В@K--ция против SC0V2 и множественная гипотеза онкогенеза (ч.1)
budetlyanin108 — 19.12.2023
Опубликованная статья авторов: Ракель Вальдес Ангес и Иоланда Переа Бустос. Объясняет клиническое наблюдение «турбо-рака» у жертв «в» от C0 19.
Рак – сложное и динамичное заболевание. «Признаки рака» были предложены Ханаханом и Вайнбергом (2000) как группа биологических способностей, которые человеческие клетки приобретают по мере перехода от нормального состояния к неопластической трансформации. Эти компетенции включают самодостаточность в пролиферативной передаче сигналов, нечувствительность к сигналам, подавляющим рост, и иммунный надзор, способность уклоняться от гибели клеток, обеспечение репликативного бессмертия, перепрограммирование энергетического метаболизма, индуцирование ангиогенеза и активацию тканевой инвазии и метастазирования. В основе этих компетенций лежит нестабильность генома, которая ускоряет их приобретение, и воспаление, которое способствует их функции(ям). Кроме того, рак демонстрирует еще одно измерение сложности: гетерогенный репертуар инфильтрирующих и резидентных клеток-хозяев, секретируемых факторов и внеклеточного матрикса, известный как микроокружение опухоли, который посредством динамических и реципрокных отношений с раковыми клетками поддерживает бессмертие, локальную инвазию и метастазирование. распространение. Эта ошеломляющая сложность требует осторожности при рекомендации всем людям, больным раком (или раком в анамнезе), получить серию первичной вакцины против COVID-19 плюс дополнительные ревакцинации. Более того, поскольку эти пациенты не были включены в основные клинические испытания, сохраняется значительная неопределенность в отношении эффективности, безопасности вакцины и риска взаимодействия с противораковыми методами лечения, что может снизить ценность и безвредность любого медицинского лечения.
Изучив доступную литературу, мы особенно обеспокоены тем, что некоторые вакцины против COVID-19 могут создавать протуморогенную среду (т. е. специфическую среду, которая может привести к неопластической трансформации), которая предрасполагает некоторых (стабильных) онкологических пациентов и выживших к прогрессированию рака. рецидив и/или метастазирование. Эта гипотеза основана на биологической правдоподобности и выполнении гипотезы множественного воздействия онкогенеза (т.е. индукция лимфопении и воспаления, подавление экспрессии ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), активация онкогенных каскадов, секвестрация белков-супрессоров опухоли, нарушение регуляции). системы связывания квадруплекса-белка РНК-Г, изменение ответов интерферона типа I, выключение ретротранспозируемых элементов и т. д.) вместе с растущими доказательными данными и отчетами о безопасности, поданными в Систему отчетов о побочных эффектах вакцин (VAERS), предполагающими, что у некоторых онкологических пациентов наблюдалось заболевание обострение или рецидив после вакцинации против COVID-19. В свете вышеизложенного и поскольку некоторые из этих проблем (т. е. изменение путей онкогенного развития, стимулирование воспалительных каскадов и нарушение регуляции ренин-ангиотензиновой системы) также применимы к больным раком, инфицированным SARS-CoV-2, мы поощряем научные исследования и медицинское сообщество срочно оценить влияние вакцинации против COVID-19 и вакцинации против COVID-19 на биологию рака и реестры опухолей, соответствующим образом корректируя рекомендации общественного здравоохранения.
