Вакцины-кандидаты против респираторно-синцитиального вируса (RSV) близки в

prof_afv — 28.11.2022

Продолжаю RSV «cагу» (основные сведения об этом вирусе в предыдущем посте: https://prof-afv.livejournal.com/130841.html ).

Необходимость в вакцине против RSV стала очевидна ещё в начале 1960-х годов. К этому времени было установлено, что этот вирус (кстати, открытый в 1955г) вызывает заболевание нижних дыхательных путей у маленький детей, особенно тяжело протекающие у младенцев. Первое клиническое испытание вакцины-кандидата было начато в конце 1965г. Его результаты оказались удручающими (подробнее ниже). «Вакцинное проклятие» довлело над этой областью почти 50 лет. Все попытки разработать RSV вакцину заканчивались неудачей. Наконец в 2011-2013 годах была сделано несколько открытий, вселивших надежду, что «проклятие» будет снято (подробнее ниже). И, похоже, что эта надежда оправдывается (подробнее ниже). Но обо всём по порядку.

Драма первой вакцины-кандидата

Эта вакцина была сделана «по образу и подобию» очень успешной инактивированной вакцины против полиомиелита (вакцины Солка) – вирус был размножен в культуре клеток, сконцентрирован и инактивирован формалином. В декабре 1965г вакцина была введена 31-му ребёнку в возрасте от 2-х до 7-ми месяцев (испытания проводились в США). В последующие зимние месяцы 1966г. в группе вакцинированных RSV заразились 23 ребёнка, а в равной по величине контрольной группе 21 ребёнок. Крайне неприятный сюрприз состоял в том, что среди вакцинированных заболевание, потребовавшее госпитализации, развилось у большинства инфицированных – 18 из 23, а в контрольной группе только у 1 из 21. Более того, среди вакцинированных два ребёнка умерло. Этот трагический исход испытания надолго закрыл работы по вакцинам против RSV. Одновременно, была «запущены» исследования обнаруженного феномена, который первоначально получил название «иммунологического усиления» (immunological enhancement). Широкой публике этот феномен стал известен под именем ADE (антитело-зависимое усиление; antibody-dependent enhancement). К сожалению, этот термин активно эксплуатировался как «страшилка» в первые месяцы пандемии COVID-19 (по этому поводу у меня был пост: https://prof-afv.livejournal.com/7847.html ). Затем пугающие «ADE-прогнозы» исчезли т.к. никаких признаков иммунологического усиления при вакцинации основными ковидными вакцинами обнаружено не было. Углубляться сегодня в тема иммунологического усиления не буду. Она слишком сложна, запутана и не сводится только к ADE. Возвращаюсь к RSV.

Поворотный пункт в разработке вакцин против RSV – установлен оптимальный иммуноген

Им оказался белок F этого вируса в pre-fusion конфигурации. Данный белок оболочки вируса ответственен за проникновение RSV в клетку, которое осуществляется путём слияния (fusion) оболочки вируса и поверхностной мембраны клетки. В начале 2000-х было установлено, что есть две формы белка F – до слияния (pre-fusion) и после слияния (post-fusion). Понадобилось ещё около 10 лет, прежде чем потенциал этого открытия раскрылся. «Прорыв» произошел в 2011-2013гг. В детали углубляться не буду, отмечу лишь, что существенный вклад в это внесли учёные из США, Испании, Китая и Нидерландов. Но одного из них нужно отметить особо – это американец Jason McLellan, в то время аспирант. В этих работах было установлено: 

а) практически все антитела, нейтрализующие RSV, направлены против эпитопов, присутствующих в белке F только до тех пор, пока он находится в pre-fusion конфигурации; 

б) определена 3-D структура pre-fusion формы F белка (J. McLellan);

в) установлено как зафиксировать F белок в pre-fusion конфигурации (J. McLellan). 

Последнее было сделано путём введения модификаций в аминокислотную последовательность, которые «фиксировали» нейтрализационные эпитопы F белка. Возможность наработки стабильного белка F в pre-fusion конфигурации дала старт новому поколению вакцин-кандидатов против RSV.

Лидеры «вакцинной гонки»

Всего в разработке сейчас более 30 вакцин против RSV. Практически во всех в качестве иммуногена используется стабилизированный белок F в pre-fusion конфигурации. Способы «доставки» этого иммуногена разные. Далее других в клинических испытания продвинулись вакцины-кандидаты компаний GlaxoSmithKline (GSK) и Pfizer (обе субъединичные рекомбинантные вакцины). Немного отстают вакцины-кандидаты компаний Janssen Pharmaceutical (векторная, вектор - нереприцирующийся Ad26 человека) и Moderna (мРНК). Обратите внимание, что платформа, на которой сделана вакцина Janssen Pharmaceutical, сходна с таковой в 1-м компоненте Спутника. Вангую – вскоре начнутся разговоры о RSV-Спутнике.

Есть три контекста для использования вакцин против RSV:

1) Вакцинация начиная с 65 лет

2) Вакцинация в первые месяцы жизни

3) Вакцинация беременных

К одобрению регуляторами ближе всего вакцинация в преклонном возрасте. Cвязано это не только с тем, что потенциальных «рифов» при вакцинации этой возрастной группы поменьше, чем при вакцинации беременных и младенцев. Дело ещё в том, что в последние годы стало очевидным, что в богатых странах урон, наносимый RSV, наибольший именно в этой возрастной группе. Так, по оценке CDC в США ежегодно от RSV пневмонии умирает около 14 тысяч человек 65-ти лет и старше (для сравнения - детей умирает 100-300). Упомянутые выше фармкомпании (как, впрочем, и те, которые не упомянуты) заточены на максимизацию прибыли. С этой точки зрения, вакцинация людей старшего возраста в «платёжеспособных» странах, очевидный приоритет. Прогнозируется, что разрешение на использование вакцин GSK и Pfizer в старшей возрастной группе будет дано в середине следующего года.

Если смотреть на ситуацию с гуманистических позиций, то приоритетной является вакцинация детей в бедных странах в течение первого года жизни.  RSV ежегодно уносит в этих странах около 120 тысяч детских жизней (по оценке ВОЗ). Надеюсь, до этого дойдут руки, но, вряд ли, скоро.

Несколько слов о вакцинации беременных. Замысел здесь в том, чтобы «обеспечить» младенцев готовыми материнскими антителами против RSV в первые месяцы жизни (материнские антитела IgG класса легко проходят через плаценту и сохраняются в организме ребёнка до 6 месяцев и более). Надежда на то, что это позволит, защитить ребенка в первые месяцы жизни плюс отсрочить активную вакцинацию (т.е. введение вакцины) до возраста, когда иммунная систему уже немного «окрепла». Уже есть обнадёживающие предварительные данные клинических испытаний этого подхода. Но до подачи заявок регуляторам дело пока не дошло.

Проф_АФВ

Оставить комментарий

Популярные посты:

uksibsan

В каких ситуациях стоит изучить китайский язык

e_kaspersky

Удивительный Китай: первые картинки путешествия-2024.

orientalist_v

Фехтование на штыках

yuriso

Парадокс в отдельно взятой усадьбе.

tytgrom

Внутри нижнего храма. 18-07-2024

zhar_pech

Минутные лепешки Осенние

val000

Хвалитель на договоре

taransv

Российские "звезды" с удивлением столкнулись с пустыми залами

grazdano4ka

«Много лет назад мать сгоряча выкрикнула отцу, что я не его дочь, и он

• Ранее
• Архив