Лечение мебендазолом нарушает транскрипционную активность индуцируемых

budetlyanin108 — 12.01.2024

клетках рака молочной железы

Мебендазол (MBZ)(читаем мебендазол подразумеваем фенбендазол. Прим. В.З.), доступный для перорального применения антигельминтик, одобренный FDA, продемонстрировал эффективность в снижении роста солидных опухолей и предотвращении или лечении метастазирования в многочисленных доклинических моделях рака. MBZ также хорошо переносился в недавно завершившемся I фазе клинического исследования. Учитывая успех MBZ, мы стремились определить дополнительные механизмы действия MBZ помимо тех, о которых сообщалось ранее, которые включают разрушение тубулина, ингибирование ангиогенеза, стимулирование апоптоза и поддержание стволовости клеток. Мы демонстрируем, что MBZ может ингибировать транскрипционную активность HIF в клеточных линиях рака молочной железы и в доклинических моделях рака молочной железы, предотвращая индукцию HIF-1α, HIF-2α и HIF-1β на уровне белка в условиях гипоксии. Мы показываем, что лечение MBZ имеет двойное назначение в качестве химиотерапевтического агента, а также блокирует фенотип, индуцированный гипоксией, который способствует химиорезистентности.

Абстрактный

Рак молочной железы является наиболее диагностируемым раком у женщин в мире. Было продемонстрировано, что мебендазол (MBZ) обладает доклинической эффективностью при многих видах рака, включая мультиформную глиобластому, медуллобластому, рак толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы и щитовидной железы. MBZ также хорошо переносился в недавнем клиническом исследовании I фазы у взрослых с диагнозом глиома. Механизмы действия, о которых сообщалось до сих пор для MBZ, включают разрушение тубулина, ингибирование ангиогенеза, стимулирование апоптоза и поддержание стволовости. Чтобы выяснить дополнительные механизмы действия мебендазола (MBZ), мы провели секвенирование РНК трех различных линий клеток рака молочной железы, обработанных либо MBZ, либо контролем носителя. Мы сравнили основные гены, активность которых была снижена при лечении MBZ, с профилями экспрессии клеток, обработанных более чем 15 000 пертурбагенами, используя инструмент онлайн-анализа kind.io. Помимо ингибиторов тубулина, профиль экспрессии генов, который наиболее коррелировал с лечением MBZ, соответствовал профилю клеток, обработанных известными ингибиторами факторов, индуцируемых гипоксией (HIF-1α и -2α). Путь HIF является основным драйвером клеточного ответа на гипоксию, которая возникает в солидных опухолях. Доклинические данные подтверждают использование ингибиторов HIF в сочетании со стандартным лечением солидных опухолей. Поэтому мы проверили гипотезу о том, что MBZ может ингибировать реакцию гипоксии. Используя секвенирование РНК и анализы HIF-репортеров, мы демонстрируем, что MBZ ингибирует транскрипционную активность HIF в клеточных линиях рака молочной железы и на мышиных моделях рака молочной железы, предотвращая индукцию белков HIF-1α, HIF-2α и HIF-1β при гипоксия. В совокупности наши результаты показывают, что лечение MBZ имеет дополнительную терапевтическую эффективность в условиях гипоксии и требует дальнейшего рассмотрения в качестве терапии рака.

...Первым известным механизмом, подтверждающим эффективность MBZ в лечении рака, была его способность разрушать тубулин, общую мишень химиотерапии [ 12 ]. Другие сообщаемые механизмы подавления опухоли для MBZ включают ингибирование ангиогенеза, индуцирование апоптоза посредством механизмов, зависимых от BCL-2 и каспазы-3, а также снижение активности AKT и STAT3 [ 11 , 13 , 14 ]. Кроме того, мы недавно показали, что MBZ может также уменьшать стеблеподобный фенотип трижды негативных клеток рака молочной железы посредством ITBβ4, что приводит к уменьшению опухоли и уменьшению метастазирования [ 15 ].

Чтобы выяснить дополнительные сигнальные пути, на которые влияет лечение MBZ, мы запросили базу данных «cleed.io» [ 16 ], которая содержит дифференциальные профили экспрессии генов, возникающие в результате клеточных пертурбаций, включая как генетические, так и низкомолекулярные пертурбагены. База данных показала, что характер экспрессии после лечения MBZ близко соответствует профилю клеток, обработанных ингибиторами ангиогенеза, клеточного цикла или тубулина, что соответствует ранее описанным механизмам MBZ. Удивительно, но профиль экспрессии генов после лечения MBZ также соответствовал профилю клеток, обработанных известными ингибиторами HIF [ 17 ], включая дигоксин и вориностат.

