Стратегии лечения патологии, связанной с спайк-белками

budetlyanin108 — 21.05.2023

В этом обзоре обобщаются известные варианты лечения длительного поражения C0 19 и «в», их механизмы и доказательная база. Я рад, что наши рекомендации полностью соответствуют данным этой публикации. Группа «Так победим!» всегда была на правильном пути с начала пандемии.

В связи с тем, что статья большая, а количество знаков в ЖЖ ограничено, публикую только некоторые места. Рекомендую ее прочитать полностью. Ссылка в конце.

                                                                          ***

...Истинная величина поствакцинального синдрома COVID-19 неизвестна, поскольку данные ограничены краткосрочными клиническими испытаниями. По данным опроса вакцинированных лиц, примерно 1% нуждались в медицинской помощи сразу после вакцинации [ 91 ]. Общенациональное когортное исследование ветеранов США сообщило о побочных реакциях у 8,5% реципиентов вакцины Pfizer и 7,9% реципиентов вакцины Moderna [ 92 ].

Ряд факторов связан с повышенным риском неблагоприятных событий; к ним относятся:

• Генетика: родственники первой степени родства людей, которые пострадали от прививки, по-видимому, подвержены очень высокому риску прививочной травмы. Люди с мутацией гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) [ 93 ] и люди с синдромами типа Элерса-Данлоса могут подвергаться повышенному риску травм. Повышенный уровень гомоцистеина был связан с худшими исходами у пациентов с COVID-19 [ 94 , 95 ]. Повышенный уровень гомоцистеина может потенцировать микроваскулярное повреждение и тромботические осложнения, связанные с повреждением вакцины, связанной с шиповидным белком [ 96 , 97 ].
• Нагрузка мРНК и количество продуцируемого шиповидного белка: это может быть связано с конкретными партиями вакцин, которые содержат более высокую концентрацию мРНК из-за различий в качестве производства, а также неоднородности внутри флакона [98 ] .
• Тип и партия вакцины: наблюдались различия в уровне побочных реакций в зависимости от производителя вакцины [ 91 ].
• Количество введенных вакцин: риск усиления антител (ADE) увеличивается с каждым контактом с вирусом или вакциной. Также наблюдалась отрицательная обратная корреляция между дозировками и эффективностью [ 99 ].
• Пол: большинство пострадавших от прививок — женщины [ 100 ], а вакцины исторически имеют специфические для пола эффекты [ 101 ].
• Основной пищевой статус и сопутствующие заболевания: некоторые ранее существовавшие состояния, вероятно, могли привести к тому, что иммунная система стала более реактивной после вакцинации [ 102 ]. Сюда входят люди с ранее существовавшими аутоиммунными заболеваниями [ 103 ].

 ...

4. Терапевтические вмешательства

Существует несколько неспецифических средств противодействия последствиям длительного воздействия вакцины против COVID-19 и пост-COVID-19. К ним относятся пищевая поддержка для общей иммунной регуляции и общего состояния здоровья [ 104 ], а также более специфические терапевтические средства, специфичные для шиповидных белков.

Неспецифические терапевтические компоненты включают оптимизацию питания, поскольку патологии, связанные с питанием, включая ожирение [ 105 ] и диабет 2 типа [ 106 ], были связаны с худшими исходами инфекции COVID-19. Кроме того, высокий уровень глюкозы в крови облегчает несколько этапов жизненного цикла вируса и прогрессирования инфекции [ 107 ], мотивируя снижение потребления сахара и рафинированных углеводов, что связано с повышением уровня сахара в крови. Кроме того, переход на цельнопищевую растительную диету связан со снижением окислительного стресса и воспаления [ 108].] и улучшение сердечно-сосудистых заболеваний. Эти положительные эффекты объясняются их питательными свойствами, состоящими из антиоксидантов, витаминов, минералов и фенольных соединений, содержащих фитохимические соединения, которые могут оказывать антиоксидантное, противовоспалительное и другие полезные эффекты [109 , 110 ] .

