На сайте ClinicalTrials.gov сообщается о серьезных НЯ и смерти в исследованиях
budetlyanin108 — 20.12.2023
систематический обзор
Предыдущие обзоры исследований ингибиторов PCSK9 ограничивались концентрацией внимания на сложных сердечно-сосудистых исходах. ClinicalTrials.gov предоставляет результаты исследований по отдельным клиническим исходам. Целью этого систематического обзора было оценить влияние ингибиторов PCSK9 на риск инфаркта миокарда, инсульта/ТИА, сердечной недостаточности, сахарного диабета, нейрокогнитивных событий, серьезных нежелательных явлений по всем причинам (SAE) и зарегистрированных смертей от всех причин. на сайте ClinicalTrials.gov.
Методы
Для поиска исследований использовались PubMed, нормативные отчеты, ClinicalTrials.gov и веб-сайты компаний. Рандомизированные исследования, сравнивающие ингибитор PCSK9 с плацебо у участников с гиперхолестеринемией, подходили для участия в исследовании. Были собраны характеристики исследования, риск систематической ошибки и количество участников с интересующими результатами.
Полученные результаты
Мы выявили 33 исследования по снижению липидов и 4 исследования по клиническим результатам с результатами на сайте ClinicalTrials.gov (n = 16 958 и n = 73 836 соответственно). Риск систематической ошибки в целом был высоким. Ингибиторы PCSK9 не влияли на риск ни одного из исследуемых исходов ни в одном из типов исследований. Однако в исследованиях клинических исходов алирокумаб снижал риск СНЯ всех причин (ОШ 0,92; 95% ДИ 0,86–0,98), а эволокумаб, вероятно, повышал риск смертности (ОШ 1,12; 95% ДИ 1,00–1,25).
Выводы
Наш метаанализ клинических событий, зарегистрированных на сайте ClinicalTrials.gov, не показал, что ингибиторы PCSK9 улучшают здоровье сердечно-сосудистой системы. Эволокумаб повышал риск смертности от всех причин.
...
3.2. Отдельные серьезные нежелательные явления
Риск инфаркта миокарда не был ниже между группами ингибитора PCSK9 и плацебо в исследованиях по снижению липидов (ОШ 0,92; 95% ДИ: 0,64–1,30) и исследованиях клинических исходов (ОШ 0,88; 95% ДИ: 0,64–1,22). (Таблица 2ифигура 2). Точечная оценка инсульта/ТИА указала на повышенный риск применения ингибиторов PCSK9 в исследованиях по снижению липидов (ОШ 1,32; 95% ДИ: 0,83–2,09), но не в исследованиях клинических результатов (ОШ 0,97; 95% ДИ: 0,79–2,09). 1.19), но ни один из рисков не был статистически значимым. Риск сердечной недостаточности в группе ингибитора PCSK9 не был ниже, чем в группах плацебо в исследованиях по снижению липидов (ОШ 0,96; 95% ДИ: 0,60–1,56) и исследованиях клинических исходов (ОШ 0,99; 95% ДИ: 0,84–1,17). ).
Рисунок 2. Риск индивидуального СНЯ, СНЯ всех причин и смертности от всех причин при применении ингибиторов PCSK9 по сравнению с плацебо в (а) исследованиях по снижению липидов и (б) клинических исследованиях. исследования результатов.
...Риск сахарного диабета был статистически значимо повышен в группах ингибитора PCSK9 по сравнению с группами плацебо в исследованиях по снижению липидов (ОШ 1,17; 95% ДИ: 0,75–1,82) и исследованиях клинических исходов (ОШ: 1,05; 95% ДИ: 0,98). –1.13). Аналогичным образом, риск нейрокогнитивных событий был статистически значимо повышен в исследованиях по снижению липидов (ОШ 1,19; 95% ДИ 0,76–1,86) и исследованиях клинических исходов (ОШ 1,22; 95% ДИ: 0,70–2,11).