Спустя три года после начала пандемии органы здравоохранения продолжают рекомендовать людям с активным и предшествующим раком пройти вакцинацию против COVID-19 [7]. Рекомендуется ревакцинация [7,8], поскольку эффективность вакцины со временем снижается [9]< a i=8>, а некоторые виды рака и методы лечения рака влияют на иммунную систему, делая вакцины менее эффективными [10]. Хотя клинические испытания вакцин против COVID-19 не учитывали пациентов с раком [11-15], предполагается, что люди с ослабленной иммунной системой подвергаются более высокому риску при тяжелом заболевании, поэтому получение хотя бы некоторой защиты от вакцины лучше, чем отсутствие защиты. Однако все больше данных [16-21] свидетельствует о том, что у некоторых людей с активным или предшествующим раком наблюдалось обострение заболевания после вакцинации против COVID-19. Отчеты зарегистрированы в Системе отчетов о побочных эффектах вакцин (VAERS) [22], национальной системе наблюдения за безопасностью вакцин с самоотчетностью, управляемой Центрами болезней США. Центры контроля и профилактики (CDC) и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) также выявили непричинную связь между вакцинацией против COVID-19 (а именно вакцинами на основе мРНК) и раком по сравнению с другими вакцинами [23]. В частности, Сенефф и др. [23] сосредоточился на двух различных подходах. Один из них заключался в том, чтобы собрать данные для любых терминов, содержащих ключевые слова, связанные с раком, а именно: «рак», «лимфома», «лейкемия», «метастазирование», «карцинома» и «новообразование». В целом исследователи обнаружили 1474 записи, связывающие эти термины с вакцинами от COVID-19, что составляет 96% всех записей по любому из этих терминов для любой вакцины в этом году. Дополнительный подход заключался в поиске терминов, связанных с раком конкретных органов, а именно груди, простаты, мочевого пузыря, толстой кишки, головного мозга, легких, поджелудочной железы и яичников. Хотя все цифры были небольшими, авторы занесли в таблицу 534 случая рака конкретных органов, связанных с вакцинами против COVID-19, что составляет 97,3% всех случаев, вызванных любой вакциной в 2021 году [23].
Хотя считается, что злокачественные новообразования развиваются месяцами или, чаще, годами, так что существование потенциальной долгосрочной угрозы здоровью в настоящее время не может быть полностью установлено, некоторые быстро прогрессирующие виды рака и пробуждение дремлющего рака клеток (ДКК), что связано с рецидивом и метастазированием рака, часто представляет собой агрессивный процесс, который можно быстро обнаружить [24,25]. Выявление, понимание и, в конечном итоге, предотвращение этих потенциальных среднесрочных и долгосрочных угроз здоровью имеет первостепенное значение. Насколько нам известно, проспективный фармаконадзор и/или мониторинг вакцинированных реципиентов по сравнению с соответствующими невакцинированными контрольными группами в хорошо спланированных клинических исследованиях не проводился. Кроме того, национальные онкологические регистры обычно не собирают национальные оценки рецидивов рака хотя рецидивы не являются чем-то необычным [26]. Для некоторых видов рака, например рака простаты, существуют формулы, которые могут помочь оценить риск рецидива на основе стадии и другой клинической информации [26]. Тем не менее, поскольку частота рецидивов варьируется в зависимости от характеристик опухоли, стадии заболевания и лечения, невозможно предсказать (без репрезентативных данных для населения), будет ли рак полностью искоренен, кроме как в ретроспективе. Таким образом, крайне важно, чтобы все люди, пережившие рак, участвовали в той или иной программе наблюдения, чтобы гарантировать, что в случае возвращения рака его можно будет быстро обнаружить. Не менее актуально использование животных моделей для понимания болезней и оценки безопасности лекарств, вакцин, пищевых добавок и многих других веществ. Судя по нашей информации, не существует моделей на животных, которые могли бы помочь понять влияние вакцинации против COVID-19 на клинические исходы у онкологических больных. Продвижение исследований по этим темам поможет органам здравоохранения правильно оценить соотношение риска и пользы от вакцинации против COVID-19 среди населения с повышенным риском тяжелых исходов COVID-19 [27], а также сделать более надежные выводы относительно вакцинации (или соответствующих альтернатив) у людей с диагнозом рак или с предшествующим раком в анамнезе.
В целом, цель данной статьи — подчеркнуть острую необходимость изучения и сравнения частоты онкологических осложнений после вакцинации против COVID-19 с частотой аналогичных событий после заражения SARS-CoV-2 (у невакцинированного населения). Основное внимание уделяется вакцинам, которые способствуют эндогенной продукции гликопротеина спайка (S) SARS-CoV-2, а именно мРНК-вакцинам (Pfizer/BioNTech и Moderna) и векторизованным аденовирусным вакцинам (Johnson & Johnson и Oxford/AstraZeneca); и предположение о том, что миллионы взрослых останутся безработными и без медицинской страховки, будет независимо способствовать смертности от рака в ближайшие месяцы и годы.[33]; стресс, вызванный кризисом COVID-19 [32]; принятие нездорового поведения (т. е. повышенное употребление алкоголя и снижение физической активности) во время длительных пандемических ограничений [31]; резкое снижение показателей скрининга, диагностики и лечения рака [29,30]. Эти продукты, без сомнения, наиболее широко использовались во всем мире, даже когда были разработаны более традиционные альтернативы (т. е. вакцины на основе рекомбинантных белков и живых и аттенуированных вирусов).
