Мелатонин и программирование стволовых клеток

budetlyanin108 — 06.06.2023

Мелатонин взаимодействует с различными типами стволовых клеток несколькими способами, включая стимуляцию пролиферации, поддержание стволовости и самообновления, защиту выживания и программирование в сторону функционально различных клеточных линий. Эти различные свойства часто переплетаются, но не всегда могут присутствовать вместе. Мелатонин обычно стимулирует пролиферацию и переход к зрелому типу клеток. Для всех достаточно изученных стволовых клеток или клеток-предшественников обсуждаются сигнальные пути мелатонина, приводящие к экспрессии соответствующих морфогенетических факторов. Основное внимание в этой статье будет уделено аспекту программирования, в частности, в плюрипотентных клетках. Это особенно, но не исключительно, относится к нейральным стволовым клеткам (НСК) и мезенхимальным стволовым клеткам (МСК). Что касается бифуркаций развития, решения принимаются не только мелатонином. В МСК мелатонин способствует адипогенезу в Wnt (Wingless-Integration-1)-независимом режиме, но хондрогенезе и остеогенезе зависит от Wnt. Мелатонин активирует Wnt, но не в адипогенной линии. Это решение, по-видимому, зависит от микроокружения и эпигенетической памяти. Решение в пользу хондрогенеза вместо остеогенеза, оба из которых зависят от Wnt, по-видимому, включает рецептор фактора роста фибробластов.

Мелатонин является высоко плейотропной сигнальной молекулой, которая действует практически на все органы и типы клеток [ 1 ]. Вопреки ранее существовавшему мнению, он не только продуцируется в шишковидной железе и очень немногих других тканях, но и предположительно во всех не спящих ядерных клетках [ 2 , 3 ]. Пока не исследовано, продуцируется ли мелатонин в тех стволовых клетках, которые находятся в состоянии покоя в своей соответствующей нише. Можно предположить, что с определенной точки пролиферативной активации это происходит. Общее количество мелатонина, вырабатываемого во всем организме, на несколько порядков превышает количество мелатонина в шишковидной железе и в кровообращении [ 1 , 4 , 5 , 6] .]. Однако мелатонин, образующийся экстрапинеально, высвобождается слабо, по крайней мере, у млекопитающих, в то время как шишковидная железа играет привилегированную роль, поскольку она является основным источником циркулирующего мелатонина и фракции мелатонина, поступающей в третий желудочек головного мозга через шишковидное углубление. 7 , 8 ]. С другой стороны, мелатонин также оказывает паракринные и аутокринные эффекты в тканях [ 9 ]. Следовательно, на процессы, происходящие в ткани, по-видимому, влияет как циркулирующий, так и локально продуцируемый мелатонин.

Что касается важности тканевого обновления, с целью быстрой замены быстрорастущих клеток, медленной замены в процессе старения или восстановления тканей после повреждения, особое внимание привлекло влияние мелатонина на стволовые клетки. Более того, многочисленные исследования продемонстрировали существенное влияние мелатонина на линии дифференцировки и судьбы стволовых клеток в различных тканях, что будет подробно описано ниже. Большинство этих исследований касались плюрипотентных клеток взрослых или подростковых животных или субъектов, но в нескольких исследованиях сообщалось также о воздействии на эмбриональные стволовые клетки. Особое внимание также уделено действию на раковые стволовые клетки, которые обнаруживают существенные отличия от неопухолевых клеток.

В настоящей статье не будут подробно обсуждаться все различные аспекты эффектов мелатонина в связи со стволовыми клетками. Например, в ряде исследований изучалась дополнительная роль мелатонина в обеспечении успеха трансплантации или инъекции стволовых клеток в поврежденные или дисфункциональные участки [ 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 ]. Точно так же антиоксидантные и противовоспалительные свойства мелатонина рассматривались как причина защиты стволовых клеток от окислительных и воспалительных повреждений [ 13 , 15 , 19 , 20]., 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 ]. Хотя эта информация представляет большую ценность, она во многом выходит за рамки темы программирования стволовых клеток. Такие действия будут упоминаться лишь вкратце, когда это уместно в более широком контексте. Вместо этого основное внимание будет уделено сигнальным путям, которыми управляет мелатонин в контексте дифференцировки стволовых клеток. Они касаются начального вовлечения мембранных рецепторов, связанных с G-белком, MT 1 и MT 2 , и их первичных процессов передачи, таких как снижение уровня цАМФ или активация путей MAP-киназы [ 28] .], но также и различные нижележащие процессы, называемые расширенной передачей сигналов мелатонином, которые могут включать активацию сиртуина-1 (SIRT1) или регуляцию некодирующих РНК, таких как miRNAs, lncRNAs или circRNAs [29 , 30 ] .

...