Общей чертой солидных опухолей является гипоксия, или дисбаланс потребления и потребности в О 2 , что вызывает общее снижение уровня О 2 в микроокружении [ 18 , 19 ]. Когда клетка испытывает гипоксию, два фактора транскрипции, индуцируемые гипоксией факторы HIF-1α и/или HIF-2α, стабилизируются и димеризуются с HIF-1β, регулируя транскрипцию более 1000 генов, индуцируемых гипоксией [20 ] . В контексте рака гипоксия связана с более высоким риском метастазов и смертности [ 21 ]. Кроме того, ключевые гены, которые способствуют химиорезистентности, измененному метаболизму, инвазии, метастазам, клеточной пролиферации и ангиогенезу, регулируются HIF в условиях гипоксии [ 20 ].

Результаты привели нас к гипотезе, что MBZ может подавлять активность HIF и, таким образом, эффективно способствовать уничтожению гипоксических клеток, которые менее чувствительны к химиотерапии [ 22 , 23 ]. Используя секвенирование РНК и репортерные анализы люциферазы, мы демонстрируем, что MBZ может ингибировать транскрипционную активность генов-мишеней HIF. Мы также показываем, что MBZ снижает HIF-1α, HIF-2α и HIF-1β на уровне белка в условиях гипоксии, но не изменяет уровни мРНК HIF. Кроме того, мы продемонстрировали, что MBZ может снижать транскрипционную активность HIF в гипоксических областях опухоли, используя доклинические модели рака молочной железы на ксенотрансплантате и PDX на мышах. В совокупности наши результаты показывают, что лечение MBZ имеет дополнительную терапевтическую эффективность в гипоксических областях опухоли. Результаты требуют дальнейшего рассмотрения MBZ как терапевтической стратегии лечения солидных опухолей.

...

4. Дискуссия

Индукция гипоксии в солидных опухолях вызывает прогрессирование заболевания и остается ключевым путем при разработке методов лечения рака [ 30 , 31 ]. HIF-1α был идентифицирован в 1991 году, а затем HIF-2. Оба необходимы для регуляции более тысячи генов в условиях гипоксии [ 31 ]. HIF-регулируемые гены участвуют в таких путях, как ангиогенез, инвазия, метаболизм и метастазирование [ 20 ]. При раке экспрессия HIF, индуцированная гипоксией, связана с устойчивостью к радиации и химиотерапии, а также снижает общую выживаемость, отчасти из-за стимуляции метастазирования [ 22 , 32 ]. Следовательно, препараты, которые оказывают химиотерапевтический эффект и обладают дополнительным преимуществом уничтожения гипоксических клеток, будут иметь жизненно важное значение для предотвращения рецидива рака.

Недавно мы изучали доклиническую эффективность MBZ, препарата, используемого для лечения паразитарных инфекций [ 1 ], в качестве стратегии профилактики или лечения метастазов рака молочной железы [ 15 ]. MBZ значительно уменьшал метастазы молочной железы в легкие и устранял метастазы в печень в трех доклинических моделях метастазов рака молочной железы [ 15 ]. Аналогичным образом, было показано, что MBZ обладает доклинической эффективностью при лечении заболеваний поджелудочной железы [ 3 ], легких [ 4 , 5 ], щитовидной железы [ 6 ]. ], молочной железы [ 7 ], колоректального рака [ 8 ] и рака головного мозга [ 9 , 10 , 11 ]. Кроме того, фаза I клинических исследований по лечению взрослых с глиомой высокой степени злокачественности продемонстрировала, что MBZ безопасен и переносится [ 33 ]. Мы и другие показали, что MBZ снижает пролиферацию клеток посредством ранее описанного МОА, включая разрушение тубулина, остановку клеточного цикла G2/M и апоптоз [ 6 , 15 ]. Мы задались вопросом, существуют ли дополнительные МОА, которые способствуют противораковому эффекту MBZ.

