ИВЕ: потенциальное перепрофилирование универсального препарата в новое
budetlyanin108 — 10.02.2022
Репозиционирование лекарств — это альтернативная стратегия поиска и разработки противоопухолевых препаратов, основанная на выявлении новых механизмов действия и показаний для существующих соединений. Ивермектин принадлежит к группе соединений авермектина, ряду 16-членных макроциклических лактоновых фрагментов, открытых в 1967 г. и одобренных FDA для использования человеком с 1987 г. С тех пор ивермектин используется миллионами людей во всем мире и продемонстрировал широкий диапазон клинических безопасность. Здесь мы суммируем данные in vitro и in vivo, демонстрирующие потенциал ивермектина как многоцелевого противоракового препарата, оказывающего противоопухолевое действие на различные типы опухолей. Примечательно, Противоопухолевая активность ивермектина in vitro и in vivo достигается при концентрациях, которые могут быть достигнуты клинически на основании фармакокинетических исследований человека, проведенных в ходе клинических исследований. Более того, безопасность перепрофилированного ивермектина недавно была подтверждена клиническими исследованиями против C1 9. Следовательно, мы считаем, что ивермектин является превосходным потенциальным лекарством-кандидатом, которое может быть повторно использовано для лечения рака и заслуживает тщательной оценки в отношении различных видов рака в хорошо спланированных клинических испытаниях.
Рисунок 1.
Раковые мишени ивермектина.
1. Снижение функции митохондриального комплекса I, ивермектина,
ограничивает движение электронов в пути окислительного
фосфорилирования, что стимулирует скорость потребления кислорода
для выработки АТФ для клетки. Низкий уровень АТФ связан с
неспособностью P-гликопротеиновой помпы выводить
химиотерапевтические препараты. Одновременно происходит снижение
уровней фосфорилирования Akt, влияющее на процесс митохондриального
биогенеза. Кроме того, изменения в митохондриальном механизме
связаны с повышенным уровнем активных форм кислорода, которые
повреждают ДНК.
2. Ивермектин ограничивает функцию РНК-хеликаз NS3 и DDX23, обе из
которых связаны с биогенезом рибосом и посттранскрипционными
модификациями, а также с деградацией мРНК. DDX23 действует как
промотор миР-21, который является хорошо известным стимулятором
опухолевой прогрессии.
3. Путь WNT-TCF, участвующий в развитии рака и метастазах,
ингибируется ивермектином. Действительно, это соединение
репрессирует AXIN2, LGR5 и ASCL2, все они являются мишенями
WNT-TCF. В то же время он способствует репрессору передачи сигналов
WNT FILIP1L. Оба эффекта ингибируют способность WNT-TCF подавлять
APC-супрессор опухоли и ограничивают транслокацию β-катенина в ядро
для эпителиально-мезенхимального перехода при метастатических
событиях.
4. Ивермектин действует как ионофор, активируя хлоридные каналы,
вызывая апоптоз и осмотическую гибель клеток.
5. Ивермектин индуцирует иммуногенную гибель клеток, стимулируя
микроокружение, обогащенное АТФ и HMGB1, что способствует
воспалению. Этот препарат также повышает чувствительность к АТФ и
сигналы кальция в мембранных рецепторах P2X, особенно P2X4 и P2X7,
вызывая АТФ-зависимый иммунный ответ.
6. Ивермектин способствует полиубиквитинированию киназы РАК1, что
направляет ее на деградацию в протеасоме. Дефектный PAK1, в свою
очередь, ингибирует путь Akt/mTOR. В то же время ивермектин
стимулирует экспрессию Beclin1 и Atg5, связанных с индукцией
аутофагии. В частности, Beclin1 увеличивает экспрессию
положительных регуляторов аутофагии Atg14L и Vps34 и снижает
отрицательный регулятор апоптоза Bcl-2. Вместе это приводит к
аутофагии и апоптозу.