Обзор
Вакцины на основе гликопротеина с шипами SARS-CoV-2, особенно мРНК-вакцины, обладают потенциалом инициировать ряд биологических механизмов, которые могут коллективно создавать (временную) протуморогенную среду, благоприятную для прогрессирования и/или реактивации рака ДКК. Эти неблагоприятные эффекты могут быть связаны с провоспалительным действием липидных наночастиц (ЛНЧ), нарушением реакции интерферона I типа (ИФН), нарушением регуляции трансляции клеточных микроРНК, вызванным структурно модифицированной мРНК (мРНК-вакцины) и/или уникальная природа, характер экспрессии, профиль связывания, а также провоспалительные и онкогенные эффекты продуцируемых антигенов, а именно, белка-шипа SARS-CoV-2 и/или его субъединиц S1 и S2 (мРНК и векторизованные аденовирусные вакцины) рис.1
Рисунок 1: Молекулярные механизмы и пути развития рака, потенциально опосредованные SARS-CoV-2 и/или некоторыми вакцинами против COVID-19
SARS-CoV-2: тяжелый острый респираторный синдром, коронавирус 2, COVID-19, BRCA1/2: рак молочной железы 1/2, ACE2: ангиотензинпревращающий фермент 2, ЛНЧ: липидные наночастицы, РНК: рибонуклеиновая кислота, ИФН: интерферон
Кроме того, высокие уровни растворимого спайка и/или его субъединиц и пептидных фрагментов были обнаружены в кровообращении вакцинированных, где они сохраняются в течение недель или даже месяцев. Таким образом, вполне вероятно, что устойчивое и системное распространение спайка в организме человека (вирусный спайк в большинстве случаев не влияет на ткани и органы, кроме дыхательных путей) может способствовать ряду непредвиденных взаимодействий с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (2). ACE2), входной рецептор SARS-CoV-2, либо в его растворимой циркулирующей форме, либо экспрессируемый в клетках различных тканей и органов.
По вышеуказанным причинам крайне важно понимать влияние вакцинации против COVID-19 и вакцинации против него на раковые клетки и их микроокружение.
Лимфопения является отличительным признаком как тяжелой формы COVID-19 , так и вакцинации против COVID-19.
Лимфопения, состояние, определяемое аномально низким количеством лимфоцитов, является особенностью тяжелого течения COVID-19 по сравнению с нетяжелым заболеванием [34-36]. Возможные причины наблюдаемой лимфопении, особенно снижения количества Т-клеток, включают перераспределение Т-клеток в инфицированные органы, истощение, вызванное активацией, апоптоз и пиропоптоз [37]. Хотя истощение Т-клеток наблюдается при других вирусных инфекциях [38], в условиях COVID оно, по-видимому, происходит более быстро, глубоко и продолжительно. Недавнее исследование показывает, что лимфопения у тяжелых пациентов с COVID-19, вероятно, является результатом инфицирования Т-клеток SARS-CoV-2 независящим от спайк - ACE2 образом [39]. Кроме того, сообщалось, что одной только экспрессии спайка достаточно, чтобы вызвать быстрое слияние мембран с образованием синцития, типа крупных клеток с множеством ядер, которые негативны в отношении молекул межклеточного соединения, таких как E-кадгерин. Синцитии имеют тенденцию интернализировать лимфоциты, что предположительно способствует потере лимфоцитов у пациентов с COVID-19 [40].