Микробиота играет фундаментальную роль в индукции, обучении и функционировании иммунной системы хозяина и, таким образом, формирует ответы на ее вызовы [ 111 ]. Состав кишечного микробиома был значительно изменен у пациентов с COVID-19 по сравнению с людьми без COVID-19, независимо от того, получали ли пациенты лекарства [ 112] .]. Исследователи заявили, что у пациентов с тяжелым заболеванием наблюдается высокий уровень воспалительных цитокинов и маркеров воспаления в плазме крови. Кроме того, учитывая измененный состав кишечной микробиоты у субъектов, инфицированных SARS-CoV-2, во время инфекции вовлекается желудочно-кишечный тракт. Эти результаты свидетельствуют о том, что состав кишечной микробиоты связан с величиной иммунного ответа на COVID-19 и последующим повреждением тканей и, таким образом, может играть роль в регулировании тяжести заболевания. Ученые также обнаружили, что, поскольку у небольшой группы пациентов наблюдался дисбиоз или дисбаланс кишечной микробиоты даже через 30 дней после выздоровления, это может быть потенциальным объяснением того, почему некоторые симптомы сохраняются при длительном COVID-19 [113 ] .

Учитывая сложное влияние кишечной микробиоты (ГМ) на иммунные эффекторы хозяина и последующий воспалительный профиль, состав и функция ГМ могут способствовать объяснению индивидуальной устойчивости/хрупкости в отношении COVID-19 и/или реакции на терапевтические средства (вакцины), которые заслуживают дальнейшего исследования [ 114 ]. Микробное разнообразие можно улучшить, потребляя много пребиотиков и пробиотиков, таких как квашеная капуста и кимчи.

Разработка и открытие ингибиторов шиповидных белков следовали типичному процессу перепрофилирования лекарств. Учитывая структурное сходство шиповидного белка SARS-CoV-2 с другими коронавирусами [ 115 , 116 ], соединения, которые работают для них, потенциально могут быть перенаправлены для ингибирования шиповидного образования SARS-CoV-2.

Как правило, после того, как перспективное соединение для повторного использования было идентифицировано, его тестируют с использованием анализа связывания лиганда (LBA) [ 117 ]. Эти анализы могут предоставить информацию о аффинности и кинетике связывания, а также о стехиометрии связывания и даже совместных эффектах [ 117 ].

Следующим уровнем проверки может быть анализ ингибирования вируса in vitro в клеточной культуре, когда клетки инфицируются вирусом, а уровни или титр (концентрация) вируса измеряются путем подсчета вирусных бляшек [118] или измерения вирусной нуклеиновой кислоты ( NA ) уровней [ 119 ]. Контрольные клетки сравнивают с обработанными клетками. Хотя этот подход имеет ограничения, поскольку он не рассматривает динамику вируса во всем организме [ 120 ], он может служить полезной отправной точкой.

Исследования in vivo представляют собой дополнительный уровень проверки, который показывает влияние вмешательства на животную модель. Помимо исследований in vivo, существуют клинические исследования, которые обычно имеют два типа дизайна: обсервационные и рандомизированные контрольные испытания (РКИ) [ 121 ].

На сегодняшний день органы здравоохранения практически не предоставили указаний о том, как лечить заболевания, связанные с шиповидным белком, оставив это на усмотрение независимых ученых и врачей. Что касается синдрома тромботической тромбоцитопении (TTS), вызванного вакциной COVID-19, в обзоре 2021 г. были представлены предложения по лечению, включая внутривенный иммуноглобулин, антикоагулянты и плазмаферез в тяжелых случаях [122 ] . Эти соединения представляют собой пищевые добавки и натуральные продукты, а также некоторые перепрофилированные фармацевтические препараты ( таблица 1 и таблица 2 ).