7,8. Ивермектин модифицирует эпигенетическую сигнатуру и активность
самообновления в злокачественной клетке благодаря своей способности
имитировать SIN3-взаимодействие, которое связывается с мотивом PAH2
ок. особенно P2X4 и P2X7, для индукции АТФ-зависимых иммунных
ответов.
Ивермектин продемонстрировал противоопухолевое действие при
различных типах рака. Среди описанных механизмов действия
ивермектин взаимодействует и влияет на функцию
1) митохондриального комплекса I, белка множественной лекарственной
устойчивости (MDR),
2) хеликаз РНК,
3) пути WNT-TCF,
4) рецептора хлоридного канала,
5) иммуногенной клетки. гибель через АТФ- и HMGB1,
6) PAK-1, 7,8) эпигенетическую сигнатуру и самообновление стволовых
клеток [ 10 ]. Доклинические испытания продемонстрировали
ингибирование роста клеток, индукцию апоптоза в различных линиях
раковых клеток и противоопухолевый эффект в мышиных моделях (
рис. 1 ) [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 ]., 18 , 19 ]. То в пробирке противоопухолевый
эффект наблюдается при медианной концентрации 5 мкМ (0,01–100 мкМ),
которая является клинически достижимой согласно фармакокинетическим
данным у людей, показанным в таблице 1 . Ниже мы представляем обзор
результатов лабораторных исследований ивермектина на различных
линиях раковых клеток.
3.1 Рак яичников
Ивермектин блокирует онкогенную киназу PAK1 при раке яичников человека и в клеточных линиях шванномы с дефицитом NF2, подавляя их PAK1-зависимый рост в клеточной культуре при полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50) от 5 до 20 мкМ [ 14 ]. PAK1 участвует в различных сигнальных путях, которые играют существенную роль в динамике цитоскелета, клеточной адгезии, миграции, пролиферации, апоптозе и митозе. Он необходим для роста примерно 70% новообразований [ 20 ]. Кроме того, раковые стволовые клетки, полученные из клеточной линии SKOV-3, обработанные 5 мкМ ивермектина, показали значительное снижение жизнеспособности клеток и клоногенной способности. Кроме того, уровни экспрессии Nanog, Sox2 и Oct4 снижаются после обработки 5 мкМ ивермектина [ 11 ].
3.2 Рак молочной железы
Ивермектин ингибирует путь ATK/mTOR в клеточных линиях рака молочной железы, способствуя убиквитинированию PAK1. Ивермектин нарушает связывание белка PAK1 с AKT и, в свою очередь, препятствует фосфорилированию и активации AKT; что приводит к инактивации пути AKT/mTOR. Эти эффекты ивермектина наблюдаются при концентрациях выше 10 мкМ [ 15 ]. Кроме того, ивермектин преимущественно ингибирует жизнеспособность популяций, обогащенных раковыми стволовыми клетками (CD44+/CD24-) в диапазоне 0,2–8 мкМ за счет снижения экспрессии маркеров поддержания плюрипотентности и самообновления Nanog, Oct4 и Sox2 при уровни как мРНК, так и белка [ 11 ]. Отдельно исследование показало, что лечение ивермектином в концентрации 1 мкМ ингибирует функцию SIN3 [ 16 ].], который является частью комплекса, который положительно регулирует Nanog и Sox2, приводя к уменьшению числа маммосфер [ 21 ]. Кроме того, сообщалось, что ивермектин индуцирует экспрессию Е-кадгерина и рецептора 1 эстрогена и восстанавливает чувствительность к тамоксифену в модели тройного негативного рака молочной железы. Согласно этим наблюдениям, ивермектин обладает потенциальными противоопухолевыми эффектами при тройном негативном раке молочной железы [ 16 ]. Другое исследование продемонстрировало синергизм между ивермектином и доцетакселом или циклофосфамидом в клетках рака молочной железы, отрицательных по рецептору эстрогена, и синергический эффект с тамоксифеном в клеточных линиях рака молочной железы, положительных по рецептору эстрогена [ 22 ].