3.3. Серьезные нежелательные явления и летальные исходы по всем причинам
Ингибиторы PCSK9 снижали риск СНЯ всех причин по сравнению с плацебо в исследованиях по снижению уровня липидов: ОШ составляло 0,89 (95% ДИ: 0,80–0,99). Это снижение произошло благодаря одному крупному исследованию бококизумаба, вес которого составил 19%. Без этого исследования не было обнаружено никакой разницы между ингибиторами PCSK9 и плацебо. В исследованиях клинических исходов ингибиторы PCSK9 в целом не влияли на риск СНЯ всех причин по сравнению с плацебо (ОШ 0,98; 95% ДИ: 0,91–1,05), но алирокумаб снижал риск (ОШ 0,92; 95% ДИ 0,86). –0,98) (Таблица 3).
Риск смерти существенно не различался между группами ингибитора PCSK9 и плацебо как в исследованиях по снижению липидов (ОШ 0,80; 95% ДИ: 0,51–1,24), так и в исследованиях клинических исходов (ОШ 0,99; 95% ДИ: 0,84–1,17). . Однако для эволокумаба риск смертности составлял 1,18 (95% ДИ 0,46–3,02) в исследованиях по снижению липидов и 1,12 (95% ДИ 1,00–1,25) в исследовании клинических исходов FOURIER (Таблица 3). Процент участников, умерших в группе FOURIER, принимавшей плацебо, составил 4,3%, а в группе, принимавшей эволокумаб, — 4,8%. Это соответствует числу, необходимому для нанесения вреда, равному 213 при среднем периоде наблюдения 2,2 года.
...
4. Дискуссия
В этом исследовании мы рассмотрели 38 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ингибиторов PCSK9 и использовали результаты 37 исследований, опубликованных на сайте ClinicalTrials.gov. Ингибиторы PCSK9 не снижали риск развития основных сердечно-сосудистых и несердечно-сосудистых заболеваний. Ингибиторы PCSK9 в целом не влияли на риск смертности от всех причин, но эволокумаб, вероятно, увеличивал его.
4.1. Сердечно-сосудистые исходы
Несмотря на влияние ингибиторов PCSK9 на уровень холестерина ЛПНП, наш обзор показал, что эти препараты не улучшают здоровье сердечно-сосудистой системы. Напротив, предыдущие метаанализы продемонстрировали статистически значимое снижение риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) [Цитирование11,Цитирование12,Цитирование15,Цитирование63]. MACE — это неоднородно определяемый составной результат, который часто включает в себя вмешательства и может быть подвержен предвзятости [Цитирование64,Цитирование65]. Некоторые авторы предложили использовать только отдельные компоненты, относящиеся к заболеваемости[Цитирование23]. Кроме того, из предыдущих обзоров были исключены (краткосрочные) исследования, в которых не сообщалось о MACE, что потенциально может привести к смещению из-за выборочного сообщения [Цитирование11,Цитирование15].
Тем не менее, в одном из предыдущих систематических обзоров отдельных исходов сообщалось, что ингибиторы PCSK9 снижают риск ИМ (ОР: 0,83; 95% ДИ: 0,74–0,93) и инсульта (ОР: 0,75; 95% ДИ: 0,65–0,85) по сравнению с плацебо [Цитирование12]. В этом обзоре были объединены исследования клинических исходов и исследования по снижению уровня липидов, а также исключены 16 исследований с нулевым уровнем событий. В результате на два исследования – FOURIER и ODYSSEY OUTCOMES – приходилось >80% совокупного риска. Кроме того, данные о результатах были извлечены из опубликованных статей, в которых сообщалось о гораздо большем количестве событий, чем на сайте ClinicalTrials.gov: например, соответственно, 2493 и 516 инфарктов миокарда. Более того, исследования FOURIER и ODYSSEY OUTCOMES включали не только спонтанные атеросклеротические инфаркты миокарда, которые составляли >30% событий [Цитирование13,Цитирование14].
4.2. Несердечно-сосудистые исходы
Наш обзор не выявил повышенного риска развития сахарного диабета или нейрокогнитивных событий при использовании ингибитора PCSK9 по сравнению с плацебо, что соответствует большинству опубликованных обзоров.Цитирование3,Цитирование11,Цитирование66]. Один из предыдущих обзоров показал, что алирокумаб имеет более высокий риск нейрокогнитивных расстройств. Это можно объяснить тем, что в данный обзор не были включены результаты исследования ODYSSEY OUTCOMES, которое не выявило повышенного риска нейрокогнитивных событий [Цитирование2].