Лимфопения также была связана с вакцинацией против COVID-19. Клинические испытания фазы I/II с BNT162b1 (Pfizer/BioNTech) [41] и ChAdOx1 (Oxford/AstraZeneca) [42] вакцины показали дозозависимое снижение количества лимфоцитов в плазме через 6–8 дней после вакцинации у 45–46% участников. Соответственно, два препринта основаны на программах иммунизации в Израиле (вакцина BNT162b1) [43] и Англии (вакцины BNT162b1 и ChAdOx1) [44] сообщили о первоначальном всплеске риска заражения в течение девяти дней после вакцинации. Тем не менее, было показано, что количество Т-лимфоцитов, специфичных к вирусным антигенам SARS-CoV-2, в конечном итоге увеличивается после иммунизации как генетическими вакцинами (т. вакцина против COVID-19 COH04S1 (т.е. Т-клетки, специфичные для мембран, нуклеопротеинов и шипов) [45,46].
Несмотря на то, что молекулярные механизмы, лежащие в основе лимфопении как при инфекции COVID-19, так и при вакцинации, до конца не изучены, лимфопения уже давно связана с увеличением заболеваемости раком и риском злокачественных новообразований [47 ]. Изменения лимфоцитов часто встречаются у больных раком и сильно влияют на прогноз и выживаемость [47,48]. Тяжелая CD4+ Т-клеточная лимфопения является одним из признаков инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Люди с ВИЧ/СПИДом подвергаются более высокому риску развития определенных типов опухолей (например, саркомы Капоши), чем люди без этого заболевания [49-51] . CD8+ Т-клетки выполняют решающую функцию в иммуноопосредованном состоянии покоя, а их истощение освобождает тормоза DCC, что приводит к метастатическому росту [52,53]. Иммуносупрессия, вызванная анестетиками, может способствовать рецидивам рака в зависимости от дозы, продолжительности и времени применения [54]. Воздействие иммунодепрессантов, которые предотвращают отторжение органов у реципиентов трансплантатов, ухудшает надзор за раком и облегчает действие онкогенных вирусов, увеличивая риск посттрансплантационных неопластических осложнений [55]. Аналогично, реципиенты трансплантата, принимающие орган от донора, пережившего рак, могут развить злокачественное новообразование, поскольку воздействие иммунодепрессантов позволяет скрытым латентным метастазам (пересаженным вместе с органом) ожить [56][57] . Примечательно, что некоторые виды лечения рака, такие как химиотерапия, лучевая терапия и комбинация химиотерапии и иммунотерапии, также могут вызывать тяжелую лимфопению, которая коррелирует со снижением выживаемости [47,58,59] .
Учитывая, что лимфопения вместе с факторами, связанными с воспалением (описанными ниже), способствует созданию микросреды, благоприятной для прогрессирования рака и/или пробуждения ДКК, необходима крайняя осторожность при рекомендации вакцинации против COVID-19 (вверх до пяти доз) [8] онкологическим больным, особенно проходящим противораковое лечение. Комплексные исследования молекулярных механизмов, которые приводят к общему снижению количества лимфоцитов как у пациентов с COVID-19, так и у вакцинированных, должны помочь определить улучшенные стратегии вакцинации и/или альтернативные вмешательства, которые предотвратят это серьезное иммунологическое нарушение и его последствия.
Спайковый гликопротеин SARS-CoV-2 и его субъединица S1 вызывают передачу клеточных сигналов in vitro , что может способствовать онкогенезу in vivo
SARS-CoV-2 содержит шиповый белок, состоящий из двух субъединиц: S1 и S2. S1 помогает вирусу заражать клетки человека путем связывания с ACE2, многофункциональным белком, который в основном экспрессируется на поверхности многих клеток [60,61]. S2 опосредует процесс слияния мембран [62]. Помимо облегчения проникновения SARS-CoV-2 в клетки-хозяева, взаимодействие между спайком и AEC2 вызывает передачу сигналов клетками в тех клетках, которые экспрессируют ACE2 [63]. Данные показывают, что в сосудистых клетках легких и клетках, участвующих в развитии легочной артериальной гипертензии, субъединица S1 спайка активирует только MEK, модулятор киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK) [63] ], который является механизмом передачи сигнала для роста клеток [64]. Кроме того, Patra et al. [65] показали, что полноразмерный всплеск, посредством подавления экспрессии ACE2, способствует сигнальному каскаду, опосредованному рецептором ангиотензина II типа I (AT1R). , индуцировали регуляторные молекулы транскрипции - ядерный фактор-κB (NF-κB) и белок-активатор 1 (AP-1)/c-Fos посредством активации митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и повышали уровни интерлейкина 6 (IL-6) в эпителиальные клетки (рис. 2) [65].