3.3 Рак печени
При комбинированных гепатоцеллюлярно-холангиокарциномах и внутрипеченочных холангиокарциномах человека (cHC-CC и ICC) наблюдается устойчивая активация YAP1. YAP1 является регулятором транскрипции генов, участвующих в клеточной пролиферации и подавлении апоптотических генов, и он ингибируется в сигнальном пути Hippo, что позволяет подавлять опухоль. Ядерная транслокация YAP1/TAZ также увеличивает транскрипцию TGF-βs [ 23 ]. Таким образом, возможно, что скоординированное нацеливание на передачу сигналов YAP1/TAZ и TGF-β может быть лечением cHC-CC и ICC, демонстрирующих нарушение регуляции передачи сигналов Hippo, а скрининг лекарств показал, что ивермектин ингибирует активацию YAP1 [ 23 ].
3.4 Рак шейки матки
Ивермектин ингибирует жизнеспособность клеток HeLa и вызывает остановку клеточного цикла G1/S, что приводит к апоптозу и морфологическим изменениям фрагментации ДНК и конденсации хроматина таких клеток. Кроме того, ивермектин может значительно увеличить внутриклеточное содержание АФК и ингибировать миграцию клеток HeLa [ 24 ].
3.5 Глиобластома
Ивермектин ингибирует рост клеток глиомы, индуцируя остановку клеточного цикла и апоптоз in vitro и in vivo [ 25 ]. В частности, сообщалось, что в глиобластоме и эндотелиальных клетках головного мозга ивермектин вызывает митохондриальную дисфункцию. Он ингибирует рост клеток и образование колоний и блокирует ферментативную активность комплекса I дыхательной цепи, тем самым снижая митохондриальное дыхание, мембранный потенциал и уровни АТФ, одновременно увеличивая образование супероксидов, что, в свою очередь, вызывает гибель клеток в результате каспазозависимого апоптоза. Кроме того, ивермектин также ингибирует ангиогенез в концентрациях выше 5 мкМ [ 12 ].
3.6 Лейкемия и рак простаты
Обработка клеток OCI-AML2 ивермектином повышала концентрацию внутриклеточных ионов хлорида, что приводило к гиперполяризации плазматических и митохондриальных мембран и продукции АФК [ 18 ]. Напротив, клетки DU145 и PPC-1 и первичные нормальные гемопоэтические клетки, устойчивые к ивермектину, не демонстрировали изменений потенциала плазматической мембраны при обработке до 6 мкМ ивермектина. Более того, в пробирке Противоопухолевое действие ивермектина на различные линии раковых клеток в концентрации 5 мкМ показало, что DU145 лишь минимально снижает жизнеспособность и клоногенную способность, но при его обработке в комбинации с доцетакселом клетки демонстрируют сильное ингибирование [ 22 ]. В клетках миелоидного лейкоза ивермектин проявляет сильный синергизм с даунорубицином и цитарабином [ 18 ].
3.7 Рак толстой кишки и легких
Сигнальный путь WNT/TCF конститутивно активен во многих опухолях и регулирует гены роста и пролиферации клеток. Ивермектин может ингибировать сигнальный путь WNT-TCF, уменьшая циклин D1, который является непосредственной мишенью этого пути, и ивермектин также влияет на фосфорилирование β-катенина, что приводит к ингибированию пролиферации и усилению апоптоза в опухолевых клетках легких и толстой кишки в концентрациях выше 5 мкМ [ 13 ].
4. Противоопухолевые эффекты ивермектина — данные о животных.
В широком диапазоне доклинических исследований на грызунах, моделирующих человеческие ксенотрансплантаты глиобластомы, лейкемии, карциномы молочной железы и толстой кишки, а также на различных мышиных клеточных линиях в сингенных моделях последовательно показано, что ивермектин обладает устойчивым противоопухолевым действием при среднем доза 5 мг/кг [ 12 , 13 , 15 , 17 , 18 ]. Ниже мы представляем обзор некоторых результатов противораковых исследований ивермектина на животных.