Этот список указывает на имеющиеся доказательства по каждой терапии и продвигает их для дальнейшего изучения. Следующие терапевтические средства действуют через разные механизмы, но мы в основном сосредоточимся на тех белках, которые напрямую связываются с шиповидным белком для улучшения клиренса. Здесь мы суммируем исследования с разным уровнем доказательности их соответствующей эффективности, от предсказаний in silico, которые могут быть основаны на предсказаниях связывания или системных биологических ассоциациях, до тех, которые демонстрируют активность в анализе in vitro или бесклеточном анализе, исследованиях in vivo, и любые клинические или эпидемиологические данные.

Учитывая множество неопределенностей в отношении продолжительности продукции спайкового белка и переменных, определяющих продукцию, применение превентивного подхода кажется разумным при условии, что предлагаемые вмешательства безопасны. Остается неизвестным, возможно ли полное выздоровление от травмы, вызванной вакциной COVID-19. Тем не менее, мы предлагаем нацелиться на несколько различных процессов, чтобы уменьшить симптомы, связанные как с вакцинным повреждением, так и с длительным течением COVID-19. К ним относятся:

(1)

Создание здорового микробиома

(2)

Ингибирование расщепления и связывания спайкового белка (остановка продолжающегося повреждения)

(3)

Выведение шиповидного белка из организма (выведение повреждающих агентов)

(4)

Лечение повреждений, вызванных шиповидным белком (восстановление гомеостаза и укрепление иммунной системы)

Эти категории не являются четко разделенными, поскольку соединения, связывающиеся с шипом, могут как инактивировать его, предотвращая его связывание с ACE2, так и способствовать его выведению. Есть много биологических путей, по которым может происходить данный эффект. Чтобы подавить вредное воздействие шиповидного белка, можно воздействовать на расщепление фурина, либо напрямую связываясь с самим сайтом расщепления фурином [ 123 , 124 , 125 ], либо вмешиваясь в реакцию сериновой протеазы [ 126 , 127 , 128] . ] блокировать взаимодействие путем связывания с ACE2 [ 129 ], подавляя экспрессию ACE2 [ 130 ], ингибируя переход в активную конформацию S-белка [130].131 ], или связывание RBD шиповидного белка и аллостерическое ингибирование взаимодействия с ACE2 [ 132 ] ( рис. 1 ). Очистка шиповидных белков также может быть достигнута за счет увеличения аутофагии, которая очищает белки и рециркулирует их аминокислоты [ 133 ].

Рисунок 1. Процесс расщепления спайкового белка на субъединицы S1 и S2 и последующего связывания домена, связывающего рецептор S1 (RBD), с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) на клетках-хозяевах. Каждый из различных подпроцессов представляет возможности для вмешательства в связывание спайка с ACE2, а также потенциальное средство лечения патологии, связанной с белком спайка.

4.1. Создание здорового микробиома
Состояние микробиома является важнейшим критерием прогрессирования острой инфекции COVID-19, длительной COVID-19 и поствакцинального синдрома [134 , 135 , 136 , 137 , 138 ] . Пациенты с поствакцинальным синдромом обычно имеют тяжелый дисбактериоз с потерей бифидобактерий [ 139 , 140 , 141 ]. Цельнопищевая растительная диета может улучшить исходы при COVID-19 [ 142 , 143 , 144 ], а люди, соблюдающие растительную диету, в среднем испытывали менее тяжелые симптомы COVID-19 [ 145 ]. Пищевые источники пробиотиков включают ферментированные молочные продукты [ 146] .], семена чиа [ 147 ], глюкоманнан [ 148 , 149 ] и добавки [ 150 ].Разнообразие и богатство микробиома можно улучшить с помощью диеты, богатой пребиотическими волокнами и пробиотиками, особенно ферментированными продуктами, которые впоследствии могут снизить воспаление [ 151 ].