Рисунок 2: Опосредованное спайком подавление ACE2 и передача сигналов клетками могут способствовать прогрессированию рака у пациентов с COVID-19 и вакцинированных
Снижение регуляции ACE2 и последующий ответ, опосредованный AT1R, потенциально могут стимулировать прогрессирование рака и метастазирование благодаря его стимулирующей рост и проангиогенной активности.
SARS-CoV-2: коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома, COVID-19, ACE2 R: ангиотензинпревращающий фермент 2, действующий как входной рецептор для SARS-CoV-2, ACE2: ангиотензинпревращающий фермент 2, AT II : ангиотензин II, AT1R: рецептор ангиотензина II типа 1, PI3K: фосфатидилинозитол-3-киназа, MAPK: митоген-активируемая протеинкиназа, ERK: киназа, регулируемая внеклеточным сигналом, NF-κB: ядерный фактор-κB, IL-6: интерлейкин 6 , AP-1: активирующий белок 1
Активация NF-κB в раковых клетках способствует пролиферации, химиорезистентности и инвазии, тогда как в микроокружении опухоли она стимулирует ангиогенез и иммуносупрессию, коллективно поддерживая метастатический процесс [66] [67]. Действительно, более 30 % всех случаев рака у человека вызваны Ras генами [68-75]. Повышенные уровни IL-6 коррелируют с увеличением частоты рецидивов опухоли при раке молочной железы и раке головы и шеи [76,77]. Напротив, ингибирование передачи сигналов IL-6/сигнального преобразователя и активатора транскрипции 3 (STAT3) уменьшало рецидивы рака в доклинических моделях рака молочной железы, головы и шеи, а также гепатоцеллюлярной карциномы [78-80 ]. AT1R-опосредованный сигнальный каскад также активирует фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), компонент одного из наиболее важных внутриклеточных путей (PI3K/AKT/mTOR) и главный регулятор рака [67] ,81]. Чрезмерная активация этого пути присутствует во многих злокачественных новообразованиях человека и участвует в прогрессировании рака. Таким образом, использование ингибиторов PIK3 является распространенным подходом при лечении опухолей [82].
Учитывая, что человеческие клетки чувствительно реагируют на спайк и/или его субъединицу S1, вызывая передачу сигнала клетками ACE2, а ACE2 оказывает множественные противоопухолевые и антиинвазивные эффекты, включая ингибирование ангиогенеза рака и метастазирования, пролонгированное (или даже временное) опосредованное спайком подавление (или потеря) ACE2 может само по себе способствовать прогрессированию опухоли [83-86]. Примечательно, что свободно плавающие шипы, S-субъединицы и фрагменты S-пептида поступают в кровообращение и сохраняются в организме в течение нескольких недель [87,88] и даже месяцев [89] после вакцинации против COVID-19 в концентрациях, сравнимых с теми, которые обнаруживаются у пациентов с тяжелым течением COVID-19 (Таблица1) [89,90].
Следовательно, крайне важно следить за среднесрочными и долгосрочными последствиями применения вакцин против COVID-19, которые вызывают выбросы в организм человека. Самое главное, необходимо разработать соответствующие экспериментальные модели на животных, чтобы понять вклад и функциональные последствия этих сигнальных каскадов в отношении прогрессирования рака, рецидива и/или чувствительности к методам лечения рака.
Вакцины мРНК предназначены для дезактивации врожденного иммунитета хозяина через Toll-подобные рецепторы (TLR), что ставит под угрозу реакцию IFN типа I.
