Голодание и рак: молекулярные механизмы и клиническое применение(ч.3)
budetlyanin108 — 13.06.2023
Голодание и ДИГ в профилактике рака
Эпидемиологические исследования и исследования на животных, в том числе на обезьянах 108 , 109 , 144 , и на людях подтверждают идею о том, что хроническая CR и периодическое голодание и/или ДИГ могут оказывать профилактическое действие на рак у людей. Тем не менее, CR вряд ли может быть реализован среди населения в целом из-за проблем соблюдения и возможных побочных эффектов 115 . Таким образом, в то время как основанные на фактических данных рекомендации по продуктам, которые следует предпочесть (или которых следует избегать), а также рекомендации по образу жизни для снижения риска рака, становятся общепризнанными 6 , 8 , 9 , 15 ., цель в настоящее время состоит в том, чтобы определить и, возможно, стандартизировать хорошо переносимые периодические диетические режимы с низким уровнем побочных эффектов или без них, а также оценить их профилактическую эффективность в клинических исследованиях. Как обсуждалось ранее, циклы FMD вызывают снижение уровня IGF1 и глюкозы и повышение уровня IGFBP1 и кетоновых тел, что является изменениями, сходными с теми, которые вызываются самим голоданием, и являются биомаркерами реакции на голодание 22 . Когда мышей линии C57Bl/6 (у которых по мере старения спонтанно развиваются опухоли, в первую очередь лимфомы) кормили таким ДИГ в течение 4 дней два раза в месяц, начиная со среднего возраста, и диетой ad libitum в период между циклами ДИГ, частота новообразований снижалась. Снижается примерно с 70% у мышей на контрольной диете до примерно 40% у мышей в группе ДИГ (общее снижение на 43%) 22. Кроме того, ДИГ более чем на 3 месяца отсрочил появление случаев смерти, связанных с новообразованиями, а количество животных с множественными аномальными поражениями было более чем в три раза выше в контрольной группе, чем у мышей ДИГ, что указывает на то, что многие опухоли у мышей с ДИГ были менее агрессивными или доброкачественными. Предыдущее исследование голодания через день, которое проводилось на мышах среднего возраста в течение 4 месяцев, также показало, что голодание снижает заболеваемость лимфомой с 33% (для контрольных мышей) до 0% (у голодающих мышей). животные) 145, хотя из-за короткой продолжительности исследования неизвестно, предотвратил ли этот режим голодания или просто задержал появление опухоли. Кроме того, голодание через день предполагает 15 дней в месяц полного голодания только на воде, тогда как в описанном выше эксперименте с ДИГ мышей сажали на диету, которая обеспечивала ограниченное количество пищи только 8 дней в месяц.
Было показано, что у людей 3 цикла 5-дневного FMD(ДИГ) один раз в месяц снижают абдоминальное ожирение и маркеры воспаления, а также уровни IGF1 и глюкозы у субъектов с повышенными уровнями этих маркеров 62 , что указывает на то, что периодическое использование FMD потенциально может оказывают профилактическое действие на связанные с ожирением или воспалением, а также другие виды рака у людей, как это было показано на мышах 22 . Таким образом, многообещающие результаты доклинических исследований в сочетании с клиническими данными о влиянии ДИГ на факторы риска связанных со старением заболеваний, включая рак 62 , поддерживают будущие рандомизированные исследования ДИГ как возможного эффективного средства профилактики рака, а также другие связанные со старением хронические состояния у людей.
Клиническая применимость в онкологии
На сегодняшний день опубликовано четыре технико-экономических исследования голодания и ДИГ у пациентов, проходящих химиотерапию 52 , 53 , 58 , 61 . В серии случаев 10 пациентов с диагнозом различных видов рака, включая рак молочной железы, предстательной железы, яичников, матки, легких и пищевода, которые добровольно голодали до 140 часов до и/или до 56 часов после химиотерапии, не было выявлено серьезных побочных эффектов. Сообщалось об эффектах, вызванных самим голоданием, кроме чувства голода и головокружения 58. Те пациенты (шесть), которые прошли химиотерапию с голоданием и без него, сообщили о значительном снижении утомляемости, слабости и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта во время голодания. Кроме того, у тех пациентов, у которых можно было оценить прогрессирование рака, голодание не предотвращало вызванное химиотерапией уменьшение объема опухоли или онкомаркеров.
В другом исследовании 13 женщин с HER2-отрицательным (также известным как ERBB2) раком молочной железы стадии II/III, получавших неоадъювантную химиотерапию таксотером, адриамицином и циклофосфамидом (ТАС), были рандомизированы в группу голодания (только вода) за 24 часа до и после начала химиотерапии или к питанию в соответствии со стандартными рекомендациями 52 . Кратковременное голодание хорошо переносилось и уменьшало падение среднего количества эритроцитов и тромбоцитов через 7 дней после химиотерапии. Интересно, что в этом исследовании уровни γ-H2AX (маркер повреждения ДНК) повышались через 30 минут после химиотерапии в лейкоцитах у пациентов, не принимавших голодание, но не у пациентов, которые голодали.