4.2. Предотвращение повреждения шиповидного белка

Ингибирование расщепления спайкового белка
Сайт расщепления фурином на SARS-CoV-2 был предложен в качестве причины его повышенной инфекционности по сравнению с SARS-CoV [ 152 ], который имел более высокий уровень смертности и был гораздо менее заразен [ 153 ]. Расщепление полноразмерного спайкового белка на субъединицы S1 и S2 необходимо для проникновения SARS-CoV-2 в клетки легких человека [ 126 , 154 , 155 , 156 ]. Полноразмерный шип присутствует как при инфекции SARS-CoV-2, так и при вакцинации, и это единственный белок, общий для инфекции SARS-CoV-2 и вакцинации (это единственный белок, присутствующий при вакцинации) [ 157 ] . Спайк, продуцируемый вакциной, имеет важное отличие от спайка SARS-CoV-2 — включение двух мутаций пролина для стабилизации состояния перед слиянием белка спайка. Они связаны с BNT162b2 компании Pfizer [ 158 ], mRNA-1273 компании Moderna [ 159 ], Ad26.COV2.S компании Johnson & Johnson [ 160 ] и NVAX-CoV2373 компании NovaVax [ 161 ]. Впервые это было обнаружено в контексте MERS [ 162 ]. Другие вакцины, по-видимому, кодируют полноразмерный шиповидный белок дикого типа, в том числе ChAdOx1 компании AstraZeneca [ 163 ] и CoronaVac компании SinoVac [ 164 ].Эти двойные пролиновые мутации, присутствующие в мРНК-вакцинах, стабилизируют состояние до слияния, хотя некоторое расщепление все еще происходит [ 162 , 165 , 166 ], и, что интересно, мутации производят неизвестный продукт расщепления 40 кДа, в то время как типичные продукты расщепления для шиповидного белка дикого типа имеет массу 80 кДа [ 166 ]. Таким образом, нацеливание на расщепление шиповидного белка, вероятно, будет иметь значение при длительном COVID, а также при вакцинации вакцинами, кодирующими полноразмерный шиповидный белок дикого типа (AstraZeneca, SinoVac и другие), хотя это может иметь меньшее значение. воздействия вакцин, кодирующих стабилизированный до слияния спайковый белок (Pfizer, Moderna, Johnson & Johnson, NovaVax и др.).Примечательно, что направленное расщепление также было определено как терапевтический метод в контексте острого COVID-19 [ 167 , 168 ], который может происходить по крайней мере тремя различными путями: расщеплением фурином, трипсином или трансмембранной сериновой протеазой [167, 168]. 167 , 168 , 169 ].

4.3. Ингибирование связывания шиповидных белков
Одним из наиболее прямых терапевтических механизмов является поиск соединений, которые нарушают интерфейс ACE2/спайк, либо путем связывания ACE2 или спайка в изоляции, либо разрушая сам интерфейс. Эта проблема является стерической и конформационной проблемой, для которой вычислительное прогнозирование с использованием структурных моделей очень удобно. Было проведено огромное количество компьютерных исследований шиповидного белка и соединений, связывающих ACE2, и некоторые из этих результатов получили дальнейшее развитие с помощью LBA, исследований in vitro, исследований in vivo на животных моделях и, наконец, клинических испытаний с участием людей. Немногие из соединений достигают конечной стадии, хотя некоторые из них с таким механизмом действия были исследованы. Наиболее многообещающими были ивермектин и кверцетин, поскольку компьютерный прогноз показал, что они связываются с шипом. Точно так же соединения, которые связываются с рецептором ACE2, также могут антагонистически конкурировать с шиповидным белком за ограниченное количество участков рецептора. Например, лекарство от диабета метформин было определено как потенциальное длительное терапевтическое средство против COVID-19 благодаря этому механизму действия. Снижение уровня спайка, активно связывающегося с ACE2, имеет терапевтические последствия.