4.1 Глиобластома
Две независимые модели мышей SCID с ксенотрансплантатом глиобластомы были созданы путем подкожной инъекции клеток U87 или T98G, а затем грызунов обрабатывали внутрибрюшинным ивермектином в дозе 40 мг/кг. Обработанные мыши продемонстрировали значительное ингибирование роста опухоли, но сохранили нормальное поведение и вес [ 12 ]. Отдельное исследование с использованием 3 мг/кг ивермектина показало уменьшение размера опухоли на 50%, а при дозе 10 мг/кг наблюдалась почти полная регрессия опухолей. Окрашивание Ki67 также подтвердило снижение пролиферации клеток глиомы у животных, получавших ивермектин, по сравнению с контрольной группой [ 17 ].
4.2 Рак толстой кишки и легких
Мелотти и др. использовали клетки метастатической бронхиоальвеолярной карциномы легких H358 человека и клетки колоректальной аденокарциномы DLD1 для проверки противоопухолевого действия ивермектина. После образования опухоли животным ежедневно вводили внутрибрюшинно конъюгированный с циклодекстрином ивермектин в дозе 10 мг/кг. Впоследствии было обнаружено, что опухоли реагировали на ивермектин почти на 50% снижением роста и подавлением сигнатуры рака легкого WNT-TCF и повышенными уровнями p21 [ 13 ].
4.3 Рак молочной железы
Ивермектин оценивали на модели ортотопического рака молочной железы с клетками MDA-MB-231 человека, которые вводили подкожно в жировую ткань молочной железы мышей NOD-SCID. Ксенотрансплантаты, обработанные ивермектином, росли медленнее, чем в контрольной группе, а размер и вес контрольных опухолей были макроскопически больше, чем у опухолей, обработанных ивермектином [ 15 ]. В другом исследовании тестировались клетки рака молочной железы у мышей линии JC у мышей Balb/c, получавших дозу ивермектина 3 мг/кг. Лечение уменьшило размер опухоли более чем на 60% без каких-либо изменений в весе или поведении исследуемых животных по сравнению с контрольной группой [ 22 ].]. Недавно было продемонстрировано, что ивермектин в дозе 5 мг/кг индуцирует признаки иммуногенной гибели клеток с большим количеством внутриопухолевых CDA4+ и CD8+ Т-клеток в мышиной модели опухоли 4 Т1. Таким образом, ивермектин превращает холодные опухоли в горячие, что обеспечивает заметный синергизм с ингибитором контрольных точек ниволумабом, что приводит к основным противоопухолевым эффектам и, что наиболее важно, к защитному иммунитету [ 26 ].
4.4 Лейкемия
Клетки лейкоза человека (OCI-AML2 и K562) и мышиного лейкоза (MDAY-D2) вводили подкожно мышам NOD/SCID, которых впоследствии лечили 3 мг/кг (человеческая эквивалентная доза 0,240 мг/кг) ивермектина или контроля в воды через желудочный зонд. При последующем наблюдении у обработанных мышей наблюдалось снижение опухолевой массы до 70% без каких-либо грубых признаков органной токсичности, а лечение приводило к усилению апоптоза в ксенотрансплантатах OCI-AML2 [ 18 ]. Необходимо отметить, что в большинстве исследований in vivo для оценки противоопухолевого действия дозы ивермектина колеблются от 3 до 10 мг/кг. Эти дозы для мышей переводятся в человеческие дозы от 0,240 до 0,810 мг/кг, что является клинически достижимым [ 27 ].
5. Клинический опыт применения ивермектина
Как упоминалось выше, ивермектин широко применялся в клинической практике в качестве противопаразитарного средства, и этот препарат был перепрофилирован для использования против других патогенов и непаразитарных состояний у людей. Однако, несмотря на значительные доклинические данные о противоопухолевом действии ивермектина, любопытно, что не сообщалось о клинических исследованиях ивермектина против рака и не проводились клинические испытания. Тем не менее, есть отчет о трех детях с рефрактерным и тяжело леченным острым миелобластным лейкозом. В трех случаях ивермектин составлял 1 мг/кг либо отдельно, либо в комбинации с Ara-C. У двух из них было клиническое улучшение с длительным стабильным заболеванием у одного и полным гематологическим ответом у второго. У третьего, получавшего только ивермектин, не было ответа. ,28 ].
