для большинства других пациентов или других разновидностей рака – это озадачивает исследователей.
Методы CAR T-терапии также еще не были расширены для лечения солидных опухолей, которые составляют большинство видов рака.
Иммунная терапия не смогла преодолеть физические барьеры, специфические опухолевые клетки и подавляющее микроокружение, которые характеризуют эти виды рака.
Но появляется новое поколение CAR T-терапии, оснащенное высокоэффективными малыми молекулами, которые, как надеются ученые, решат проблему низкой успешности как при раке крови, так и при солидных опухолях. Известные как “armored CAR T”, эти действующие компоненты были усилены дополнительными уровнями защиты и противораковыми белками. Ранние исследования показывают, что у этого типа «бронированной терапии CAR T может быть то, что нужно для иммунотерапии, чтобы преодолеть имевшееся до этого препятствие.
Если вкратце, то иммунотерапия может повысить или восстановить иммунную систему организма, снижая защитные силы раковых клеток, подготавливая Т—клетки иммунной системы к уничтожению опухолей или (в случае Т-клеточной терапии CAR) генетически модифицируя Т-клетки пациента.
Ученые делают это, выделяя Т-клетки пациента из его крови и вводя ген для рецептора химерного антигена - типа синтетического белка, который был специально создан для связывания с другим белком, присутствующим на поверхности раковых клеток этого пациента.
Затем, после введения этих модифицированных Т-клеток обратно пациенту, «бойцы иммунного фронта» распознают и уничтожают опухолевые клетки, когда нормальные Т-клетки пациента выходят из строя.
Такова, по крайней мере, идея.
Но когда CAR T не работает, может сыграть роль несколько факторов.
Одним из них является микроокружение опухоли, набор химических веществ и структур, присутствующих в солидных раковых опухолях, которые естественным образом подавляют реакцию иммунной системы организма.
Гетерогенность опухоли также является фактором — в зависимости от типа и стадии рака опухолевые клетки могут не экспрессировать белок, который рецепторы CAR T-клеток должны распознавать, блокируя таким образом способность CAR T-клеток атаковать рак.
Наконец, существуют физические барьеры снаружи опухоли плотной консистенции, что может даже препятствовать проникновению Т-клеток внутрь для уничтожения рака.
Armored CAR T предназначен для преодоления этих трудностей. При этой форме терапии Т-клетки не только модифицируются для экспрессии поверхностного белка опухолевой клетки, но и получают мощный груз, часто в виде небольших белков, называемых цитокинами. При самостоятельном применении такие молекулы могут быть токсичными. Но их соединение с Т-клетками, предназначенными для высвобождения их в месте опухоли и нигде больше, представляет собой многообещающую новую стратегию.
Сейчас идёт клиническое исследование с использованием Т-клеточной терапии armored CAR для лечения пациентов с неходжкинской лимфомой, у которых предыдущая Т-терапия CAR не дала результатов.
В прошлом месяце уже были представлены результаты, согласно которым первые семь пациентов, получавших эту терапию, ответили на нее и были живы через восемь месяцев после ее получения. Дополнительным отрытием стало то, что токсичность, испытываемая пациентами (наиболее частая проблема с цитокинами) была сопоставима с токсичностью при традиционной терапии CAR T.
Дополнительно к этому, учёные работают над терапией armored CAR-T для использования её при лечении солидных опухолей.
В частности, в декабрьском номере за 2022 год в журнале Science 16 декабря, опубликована статья, где описаны результаты воздействия сконструированных Т-клеток для высвобождения цитокина непосредственно в опухоли мышей с раком поджелудочной железы и меланомой.
Известно, что эти виды рака почти полностью устойчивы к лечению традиционным CAR T, но высвобождение цитокина позволило сконструированным Т-клеткам проникнуть в микроокружение опухоли, эффективно решив одну из проблем, которая отбросила терапию назад.
Перспектива Т-клеточной терапии CAR заключается в разработке надежных инструментов, которые решают определенные проблемы и объединяют их в одном пакете. Исследователи надеются начать испытания терапии armored CAR T на пациентах в течение следующих двух лет.
Внедрением этой методики в клинику не будет быстрым процессом - потребуются дополнительные испытания, чтобы убедиться, что armored CAR T может быть эффективным при максимально возможном снижении токсичности.
Персонализированная иммунотерапия также может потребовать времени — времени, которое не всегда есть у онкологических больных, - и часто стоит дорого. Тем не менее, предпринимаются усилия, чтобы сделать лечение более доступным, и что затраты могут того стоить, если armored CAR T может быть эффективным в долгосрочной перспективе.
Потому как если одно введение дорогостоящего препарата может привести к долгосрочной ремиссии или излечению, инвестиции в этот тип продукта имеют большой смысл для всех.