4.4. Очищение шиповидного белка
До сих пор мы обсуждали способы подавления воздействия спайкового белка на систему хозяина. Важно отметить, что для того, чтобы продвинуться дальше этого, необходимо избавиться от спайкового белка. Это может быть достигнуто путем активизации путей деградации белков в организме посредством активизации аутофагии. Аутофагию можно активировать голоданием [ 170 ] и ограничением калорий [ 171 ], особенно при снижении количества белка [ 172 ]. Аутофагия во многих случаях не требует полного прекращения приема пищи (протоколы доступны по адресу https://COVID19criticalcare.com/treatment-protocols/ или в Рубрикаторе группы «Так победим! см. в конце , по состоянию на 15 апреля 2023 г.). Резкое снижение потребления белка может активировать пути аутофагии [ 173] .], и это можно сделать во время еды, что делает этот протокол более доступным. Регулярное голодание также было связано с лучшими исходами острого COVID-19 [ 174 ].Спермидин, полианионное соединение, обнаруженное в высоких концентрациях в зародышах пшеницы [ 175 ], может сильно стимулировать аутофагию [ 176 ]. Другими факторами, влияющими на аутофагию, являются острое воздействие тепла, например, в сауне [ 177 , 178 ], потребление флавоноидов [ 179 ], фенольных соединений [ 180 , 181 ] и кофе [ 182 ]. Ресвератрол также может вызывать голодание, так как он действует как миметик ограничения белка [ 183 ], а метформин, лекарство от диабета, может влиять на передачу сигналов аутофагии [ 184 ]. Удивительно, но воздействие холода, в дополнение к тепловому воздействию, также увеличивает аутофагию [ 185] ., 186 ]. Гипербарический кислород [ 187 ] и озонотерапия [ 188 ] также могут стимулировать аутофагию.

4.5. Лечение повреждений
После того, как процесс повреждения был ослаблен, необходимо залечить возникший ущерб. Стадия заживления требует нормализации иммунного ответа, уменьшения затянувшегося воспаления (например, путем нацеливания на интерлейкин 6 [ 189 ]) и устранения любого острого повреждения пораженных тканей, особенно сердечно-сосудистого повреждения [ 69 , 70 , 71 ]. Уменьшение повреждений может также означать снижение уровня свертываемости крови, если оно присутствует, и восстановление любых повреждений органов, если это необходимо. Стадия заживления требует нормализации иммунного ответа, которые, для наших целей, включают кровь. Микросгустки являются возможным этиологическим фактором при длительном течении COVID-19 [ 190 , 191 , 192 ], а также при поражении вакциной против COVID-19 [ 193 ]. Уменьшение повреждений может также означать снижение уровня свертываемости крови, если оно присутствует, и восстановление любого повреждения органов, если это необходимо. Было обнаружено, что у страдающих длительным COVID-19 воспалительная реакция на начальную инфекцию COVID-19 выше, чем у тех, кто полностью выздоравливает от COVID-19 [ 194 ], поэтому противовоспалительные и иммуномодулирующие препараты были идентифицированы как потенциально лечебные при длительном COVID-19.  Антикоагулянты и антиагреганты, такие как аспирин, могут быть полезны для облегчения сердечно-сосудистых осложнений COVID-19 [ 195 , 196 ], поскольку они имеют долгую историю использования для улучшения кровотока и уменьшения коагулопатий [ 197 , 198 , 199 ]. Другим полезным соединением для разрушения тромбов является наттокиназа, которая представляет собой фибринолитик, обнаруженный в ферментированных соевых бобах (бактериальный вид Bacillus subtilis var. natto ) [ 200 , 201 ]. Эксперименты показали, что он сильно разрушает спайковый белок [ 202 , 203 ], что является дополнительным преимуществом в дополнение к его фибринолитическим и антикоагулянтным свойствам [ 204 ].

4.6. Потенциальная терапия
В таблице 1 мы сгруппировали терапевтические средства по механизму и стадии (в соответствии с нашими вышеприведенными определениями) и включили информацию об их происхождении. Наша категоризация источников основана на классификации натуральных продуктов (NP) или фармацевтических препаратов (PD). Для натуральных продуктов мы включили наиболее распространенный исходный организм (организмы) на основе его научного названия для согласованности. Фармацевтические соединения с вероятной применимостью для лечения длительного течения COVID-19 и поствакцинального синдрома перечислены в таблице 1 .