При повышении дозы голодания у пациентов, получавших химиотерапию на основе препаратов платины, 20 пациентов (которые в первую очередь лечились от уротелиального рака, рака яичников или рака молочной железы) были рандомизированы для голодания в течение 24, 48 или 72 часов (разделенные на 48 часов до химиотерапии и 24 часов после химиотерапии) 53. Критерии осуществимости (определяемые как три или более из шести субъектов в каждой когорте, потребляющих ≤200 ккал в день в течение голодного периода без чрезмерной токсичности) были соблюдены. Токсичность, связанная с голоданием, всегда была 2-й степени или ниже, наиболее распространенными из которых были утомляемость, головная боль и головокружение. Как и в предыдущем исследовании, в этом небольшом испытании также можно было обнаружить уменьшенное повреждение ДНК (обнаруженное с помощью кометного анализа) в лейкоцитах у субъектов, которые голодали не менее 48 часов (по сравнению с субъектами, которые голодали только 24 часа). Кроме того, также была зарегистрирована незначительная тенденция к уменьшению нейтропении 3-й или 4-й степени у пациентов, которые голодали в течение 48 и 72 часов, по сравнению с теми, кто голодал только 24 часа.
Совсем недавно было проведено рандомизированное перекрестное клиническое исследование, оценивающее влияние ДИГ на качество жизни и побочные эффекты химиотерапии у 34 пациентов с раком молочной железы или яичников 61 . ДИГ заключался в ежедневном потреблении калорий <400 ккал, преимущественно соков и бульонов, начиная за 36-48 часов до начала химиотерапии и продолжая до 24 часов после окончания химиотерапии. В этом исследовании ДИГ предотвратил вызванное химиотерапией снижение качества жизни, а также уменьшил утомляемость. Опять же, о серьезных побочных эффектах ДИГ не сообщалось.
Несколько других клинических испытаний ДИГ в сочетании с химиотерапией или с другими типами активного лечения в настоящее время продолжаются в больницах США и Европы, в первую очередь у пациентов с диагнозом рака молочной железы или простаты 63 , 65-68 . Это либо одногрупповые клинические исследования для оценки безопасности и осуществимости ДИГ, либо рандомизированные клинические исследования, фокусирующиеся либо на влиянии ДИГ на токсичность химиотерапии, либо на качество жизни пациентов во время самой химиотерапии. В общей сложности в этих исследованиях приняли участие более 300 пациентов, и ожидается, что их первые результаты станут доступны в 2019 году.
Проблемы в клинике.
Изучение периодического голодания или ДИГ в онкологии не лишено опасений, особенно в отношении возможности того, что этот тип диетического режима может спровоцировать недоедание, саркопению и кахексию у предрасположенных или ослабленных пациентов (например, у пациентов, у которых анорексия развивается как последствие химиотерапии) 18 , 19 . Тем не менее, в клинических исследованиях голодания в сочетании с химиотерапией, опубликованных на данный момент, не было зарегистрировано ни одного случая серьезной (выше 3 степени) потери веса или недоедания, и те пациенты, у которых действительно наблюдалась потеря веса во время голодания, как правило, восстанавливали свой вес до начала лечения в последующий цикл без заметного вреда. Тем не менее, мы рекомендуем проводить периодическую оценку анорексии и нутритивного статуса с использованием подходов «золотого стандарта».18 , 19 , 146-150 должны быть неотъемлемой частью этих исследований и что любое последующее нарушение питания у пациентов, подвергающихся голоданию и/или ДИГ, быстро корректируется .
Выводы
Периодическое голодание или ДИГ постоянно демонстрируют мощные противораковые эффекты на моделях рака у мышей, включая способность усиливать химиолучевую терапию и ИТК, а также запускать противораковый иммунитет. Циклы ДИГ более осуществимы, чем хронические диетические режимы, потому что они позволяют пациентам регулярно потреблять пищу во время ДИГ, поддерживать нормальную диету между циклами и не приводят к серьезной потере веса и, возможно, вредным воздействиям на иммунную и эндокринную системы. Примечательно, что в качестве самостоятельных методов лечения периодическое голодание или циклы ДИГ, вероятно, будут демонстрировать ограниченную эффективность против установленных опухолей. На самом деле, у мышей голодание или ДИГ влияют на прогрессирование ряда раковых заболеваний так же, как химиотерапия, но по отдельности они редко соответствуют эффекту, полученному в сочетании с противораковыми препаратами, что может привести к выживанию без рака 11, 59 . Таким образом, мы предполагаем, что комбинация периодических циклов ДИГ со стандартными методами лечения обладает наибольшим потенциалом для повышения выживаемости без рака у пациентов, как это было предложено на моделях мышей 11 , 59 (Рис. 3). Эта комбинация может быть особенно мощной по нескольким причинам: во-первых, лекарства от рака и другие методы лечения могут быть эффективными, но часть пациентов не реагируют, потому что раковые клетки используют альтернативные метаболические стратегии, ведущие к выживанию. Эти альтернативные метаболические режимы гораздо труднее поддерживать натощак или в условиях ДИГ из-за дефицита или изменений в глюкозе, некоторых аминокислотах, гормонах и факторах роста, а также в других неизвестных путях, ведущих к гибели клеток. Во-вторых, голодание или ДИГ могут предотвратить или уменьшить развитие резистентности. В-третьих, голодание или ДИГ защищают нормальные клетки и органы от побочных эффектов, вызываемых широким спектром противораковых препаратов. На основании доклинических и клинических данных о целесообразности, безопасности и эффективности (при снижении ИФР-1, висцерального жира и сердечно-сосудистых факторов риска),
Рабочая гипотеза эффектов сочетания голодания и/или ДИГ со стандартной терапией в онкологии.