Ингибиторы PCSK9 не снижали риск развития SAE всех причин, то есть серьезной заболеваемости по всем причинам. Это означает, что профилактика сердечно-сосудистых заболеваний – если она вообще существовала – была сведена на нет повышенным риском несердечно-сосудистых заболеваний. Другими словами, нет никакого чистого улучшения здоровья. Эта интерпретация отличается от интерпретаций предыдущих обзоров [Цитирование1,Цитирование11,Цитирование67]. Они пришли к выводу, что отсутствие повышенного риска SAE указывает на безопасность использования ингибиторов PCSK9, хотя этот результат включал сердечно-сосудистые заболевания, которые ингибиторы PCSK9 должны предотвращать. В отличие от других ингибиторов PCSK9, алирокумаб снижал риск СНЯ всех причин, но это не приводило к снижению риска смерти.
Ингибиторы PCSK9 в целом не снижали риск смертности от всех причин в нашем обзоре. В некоторых предыдущих обзорах сообщалось о снижении риска смертности от всех причин, но из этих исследований были исключены 15 исследований из-за отсутствия смертей в обеих группах и включены исследования с эзетимибом или (неслепым) лечением по обычной схеме в качестве контрольного вмешательства [Цитирование2,Цитирование3,Цитирование34]. Объединение плацебо с другими группами контрольного вмешательства могло ошибочно указывать на положительный эффект ингибиторов PCSK9 по сравнению с плацебо на смертность от всех причин.
Эволокумаб, вероятно, увеличивал риск смертности от всех причин в исследовании FOURIER. В статье с основными результатами представлены данные о смертности, подвергнутые цензуре, в течение медианы периода наблюдения (2,2 года), и они использовались в предыдущих обзорах [Цитирование7]. Clinicaltrials.gov предоставил данные о смертности за 3,0 года наблюдения. Срок наблюдения у некоторых участников составил не менее 3 лет и 2 месяцев.
4.3. Сильные стороны и ограничения
Основным преимуществом нашего обзора является использование данных, зарегистрированных на сайте ClinicalTrials.gov. Наличие на этом веб-сайте первичных данных о результатах для всех из 38 исследований, кроме одного, уменьшило систематическую ошибку из-за неопубликованных исследований и выборочной отчетности. Мы убеждены, что данные SAE являются достоверным представлением заболеваний, возникших во время испытаний. В каждом учреждении главный исследователь вслепую должен подписать все диагнозы ожидаемого и непредвиденного СНЯ, поставленные лечащими врачами [Цитирование68]. Более того, в крупнейших исследованиях сердечно-сосудистые события оценивались независимым комитетом [Цитирование7,Цитирование8,Цитирование40,Цитирование59], а иногда и диабет и нейрокогнитивные события. Наконец, исследователям необходимо убедиться, что данные, представленные на ClinicalTrials.gov, являются точными и полными [Цитирование69].
Тем не менее, в некоторых исследованиях, по-видимому, имели место расхождения в количестве отдельных СНЯ между сайтом ClinicalTrials.gov и статьями. Об этой проблеме уже сообщалось ранее [Цитирование70–Цитирование72]. В большинстве случаев количество вынесенных решений в статьях превышало количество невынесенных решений на сайте ClinicalTrials.gov, что является неожиданным. Вопрос в том, кто и когда решил представить какие события судейскому комитету. Этот процесс должен быть описан в протоколах испытаний.
Еще одним преимуществом нашего обзора является то, что он показывает дополнительную ценность исследований по снижению липидов, в которых приняли участие 19% всех участников исследований, несмотря на относительно небольшой размер выборки. Годовая исходная частота целевых сердечно-сосудистых событий (в группах плацебо) была очень схожей для исследований по снижению липидов и клинических исходов (см. дополнительную таблицу 2). Кроме того, средние периоды наблюдения в обоих типах исследований были короткими (0,8 и 1,8 года) по сравнению с обычными контрольными сроками не менее 5 лет для профилактики сердечно-сосудистых рисков. Некоторые результаты, в том числе повышенная балльная оценка риска смертности от всех причин в исследовании клинических исходов эволокумаба, уже постоянно появлялись в ранних доступных исследованиях по снижению уровня липидов.