5. Обсуждение

Для облегчения симптомов и выздоровления большого числа людей во всем мире как от длительного COVID, так и от поствакцинального синдрома и травм требуется использование неинвазивных интегративных методов лечения, которые можно масштабировать и применять децентрализованным образом. Важно распространять эти знания среди непрофессионалов, чтобы они могли уменьшить свои личные риски и риски своих близких. Хотя трудно определить истинный масштаб поствакцинальных или пост-COVID-нарушениях свертываемости крови, наблюдается заметный рост сердечных заболеваний [ 29 ], инсультов (межмозговых кровоизлияний [ 338 ]) и избыточной смертности, не связанной с COVID-19. [ 339 , 340]. Значительное увеличение общей смертности из-за вакцины не является беспрецедентным, поскольку вакцина АКДС, введенная в Гвинее-Бисау в 1980-х годах, увеличила детскую смертность в четыре раза по сравнению со смертностью непривитых [341 ] .

Несмотря на то, что масштабы воздействия синдрома или травмы как длительного COVID-19, так и пост-COVID-19 вакцины неясны, важно подготовиться к потенциальным последствиям, имея информацию, готовую к распространению, а также проводить исследования перспективных терапевтических средств для уменьшения повреждений, вызванных шиповидным белком и другими потенциальными механизмами повреждения, такими как интеграция ДНК [ 342] .]. Одним из ограничений этого исследования является то, что оно сосредоточено на патологии, связанной с спайк-белком, и может не учитывать другие возможности, такие как аллергия на компоненты вакцины или другие этиологии заболевания. Затяжной COVID-19 и поствакцинальный синдром COVID-19 представляют собой многогранные расстройства с весьма разнообразными проявлениями; как таковая, разработка объективной диагностики имеет важное значение в лечении пациентов. Терапия, обсуждаемая в этом обзоре, имеет различную доказательную базу и может служить отправной точкой для разработки методов лечения патологий, связанных с шиповидными белками, в ближайшие годы.

Дальнейшие исследования требуют проверки методов лечения, описанных в этом обзоре, с помощью рандомизированных контрольных испытаний (РКИ), обсервационных исследований и лабораторных исследований биологического механизма. Кроме того, полезна интеграция текущих исследований расстройств, связанных с шиповидным белком. Одной из возможностей является применение инструментов системной биологии для описания нарушений различных биологических путей, на которые влияет шиповидный белок. Когда такая модель существует, можно лечить острые проявления болезни, продолжая выводить шиповидный белок из организма.

Правительства и национальные службы здравоохранения начинают осознавать огромные масштабы стоящей перед ними задачи. В этом обзоре описываются некоторые из наиболее многообещающих методов лечения с доказательной и биологической механистической точки зрения. Мы надеемся, что эта статья будет использована при построении протоколов лечения этих тесно связанных состояний с их многочисленными проявлениями, уделяя приоритетное внимание не только безопасности и эффективности, но и стоимости и доступности для большого числа людей.

Strategies for the Management of Spike Protein-Related Pathology

Оставить комментарий

Популярные посты:

geta

Как iPhone 16 Pro Max изменит ваш подход к мобильной фотографии?

holonist

Осеннее равноденствие

ru_knitting

Явки, пароли, секреты...

masterok

Новый иранский беспилотник ставит под угрозу ключевые базы по всей Европе

pantv

29 сентября ● "День осеннего одиночества" и "Всемирный день сердца"...

toomth

Альтернативный юмор №304, Стандартно 20 пиктч. БЕЗ ВОЙНЫ.

ru_auto

Новости законодательства

maysuryan

В мире одним марксистом-президентом стало больше

matsam

Актуальное

• Ранее
• Архив