a ∣ Польза от лечения рака ограничена развитием резистентности к используемым агентам, а также развитием нежелательных явлений, возникающих при лечении (TEAE), которые могут быть тяжелыми или даже опасными для жизни и могут потребовать госпитализации (G3 и/или G4). TEAE в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений). Прогрессирование заболевания во время лечения и TEAE G3 и/или G4 являются основными причинами прекращения лечения и переключения на другие направления лечения или на паллиативную помощь. б∣ Предполагается, что диеты, имитирующие голодание (FMD)(ДИГ), в сочетании со стандартными методами лечения повышают эффективность последних или, по крайней мере, задерживают появление резистентных клонов раковых клеток. Кроме того, ожидается, что циклы голодания или ДИГ снизят токсичность лечения, возможно, заменив TEAE G3 и/или G4 на менее тяжелые TEAE G1 и/или G2, а также помогут пациентам сохранить качество жизни на протяжении всей терапии.
Важной задачей будущего будет выявление тех опухолей, которые лучше всего подходят для лечения голоданием или ДИГ. Даже в тех типах рака, которые, по-видимому, менее чувствительны к голоданию или ДИГ, все же можно определить механизмы устойчивости и вмешаться с помощью лекарств, способных вернуть эту устойчивость. И наоборот, с другими типами диет следует проявлять большую осторожность, особенно с высоким содержанием калорий, поскольку они могут привести к обострению, а не к торможению роста некоторых видов рака. Например, KD увеличивает рост модели меланомы с мутированным BRAF у мышей 123 , а также сообщается об ускорении прогрессирования заболевания у мышиной модели AML 72 .. Кроме того, важно применять ДИГ с пониманием механизмов действия, поскольку их эффективность при неправильном применении может привести к негативным последствиям. Например, когда крысы голодали и лечились мощным канцерогеном перед повторным кормлением, это приводило к росту аберрантных очагов в печени, толстой и прямой кишках по сравнению с крысами, не голодавшими 151 , 152 . Хотя механизмы, участвующие в этом эффекте, не выяснены, и эти очаги, возможно, не привели к опухолям, эти исследования показывают, что минимальный период 24–48 часов между химиотерапевтическим лечением и возвращением к обычному питанию важен, чтобы избежать сочетания сигналы возобновления роста присутствуют во время возобновления питания после голодания с высокими уровнями токсичных препаратов, таких как химиотерапия.
Клинические исследования голодания или ДИГ у пациентов, проходящих химиотерапию, подтверждают его осуществимость и общую безопасность 52 , 53 , 58 , 61 . В небольшом рандомизированном исследовании, в котором приняли участие 34 пациента, ДИГ помог пациентам сохранить качество жизни во время химиотерапии и снизить утомляемость 61 . Кроме того, предварительные данные предполагают потенциал голодания или ДИГ для уменьшения вызванного химиотерапией повреждения ДНК в здоровых клетках у пациентов 52 , 53.. Ongoing clinical studies of FMDs in patients with cancer63,65-68позволит получить более основательные ответы на вопрос, помогает ли назначение периодических ДИГ в сочетании с традиционными противоопухолевыми препаратами улучшить переносимость и активность последних. Важно учитывать, что ДИГ не будет эффективен в снижении побочных эффектов лечения рака у всех пациентов, и они также не будут способствовать повышению эффективности всех методов лечения, но у них есть большой потенциал сделать это, по крайней мере, для части и, возможно, для большей части пациентов и лекарств. Ослабленные или истощенные пациенты или пациенты с риском недостаточности питания не должны быть включены в клинические исследования голодания или ДИГ, а состояние питания пациентов и анорексия должны тщательно контролироваться на протяжении клинических испытаний. Соответствующее потребление белков, незаменимых жирных кислот, витаминов и минералов в сочетании, где это возможно,18 , 19 . Этот мультимодальный подход к питанию максимизирует преимущества голодания или ДИГ, в то же время защищая пациентов от недоедания.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6938162/
Кому интересна эта тема могут прочитать еще и эту статью:
Диета, имитирующая голодание, и маркеры/факторы риска старения, диабета, рака и сердечно-сосудистых заболеваний
Использование электронных микрометров в автоматическом цикле круглошлифовальных станков по металлу 
Знаменитые факты о самом популярном инструменте 
Крипторынок в сентябре: главные события, топовые монеты и прогнозы на октябрь 
ИтакЪ! 
Доброе утро! 
Дачный урожай. 
негодяй Проханов.... 
Наше старое кино 
Без цензуры / Redacted / 2007 