ДНК и РНК стимулируют врожденную иммунную систему млекопитающих посредством активации TLR, класса белков, которые в основном экспрессируются в сторожевых клетках (т. е. дендритных клетках и макрофагах), которые составляют первую линию защиты от вторжения патогенов и эндогенных молекул. Высвобождается из умирающих или поврежденных клеток [91]. TLR запускают несколько сигнальных путей с участием NF-κB, регуляторных факторов IFN (IRF) и MAPK для продукции различных цитокинов, которые играют важную роль во многих заболеваниях, включая рак. РНК, в частности, передает сигналы через эндосомальные TLR3, TLR7 и TLR8 человека; однако включение модифицированных нуклеозидов в молекулу РНК снижает активность TLR [92,93]. В мРНК-вакцинах против COVID-19 все уридины в последовательности мРНК шипа SARS-CoV-2 синтетически заменены N1-метил-псевдоуридином (m1Ψ) [94,95]. Такая замена повышает биологическую стабильность, способствует трансляции мРНК и резко подавляет врожденную иммунную чувствительность, поскольку неконтролируемая иммунная активация может привести к нежелательным аллергическим реакциям и анафилактическому шоку [94,96].
Несмотря на критический вклад псевдоуридинов в мРНК вакцин против COVID-19, мало что известно о биологических последствиях доставки высокостабилизированной m1Ψ-модифицированной мРНК в цитоплазму клеток человека. Например, исследования показывают, что вакцинация BNT162b2 (первый кандидат Pfizer/BioNTech, получивший разрешение FDA на экстренное использование) значительно снизила выработку IFN-α (IFN типа I) и IFN-γ (IFN типа II) после стимуляции агонистом TLR7/8. R848 и агонист TL3 поли I:C [97]. По данным Фёзе и др. [97], снижение чувствительности эндосомальных TLR, которые взаимодействуют с трансфицированной модифицированной мРНК, может впоследствии устранить активность TLR3/7/8 и снизить выработку цитокинов. Важно отметить, что эффективный иммунный ответ включает индукцию надежного TLR-опосредованного сигнального каскада IFN типа I как части врожденной иммунной системы. Если этот ответ устранить, может возникнуть иммунопатология при литических и латентных вирусных инфекциях [98,99]. Сообщалось о нарушениях экспрессии TLR у людей с герпесвирусными инфекциями [100,101]. Мутации в TLR3 и его нижестоящих сигнальных молекулах были связаны со случаями энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса [102,103], менингоэнцефалита, вызванного вирусом ветряной оспы [102] и рецидивирующий офтальмологический опоясывающий лишай [103]. Следует отметить, что все большее число случаев опоясывающего герпеса регистрируется после вакцинации мРНК (BNT162b2 и мРНК-1273), но не после вакцинации аденовирусом или инактивированной вакциной против COVID-19 [104-109]. Такое наблюдение согласуется с нарушением TLR-опосредованного ответа IFN типа I, запускаемого m1Ψ-модифицированной мРНК.
Мультимодальное одноклеточное профилирование периферической крови пациентов с острой формой COVID-19 и здоровых добровольцев до и после инъекции BNT162b2 также выявило существенные различия в ответ на оба иммунных воздействия. У пациентов с COVID-19 иммунные реакции характеризовались сильно усиленным ответом IFN I типа, который в основном отсутствовал у реципиентов вакцины. Увеличение передачи сигналов IFN, вероятно, способствовало резкому усилению регуляции цитотоксических генов в периферических Т-клетках и врожденно-подобных лимфоцитах, наблюдаемому у пациентов с COVID-19. Анализ репертуара В- и Т-клеток показал, что, хотя большинство клональных лимфоцитов у пациентов с COVID-19 были эффекторными клетками, у реципиентов вакцины клональная экспансия в основном ограничивалась циркулирующими клетками памяти [110]. Несмотря на это, не существует единого мнения о том, является ли активность IFN типа I устойчивой [23,110,111] или сниженной [112,113 ] во время заражения SARS-CoV-2. Например, противоположные данные показывают, что субъединица S1 SARS-CoV-2 напрямую подавляет экспрессию ACE2 и IFN типа I в первичных клетках из бронхоальвеолярного лаважа легких макака [113], что способствует развитию заболеваний легких, связанных с SARS-CoV-2. Кроме того, диагноз COVID-19 у 50-летних и старше был связан с повышенным риском развития опоясывающего герпеса [114,115]. Это очевидное противоречие может быть частично объяснено тонкой настройкой между острыми противовирусными иммунными реакциями, которые быстро приводят к устранению инфекции за счет высокой секреции интерферона и теми, которые приводят к более длительным и устойчивым воспалительным реакциям (т. е. тяжелым формам COVID-19) с функциональным истощением ответов IFN [116]. Тем не менее, периферическая лимфопения (описанная как у тяжелых пациентов с COVID-19, так и у вакцинированных против COVID-19) может альтернативно (или дополнительно) оправдывать реактивацию латентной инфекции опоясывающего герпеса как у пациентов с COVID-19, так и у людей, получивших мРНК-вакцины против COVID-19.