Наши первоначальные данные секвенирования РНК для клеточных линий, отрицательных по рецептору эстрогена (MDA-MB-231, SUM159) и положительных по рецептору эстрогена (MCF-7), обработанных MBZ, показали снижение регуляции ключевых генов, которые, как известно, транскрипционно активируются HIF в условиях гипоксии. Секвенирование РНК клеток, подвергшихся воздействию 20% или 1% O 2 в присутствии или в отсутствие MBZ, продемонстрировало, что MBZ предотвращает усиление 42-генной сигнатуры гипоксии, специфичной для клеток рака молочной железы при воздействии гипоксии. Кроме того, во всех трех клеточных линиях обработка MBZ предотвращала индукцию HIF-чувствительных генов и их последующую экспрессию белков и зависимую от гипоксии транскрипционную активность. У мышей, получавших 30 мг/кг MBZ, наблюдалось снижение HIF-зависимой транскрипционной активности в их опухолях и уменьшение популяции жизнеспособных клеток, подвергшихся гипоксии (GFP + клетки). Кроме того, лечение MBZ привело к уменьшению метастазирования в легкие. Это согласуется с нашими предыдущими результатами с использованием подхода картирования судьбы гипоксии, где мы демонстрируем, что клетки, которые испытывают гипоксию в первичной опухоли (GFP+), с большей вероятностью способствуют метастазированию в легкие по сравнению с клетками, которые никогда не подвергались гипоксии. (DsRed+) [ 22 ]. В целом, в дополнение к ранее признанному MOA, определяющему терапевтическую эффективность MBZ, мы обнаруживаем, что он снижает транскрипционную активность HIF, чьи генные продукты, как известно, необходимы для метастазирования [ 34 ].

Хорошо известно, что усиление синтеза белка и снижение его деградации приводят к повышению уровней белков HIF-1α и HIF-2α при многих видах рака [ 35 ]. Необходимы дополнительные эксперименты, чтобы определить, снижает ли MBZ экспрессию HIF при гипоксии через путь PHD-VHL-протеасома. Например, проверка того, предотвращает ли MG132, ингибитор протеасом, MBZ-зависимое снижение экспрессии HIF, может дать дополнительное понимание механизма. С другой стороны, MBZ может снижать скорость синтеза или трансляции белка HIFα. Аналогичным образом может происходить лизосомальная деградация HIF-1α [ 36 ].

Помимо регуляции HIF-1α и HIF-2α, мы обнаружили, что HIF-1β также снижается в условиях гипоксии в клеточных линиях рака молочной железы, которые мы оценивали. Однако общий вклад снижения уровней HIF-1β, вызванного лечением MBZ, в предотвращение HIF-зависимой транскрипционной активности в условиях гипоксии также неизвестен. Часто считается, что HIF-1β экспрессируется конститутивно [ 37 ], но ранее сообщалось о его индукции после гипоксии [ 38 ].

5. Выводы

Наши данные требуют дальнейшего выяснения точного механизма, с помощью которого MBZ влияет на регуляцию HIF. Способность MBZ снижать регулируемую HIF экспрессию генов как в клетках, положительных по рецептору эстрогена (MCF-7), так и в клетках, отрицательных по рецепторам эстрогена (MDA_MB-231/SUM-159), добавляет универсальности MBZ [39] как агента , который уменьшает рост опухоли и предотвращает метастатическое заболевание. Пациенты с раком, вероятно, получат пользу не только от химиотерапевтических свойств лечения MBZ, но и от предотвращения химиорезистентного фенотипа гипоксических раковых клеток.

Mebendazole Treatment Disrupts the Transcriptional Activity of Hypoxia-Inducible Factors 1 and 2 in Breast Cancer Cells

Mebendazole (MBZ), an orally available, FDA-approved anthelmintic, has demonstrated efficacy in reducing solid tumor growth and preventing or treating metastasis in multiple preclinical models of cancer. MBZ was also well tolerated in a recently completed ...

www.ncbi.nlm.nih.gov

Июнь 2023 г. – Мовахеди и др.  –  Повторное использование противопаразитарных препаратов бензимидазола в качестве селективных противораковых химиотерапевтических средств.