Здесь мы кратко рассматриваем клинический опыт применения ивермектина в качестве противопаразитарного средства, а также по другим показаниям, уделяя особое внимание его токсичности и безопасности, а также его клинической фармакологии, данные которой могут стать основой для будущих клинических испытаний ивермектина против рака. .
5.1 Применение ивермектина в качестве противопаразитарного средства
Благодаря широкому спектру применения ивермектин может применяться для лечения онхоцеркоза, лимфатического филяриатоза, стронгилоидоза, аскаридоза, скабиаза и энтеробиоза. С момента своего открытия ивермектин был назначен миллионам пациентов с вышеуказанными паразитарными инфекциями по всему миру. Легкие побочные эффекты пероральной терапии ивермектином против некоторых паразитов являются обычным явлением; многие из них появляются в течение 24-48 часов после начала терапии и связаны с дозой ивермектина, а также с количеством микрофилярий в коже при филиариатозе [ 29 , 30 ]. Некоторые из этих побочных эффектов включают миалгию, кожную сыпь, отек суставов, зуд конечностей или лица, лихорадку и озноб. Эти эффекты обычно преходящи и не требуют лечения [ 31 ,32 ]. Эффекты от умеренных до тяжелых встречаются реже и могут включать отек кожи с болью, артралгию, сильное головокружение, высокую температуру, одышку и гипотензию (реакция Маццотти). Известно, что такая реакция связана не с введением ивермектина, а с количеством паразитов, присутствующих в организме хозяина [ 30 , 31 ]. В дополнение к реакции Маццотти были зарегистрированы случаи тяжелой энцефалопатии, которая может привести к летальному исходу у пациентов с онхоцеркозом и филяриатозом после лечения ивермектином. Симптомы энцефалопатии включают изменение психического состояния, недержание мочи и трудности при стоянии или ходьбе через 48 часов после лечения ивермектином [ 32 , 33 ].]. Этот эффект также, вероятно, связан с обструкцией мозговой микроциркуляции из-за накопления парализованных или убитых паразитов, а не с самим ивермектином. [ 34 , 35 ]. Кроме того, токсические эффекты были связаны с взаимодействием ивермектина с P-гликопротеином [ 8 ]. Отсутствие P-гликопротеина определяет накопление ивермектина в мозге трансгенных мышей, у которых он не экспрессируется, и собак с нарушенной функцией P-гликопротеина (обычно это делеция 4 пар оснований гена MDR-1, которая продуцирует стоп-кодон). имеют повышенную нейротоксичность к ивермектину [ 36 ]. Таблица 2суммирует побочные эффекты ивермектина. Доза и схемы варьируются, но дозы для человека стандартизированы для утвержденных показаний в диапазоне от 0,15 до 0,4 мг/кг. При онхоцеркозе рекомендуемая доза составляет 0,15 мг/кг один раз каждые 12 месяцев, хотя пациентам с тяжелым поражением глаз может потребоваться повторная терапия каждые 3 или 6 месяцев. Филяриатоз обычно требует однократной дозы 0,4 мг/кг. При стронгилоидозе рекомендуется однократная доза 0,2 мг/кг; однако у пациентов с ослабленным иммунитетом (включая ВИЧ) лечение может потребовать повторного введения (т.е. каждые две недели) и продолжения супрессивной терапии (т.е. один раз в месяц). Однократная доза 0,2 мг/кг также используется для лечения аскаридоза, в то время как повторение такой же дозы один раз в две недели рекомендуется при скабиазе [ 37 ].
Фармакокинетические данные ивермектина у людей, инфицированных паразитами, и у здоровых добровольцев.