Одним из ограничений нашего исследования было то, что наш анализ имел меньшую мощность по сравнению с другими обзорами из-за меньшего количества отдельных сердечно-сосудистых событий, зарегистрированных на сайте ClinicalTrials.gov. Еще одним ограничением нашего исследования было то, что исследователи редко описывают процесс сбора данных о SAE в протоколах исследований и статьях.
4.4. Выводы
ClinicalTrials.gov — это важный открытый источник, который структурированно сообщает о результатах исследований и позволяет включать неопубликованные данные в обзоры. Наш обзор не дал доказательств того, что ингибиторы PCSK9 снижают риск отдельных целевых и непреднамеренных серьезных заболеваний. Однако в исследованиях клинических исходов алирокумаб снижал риск серьезной заболеваемости по всем причинам, но не смертности от всех причин, тогда как эволокумаб не влиял на риск серьезной заболеваемости по всем причинам, но, вероятно, увеличивал риск смерти. Различия в количестве событий в статьях и на сайте ClinicalTrials.gov заслуживают большего внимания.
Профилактическая терапия требует тщательного анализа безопасности перед массовым применением. Регулирующие органы проявили особый интерес к впервые возникшему СД и нейрокогнитивным расстройствам при рассмотрении ингибиторов PCSK9. Систематические обзоры, основанные на статьях об испытаниях ингибиторов PCSK9, не выявили повышенного риска этих состояний. Кроме того, не было обнаружено различий в серьезных нежелательных явлениях по всем причинам (SAE) и смертности от всех причин между группами вмешательства и контрольной группой. Таким образом, алирокумаб и эволокумаб считались безопасными и попали на рынок и в международные руководства по лечению.Цитирование73,Цитирование74]. Опубликованные результаты двух крупных клинических исследований позднее подтвердили профиль безопасности.
Хотя наш обзор, основанный на данных ClinicalTrials.gov, подтвердил первоначальные данные о впервые возникшем СД, нейрокогнитивных событиях и СНЯ от всех причин для эволокумаба и алирокумаба, мы обнаружили повышенный риск смертности от всех причин для эволокумаба. ClinicalTrials.gov сообщил о количестве смертей за 3,0 года наблюдения за исследованием FOURIER, тогда как в статье сообщалось о смертях за 2,2 года наблюдения. Число, необходимое для нанесения вреда, составило 213. Для профилактической терапии это отражает неприемлемое отсутствие безопасности, что ставит под сомнение необходимость отзыва эволокумаба с рынка.
Помимо безопасности, профилактические препараты также должны иметь несомненную пользу для здоровья. В нескольких систематических обзорах, основанных на совокупных данных о результатах из статей, сообщалось о снижении риска сердечно-сосудистых событий.
В отличие от результатов испытаний, представленных в статьях, результаты испытаний, зарегистрированные на сайте ClinicalTrials.gov, позволяют анализировать отдельные сердечно-сосудистые события. Лечащие врачи участников исследования должны регистрировать все СНЯ, включая (потенциально смертельные) целевые сердечно-сосудистые заболевания и (потенциально смертельные) несердечно-сосудистые события. Расстройства кодируются в соответствии с регулярно обновляемым, клинически проверенным словарем медицинской терминологии MedDRA, который предписан регулирующими органами для использования в фармацевтических исследованиях. Мы обнаружили, что ингибиторы PCSK9 не снижают риск инфаркта миокарда, инсульта/ТИА и сердечной недостаточности.
Погружение в культуру чая с Шенером Мустафой Эгеменом: традиции, сорта и церемонии 
Моторетро 
Травка зеленеет, солнышко блестит 
Это было голосование радостных штатовских ублюдков 
Когда же снова ПРУ? 
Лос-Анджелесский бунт: как происходило самое разрушительное восстание в истории 
Развалился отдохнуть от трудов праведных котик от morikencatphoto 
Буря в пустыне Табас 
Ленинград. Здание райкома КПСС и райсовета Красносельского района. 