• Препараты бензимидазола (включая фенбендазол, мебендазол и др.)  широко используются в качестве противогельминтных средств как у людей, так и у домашнего скота с 1960-х годов.
• Эти препараты быстро стали популярными благодаря превосходству с точки зрения эффективности, токсичности и применения.
• Считается  нетоксичным противогельминтным средством для человека и домашнего скота. Об острой токсичности этих препаратов редко сообщается.
• Ни хронических побочных эффектов у собак и крыс, получавших очень высокие дозы, ни раздражения, канцерогенности у обработанных животных не наблюдалось.
• Два основных механизма действия:
• 1. антимитотическая активность (ингибирует быстро делящиеся клетки (приводит к остановке клеточного цикла)
• 2. нарушают метаболические процессы в клетках, вызывая окислительный стресс.
• Результат: вызвать апоптоз (гибель клеток) быстро размножающихся паразитов и раковых клеток.
• Эти препараты  подавляют пролиферацию и рост опухоли.
• Проявлять антиметастатический эффект за счет ингибирования миграции и инвазии клеток.
• Подавлять экспрессию обратной транскриптазы теломеразы (TERT), активация которой связана с метастазированием.
• Эффективно воздействуют на раковые стволовые клетки и предотвращают рецидив опухоли.
• Также обнаружено, что они предотвращают радиационно-индуцированную трансформацию раковых клеток в радиационно-резистентные клетки и, кроме того, повышают чувствительность некоторых клеток, устойчивых к лекарствам.
• Клинические испытания терапии рака препаратами бензимидазола продолжаются. Их также комбинируют с другими химиотерапевтическими препаратами, такими как паклитаксел, траметиниб, гемцитабин и метоксиэстрадиол, для повышения эффективности противоракового лечения.
• Также повысили  чувствительность опухолевых клеток к лучевой терапии.

Подробнее ссылка в конце о перепрофилированных препаратах обладающих противоопухолевым действием.

Спасибо всем, кто находит этот пост полезным. Подпишитесь на т/к «Так победим! Статьи»

Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям.(обычно в начале публикации и в заголовке). Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств.(в них идет скрин из т/к)

Отказ от ответственности: я не защищаю читателей, употребляющих иве или какие-либо другие препараты. Я не врач, а биохимик по образованию и никому не даю медицинских советов. Прежде чем принимать какие-либо лекарства, всегда консультируйтесь с лечащим врачом, которому доверяете.

ПОМНИТЕ. Вы находитесь под защитой Нюрнбергского кодекса и Хельсинской декларации. Хельсинкская декларация делает центральным документом этической исследовательской деятельности информированное согласие. Декларация определяет не только приемлемость известных и исследованных методов лечения, но принципы лечения больного альтернативными методами, к примеру, параграф 37 призван регулировать случаи, «когда не существует проверенного профилактического, диагностического или терапевтического метода. Когда существующие методы оказываются неэффективными, врач, получив обоснованное согласие пациента, должен иметь право применять непроверенные или новые профилактические, диагностические и терапевтические меры, если, по его мнению, они дают надежду на спасение жизни, восстановление здоровья или могут облегчить страдания. По мере возможности такие меры должны быть исследованы на предмет их безопасности и эффективности. Во всех случаях всю новую информацию следует регистрировать и, при необходимости, публиковать».

Полный текст ХД: https://budetlyanin108.livejournal.com/3489319.html

Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/

Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo

Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895

Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz

Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi

ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/

"Книга отзывов"

часть 1: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118230.html

часть 2: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118949.html

часть 3: https://budetlyanin108.livejournal.com/3211902.html

часть 4: https://budetlyanin108.livejournal.com/3417765.html

Ссылки по детоксикации спайк-белка:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3144742.html

https://budetlyanin108.livejournal.com/3260643.html

https://budetlyanin108.livejournal.com/3596796.html

Детокс аутофагией:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3613550.html

Назальные спреи

https://budetlyanin108.livejournal.com/3612201.html

РУБРИКАТОР чата Телеграм-канала «Так победим!»

Обзор противоопухолевых свойств перепрофилированных препаратов

В связи с тем, что участились просьбы дать ссылки на научные статьи и исследования по применению тех или иных перепрофилированных препаратов против рака, сделал этот пост на основе публикаций в моем ЖЖ. Возможно всё не удастся втиснуть в один пост из-за ограничений по количеству знаков (лимит 80К знаков), но можно будет воспользоваться «поиском» у меня в ЖЖ по ключевым словам для получения дополнительной информации.

https://budetlyanin108.livejournal.com/3655521.html

Оставить комментарий

Популярные посты:

maximus

Банкротство физлиц: когда помощь юриста критична

odin_moy_den

Один мой день в июне

bigdrum

Пока за окном перекрикиваются марсиане...

ru_knitting

Пятничная болталка.

masterok

«Байлань» и «крысиная» жизнь: почему китайская молодёжь забила на всё?

bandera_news

Трамп прибудет в Анкоридж в середине дня по восточному времени в пятницу.

zampolit_ru

Путин снова едет за самообманом... Ну-ну...

salmaksoff

Только глобализация и либерализация! Другой "альтернативы для Германии" нет?

galnikols

Наизнанку с третьей стороны мира

• Ранее
• Архив