В последнее время наблюдается растущий интерес к новым противопаразитарным показаниям ивермектина, таким как гельминты, передающиеся через почву, и малярия, поэтому дозы выше 0,4 мг/кг оцениваются для достижения более высоких уровней в плазме [ 38 , 39 ]. ].
Примером может служить фармакокинетическое исследование с использованием таблеток ивермектина по 18 мг у 54 здоровых взрослых добровольцев для оценки безопасности фиксированных схем дозировок 18 и 36 мг. 40 ].]. Мета-анализ для изучения безопасности более высоких доз ивермектина выявил четыре исследования для включения и не обнаружил различий в количестве лиц, у которых наблюдались побочные эффекты при более высоких дозах. Описательный анализ этих клинических испытаний по различным показаниям также не показал различий в тяжести нежелательных явлений между стандартной (до 0,4 мг/кг) и более высокой дозой ивермектина (0,4–0,7 мг/кг; 0,6 мг/кг). и 0,8 мг/кг). Только в одном испытании было показано увеличение преходящих и субъективных глазных явлений от легкой до умеренной степени, таких как преходящая нечеткость зрения, зуд или боль в глазах и дисхроматопсия в группе с более высокими дозами в испытании по лечению онхоцеркоза. Между тем, серьезные побочные эффекты, описанные как опасные для жизни,41 ]. Результат этого небольшого мета-анализа свидетельствует об относительной безопасности более высоких доз ивермектина.
5.2 Потенциал ивермектина как противовирусного средства
Ивермектин проявляет противовирусную активность в отношении вирусов как в пробирке и в естественных условиях. Считается, что противовирусная активность связана с ингибированием ядерной транслокации вирусных белков, чему способствует импортин хозяина млекопитающих, также известный как гетеродимеризация кариоферина α/β-1 [ 42 ]. Частично на этом основании ивермектин был протестирован в качестве лечения нынешней пандемии C 19. Недавний метаанализ и систематический обзор с участием 629 пациентов с C 19 из 4 обсервационных исследований (3 с контрольными группами и 1 без) показали, что добавление ивермектина привело к значительному клиническому улучшению по сравнению с контролем (ОШ = 1,98, 95% ДИ: 1,11 - 3,53, р=0,02) [ 43]. тем не менее, авторы предостерегли от интерпретации своего анализа из-за низкого качества доказательств, и следует отметить, что одно из испытаний, включенных в анализ, впоследствии было отозвано. Между тем, недавно было опубликовано несколько рандомизированных исследований, оценивающих ивермектин против C 19. Иранское исследование показало, что однократная доза ивермектина 0,2 мг/кг хорошо переносилась пациентами с симптомами C 19, а одышка, кашель и лимфопения, связанные с C 19, были значительно улучшены [ 44 ]. В двух других рандомизированных исследованиях время до элиминации вируса было статистически снижено. Дозы и режимы в этих двух исследованиях были следующими: ивермектин в фиксированной дозе 12 мг в день в течение 5 дней [ 45 ] и ивермектин в дозах 0,1, 0,2 и 0,4 мг/кг однократно при поступлении [ 45].46]. Это были испытания с недостаточной мощностью, поэтому для подтверждения клинической полезности ивермектина при различных клинических сценариях C 19 все еще требуются дополнительные доказательства.
5.3 Другие применения ивермектина
Ивермектин обладает возможной агонистической биологической активностью в отношении рецептора γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) [ 47 ], и именно на этом основании он был использован у пациента с тяжелой спастичностью, вызванной повреждением спинного мозга, в дозе 1,6 мг/кг подкожно два раза в день. неделю в течение 12 недель. У пациентов снизились показатели спазма, что свидетельствует о том, что ивермектин может уменьшить спастичность позвоночника без побочных эффектов при такой высокой дозе [ 48 ].