9. Некоторые аспекты раковых стволовых клеток
Раковые стволовые клетки (РСК) вызывают особую озабоченность, поскольку они передают свойства стволовых клеток своим потомкам опухолевых клеток. Конечно, с медицинской точки зрения интересно исследовать, может ли мелатонин перепрограммировать CSC с результатом снижения пролиферации и жизнеспособности. Если это так, важно определить факторы дифференцировки, на которые влияет мелатонин в этих клетках. Крайне важно знать, что результаты, полученные в нетрансформированных SC, не могут быть переведены в CSC. Как правило, действия мелатонина часто противоположны в неопухолевых и опухолевых клетках, особенно в отношении апоптоза, эффектов SIRT1 и роли регуляторов воспаления [ 231 , 232 , 233] .]. Ограничения интерпретации возникают из-за подходов, в которых ОСК подвергаются комбинированному лечению мелатонином и цитостатическим агентом. Другой тип комбинации применялся при гепатоцеллюлярной карциноме, при которой МСК тестировали на их терапевтический потенциал в присутствии мелатонина [ 234 ]. В этом случае сообщалось об усилении апоптоза, что согласуется с опытом применения только мелатонина в опухолевых клетках. Было показано, что в стволовых клетках рака молочной железы мелатонин ингибирует эпителиально-мезенхимальный переход [ 235 ]. Другое исследование CSC молочной железы показало, что мелатонин подавляет экспрессию рецептора эстрогена Erα и Oct4, а также снижает связывание Erα с геном Oct4 .236 ]. О подавлении Oct4 мелатонином также сообщалось в нескольких других исследованиях [ 237 , 238 ]. В клеточной линии CRC MCF-7 мелатонин снижал пролиферацию, экспрессию Oct4 и Nanog и усиливал апоптоз [ 238 ]. В этой статье также сообщается об усилении Sox2 . Последнее открытие контрастирует с результатами, полученными при CRC толстой кишки, в которых мелатонин подавлял Sox2 , а также Nanog и Oct4 [ 239 ]. В этом исследовании эффекты были частично связаны с индуцированным мелатонином подавлением PRP c.(клеточный прионовый белок). Однако вклад мелатонина до конца не ясен, поскольку он применялся в сочетании с 5-фторурацилом. Понижение активности Oct4 посредством подавления PRP c может быть объяснено специфическим для рака способом активации Oct4, при котором взаимодействующие факторы PRP c и c-MET (c-мезенхимально-эпителиальный переход), последний является (прото-)онкогеном. часто обнаруживаемые в опухолевых клетках, совместно активируют ERK1/2, что стимулирует экспрессию Oct4 [ 240 ]. В отношении остеогенной дифференцировки интерес представляют свойства и доступность стволовых клеток остеосаркомы. Было показано, что в этих клетках мелатонин подавляет Sox9, то есть фактор, который индуцирует различные гены, типичные для остеобластов, и ингибирует пролиферацию [ 241] .]. Сообщалось, что в стволовых клетках лейкемии ингибирование пролиферирующего самообновления мелатонином опосредовано активацией miR-193a, которая нацелена на AML1-ETO , онкогенный слитый ген, образованный путем транслокации, белок которого, как известно, повышает уровень β-катенина. 242 ]. Эти несколько примеров не могут дать полной картины отклонений в раковых стволовых клетках. Более того, знания о (ре-) программировании влияния мелатонина до сих пор остаются довольно ограниченными. Исключительно описательные результаты, не допускающие механистической интерпретации, были опущены. Тем не менее, результаты, обобщенные здесь, могут уже передать сообщение о том, что продолжение работы над действиями мелатонина в CSCs кажется многообещающим в отношении как понимания отклонений в передаче сигналов, так и частичного перепрограммирования с терапевтическими результатами.