Примечательно, что TLR экспрессируются не только в иммунных клетках, но и в опухолевых клетках, где они могут как ингибировать, так и способствовать злокачественному развитию [117]. Многочисленные исследования на людях и мышах подчеркивают важность эндогенного IFN типа I, продуцируемого как иммунными, так и опухолевыми клетками, для контроля роста опухоли и в ответ на противоопухолевую терапию [118- 120]. Сенефф и др. [23] подробно обсуждают сложность и роль IFN типа I, особенно IFN-α, в надзоре за раком и подавлении рака. Авторы отмечают поразительный диапазон противораковых эффектов, инициируемых IFN-α, как прямыми (т. е. остановка клеточного цикла, апоптоз и активация естественных киллеров и CD8+ Т-клеток), так и непрямыми (т. е. активация транскрипции генов янус-киназы/ преобразователь сигнала и активатор транскрипции (JAK/STAT)), механизмы [23]. Путь JAK/STAT нарушается при некоторых гематологических злокачественных новообразованиях, и было показано, что это увеличивает метастатический потенциал на животных моделях меланомы, колоректального рака и лимфомы [121]. Дефекты передачи сигналов IFN лимфоцитов возникают у пациентов с раком молочной железы, меланомой и раком желудочно-кишечного тракта, и эти дефекты могут представлять собой распространенный рак-ассоциированный механизм иммунной дисфункции [120]. Таким образом, экзогенное введение интерферона I типа и/или использование индукторов интерферона I типа усиливает врожденный и адаптивный иммунный ответ против солидных опухолей [122,123] .
Нарушение ответов IFN типа I также наблюдается при других заболеваниях, включая хронические инфекции (т.е. ВИЧ/СПИД) и аутоиммунные состояния (т.е. рассеянный склероз (РС)). Вмешиваясь в реакцию IFN типа I, ВИЧ-1 может обходить противовирусную передачу сигналов хозяина и создавать стойкие резервуары вируса. ВИЧ-1-опосредованные дефекты пути IFN включают нарушение белковых рецепторов, участвующих в обнаружении патогенов, нижестоящих сигнальных каскадов, необходимых для повышения регуляции IFN типа I, а также экспрессии или функции ключевых IFN-индуцируемых I типа противовирусных белков [124,125]. Примечательно, что люди, инфицированные ВИЧ, имеют значительно более высокий риск развития некоторых видов рака по сравнению с населением в целом, включая саркому Капоши, неходжкинскую лимфому, рак шейки матки [50] и, в меньшей степени, рак ануса, печени, полости рта/глотки, легких и лимфома Ходжкина [51] . Аналогичным образом, пациенты с рассеянным склерозом, которые имеют подавленную передачу сигналов IFN I типа и хорошо реагируют на терапию IFN [126,127], также подвергаются большему риску развития рака, чем население в целом [128]. Этот повышенный риск особенно очевиден для рака простаты, молочной железы, колоректального и анального рака, а также рака трахеи, бронхов и легких.
Продолжение: https://budetlyanin108.livejournal.com/3665840.html
Как курсы английского помогают сдать TOEFL с высоким баллом 
Пост про медведей №2. 
Сегодня было солнце 
ИИнтеллектные елки 
СВО меня подтолкнуло взять конуру -студию в ипотеку. Мои эмоции, мысли, сколько 
Виш-лист или сюрприз 
Байка на ночь: Девчонки, сумевшие обмануть даже самого Артура Конан Дойла 
5/6 
Псевдо-отпуск, 30 декабря, 2024 - Random ski-touring around Apex 