6. Фармакокинетика и дозировка ивермектина при лечении рака
Фармакокинетика ивермектина хорошо изучена в связи с его относительно длительной историей широкого применения. Пероральный путь является единственным одобренным для введения ивермектина у людей, хотя его можно вводить подкожно, а внутривенный путь введения также был исследован. Ивермектин является жирорастворимым соединением и достигает пиковой концентрации через 4-5 часов после перорального приема, а его период полувыведения составляет приблизительно 19 часов. После введения он впоследствии интенсивно метаболизируется в микросомах печени человека с помощью цитохрома P-4503A4, превращая препарат по крайней мере в десять метаболитов, большинство из которых являются гидроксилированными и деметилированными производными. Его экскреция происходит в основном с калом, и только 1% выводится с мочой [ 49 ].]. У здоровых лиц и пациентов, инфицированных онхоцеркозом, получавших ивермектин в дозе 0,150 мг/кг, значительной вариабельности фармакокинетических параметров, таких как всасывание, распределение, метаболизм и выведение, не наблюдается [ 49 ].
Терапевтическая доза ивермектина как противопаразитарного соединения для человека составляет от 0,1 до 0,4 мг/кг [ 4 , 5 , 6 , 7 ], в результате чего AUC составляет 1444 мкг/ч/мл. Это воздействие препарата, которое соответствует концентрации в плазме 1,65 мкМ, однако меньше, чем концентрации 5 мкМ или выше, которые, как было установлено, необходимы для ингибирования опухолевых клеток в пробирке В фармакокинетическом исследовании I фазы, проведенном на здоровых добровольцах, было продемонстрировано, что дозы до 2 мг/кг, приводящие к AUC 4547 мкг/ч/мл, могут привести к концентрации в плазме 5 мкМ [ 50 ], таким образом, рекомендуемая доза для лечения рака, вероятно, должна быть 2 мг/кг или выше.
7. Обсуждение
В настоящее время предпринимаются различные попытки облегчить обнаружение кандидатов на перепрофилирование лекарств от рака, и существует большое количество кандидатов в лекарства [ 51 ]. Например, проект «Перепрофилирование лекарств в онкологии» (ReDO), инициированный некоммерческим международным сотрудничеством исследователей, клиницистов и защитников онкологических больных, целью которого является поиск эффективных, минимально токсичных и доступных методов лечения рака, выявил в целом из 268 препаратов, которые соответствовали следующим двум критериям: i) препарат лицензирован по нераковым показаниям по крайней мере в одной стране мира, и ii) препарат является предметом одной или нескольких рецензируемых публикаций, демонстрирующих специфическое противораковое действие эффект, основанный в пробирке, в естественных условиях или клиническое исследование одного или нескольких злокачественных новообразований. В соответствии с этими критериями ивермектин может быть потенциальным кандидатом на перепрофилирование для лечения рака. Ивермектин имеет обширные доклинические в пробирке и в естественных условиях противораковых данных и, таким образом, является идеальным кандидатом для клинических испытаний. Особенно многообещающей особенностью ивермектина является то, что его противораковая концентрация в пробирке должны быть достижимы клинически, недорого и без чрезмерной токсичности.
8. Заключение
Ивермектин вводили миллионам пациентов в качестве противопаразитарного препарата, обладающего широким диапазоном клинической безопасности. Существует большое количество в пробирке и в естественных условиях данные, демонстрирующие противоопухолевый потенциал ивермектина, и противоопухолевая эффективность ивермектина могут быть продемонстрированы в концентрациях, которые клинически достижимы на основе клинической фармакокинетики. Таким образом, мы предлагаем срочно рассмотреть ивермектин для клинических испытаний либо в качестве отдельного агента, либо в комбинации с существующими противоопухолевыми препаратами для лечения рака.
|
|
</> |
Какой подарить подарок на день матери 
Базьки 
Меган на дне рождения Керри Вашингтон 
Выпуск компьютеров и электроники за 11 месяцев в РФ вырос на 33% в годовом 
А Демьян-то не бедный! 
Дела космические 
Советский юмор о Вьетнамской войне. 
В.Путин: "Совершенно точно... самостоятельно украинские вооруженные силы этого 
Дом под стеклянным куполом 