10. Выводы
Участие мелатонина в программировании, поддержании самообновления и пролиферации стволовых клеток в настоящее время не вызывает сомнений. Однако важно различать различные свойства и предрасположенность к развитию различных типов стволовых клеток. В то время как некоторые из них сохранили плюрипотентность, другие придерживаются одной линии развития. В последнем случае, особенно в отношении сперматогониальных стволовых клеток, мегакариоцитов и, предположительно, стволовых клеток поджелудочной железы, мелатонин может способствовать заключительному этапу дифференцировки (см. Раздел 3).). В то время как мегакариоциты могут распадаться только на тромбоциты, другие односторонне детерминированные стволовые клетки стимулируются к пролиферации, и, если задействован этап асимметричного деления, это способствует как поддержанию самообновляющейся популяции, так и экспансии полностью дифференцированной конечной клетки. тип. Таким образом, в этих случаях аспект программирования стволовых клеток имеет лишь ограниченное значение. Однако это не так в плюрипотентных стволовых клетках, в которых мелатонин может управлять развитием в разных направлениях. Участие мелатонина в бифуркациях решения детерминации особенно очевидно в НСК и МСК. В НСК мелатонин, по-видимому, предпочтительно способствует нейрогенезу, тогда как развитие астроцитов, глии NG2 и олигодендроцитов обычно подавляется, пока продолжается нейрогенез ( Раздел 6 ). МСК представляют тип клеток с особенно высокой плюрипотентностью, которая, однако, частично ограничена тканевой локализацией их ниш. Основное решение относительно направления их развития зависит от наличия или отсутствия экспрессии Wnt. Хотя мелатонин может усиливать важную субформу Wnt4 ( рис. 1 ), он не делает этого в других подтипах МСК, особенно в ADMSC ( раздел 8.3).). Причина этого различия не совсем понятна. Возможные объяснения сосредоточены на микроокружении и эпигенетической памяти. Тем не менее, мелатонин стимулирует адипогенез в этих клетках, активируя адипогенные факторы транскрипции, такие как C/EBPβ и PPAR-γ, а также маркер адипоцитов aP2. Хотя C/EBPβ и PPAR-γ участвуют во многих дальнейших процессах клеточной регуляции различных клеток, их высокая экспрессия под влиянием мелатонина является решающей для адипогенной дифференцировки АДМСК. Примечательно, что мелатонин делает противоположное в стволовых клетках с экспрессией Wnt4, поскольку он подавляет C/EBPβ, PPAR-γ и aP2 в СККМ. Стволовые клетки, экспрессирующие Wnt, могут вызывать образование различных типов клеток. В частности, преимущественно изучались хондрогенез и остеогенез. Поскольку оба процесса стимулируются мелатонином, решение между ними должно приниматься другими факторами. FGFR3 обсуждалась в отношении этой роли, а также уровня экспрессии антагониста BMP, Noggin (Раздел 8.4 .). Что касается остеогенной дифференцировки, то пути передачи сигналов от мелатонина к основным остеогенным факторам транскрипции были хорошо изучены ( рис. 1 ). Эти транскрипционные факторы ответственны за экспрессию различных типичных для остеобластов маркеров. Медицинское значение этих результатов очень велико, поскольку они предлагают терапевтические возможности при остеопорозе за счет уменьшения в костной ткани нежелательного адипогенеза в пользу остеогенеза. Здесь следует кратко упомянуть, что мелатонин, в дополнение к стимуляции остеогенеза, совместно подавляет образование и активность остеокластов [ 164 , 243 , 244 ], эффекты, которые наблюдались даже в кокультурах остеобластов/остеокластов [ 199 ].].Примечательно, что мелатонин также может способствовать дифференцировке МСК в нейральные клетки-предшественники и далее в нейроны ( Раздел 8.5 ). Может быть важно признать, что нейрогенное развитие также зависит от Wnt. Тем не менее, даже ADMSCs, которые не экспрессируют Wnt, как было показано, трансдифференцируются в нейральные клетки-предшественники/нейроны [ 213 ]. Это удивительное открытие должно учитывать различия в эктопическом микроокружении, а также множество субформ Wnt и Frz, а также участие ROR2. В нейрогенной дифференцировке Wnt5a и Frz3, по-видимому, имеют решающее значение, а активация ROR2 указывает на вклад неканонической передачи сигналов Wnt [ 213] .]. Сообщалось, что даже совершенно разные клетки, такие как фибробласты, подвергаются нейральной трансдифференцировке при подходящих условиях [ 97 ]. Эти результаты, касающиеся трансдифференцировки, открывают широкие возможности для лечения нейродегенеративных заболеваний и восстановления повреждений ЦНС в результате инсульта или травмы. Преимущество использования МСК или других клеток ненейронного происхождения явно зависит от количества и универсальности применения. Естественный нейрогенез в значительной степени ограничен довольно небольшими нишами в нескольких областях мозга. Трансдифференцировку ненервных клеток можно применять во многих местах. Более того, трансплантированные стволовые клетки могут дополнительно способствовать образованию биомостов, по которым эндогенные клетки-предшественники могут мигрировать к месту повреждения [ 147 , 148] ., 149 , 150 ]. Наконец, применение мелатонина может способствовать выживанию трансплантированных клеток путем подавления воспалительных и прооксидантных процессов. Другая потенциальная область применения касается раковых стволовых клеток. Однако представляется довольно маловероятным, что генетически отклоняющийся CSC, который, например, экспрессирует онкогенный слитый белок или другой онкогенно мутированный ген, может быть перепрограммирован в нормальный путем применения регуляторного агента, такого как мелатонин. В этих случаях значение мелатонина можно скорее увидеть в ингибировании пролиферации, подавлении метастазирования и индукции апоптоза. В совокупности фактическая совокупность доказательств действия мелатонина в стволовых клетках позволила получить много новых сведений о сигнальных и программных путях, а также открыла многообещающие терапевтические возможности.

Полностью статья здесь: https://www.mdpi.com/1422-0067/23/4/1971

Оставить комментарий

Популярные посты:

traianus

Как справиться с болью при ношении брекетов

fem_books

Новинка: Эцу Инагаки Сугимото «Дочь самурая»

vybory_91

Модель отрывов на выборах президента США 2024 года до 10%.

alexandr_rogers

Кому нужно спасение украины?

a_nalgin

О прозрении украинских умов Ошибаться можно, врать нельзя?

luchar

100 картинок (59—65): август, Гродно

kiowa_mike

Без названия

val000

В чем состоит особенность юнгианской психологии

pro100_mica

Пятничное фото

• Ранее
• Архив