РМЖ. Изменения в подходах.

dok_zlo — 07.06.2022

Только что в Чикаго на главной онко-конференции года ASCO-2022 были представлены результаты клинических испытаний, меняющие всю классификацию рака молочной железы. Отныне неверно ограничивать рак груди такими вариантами, как гормон-зависимый, HER2-положительный или трижды-негативный. Теперь появляется новый молекулярный подтип с единственным на сегодня – но уже доступным в некоторых странах (включая Израиль) – лечением.
Нельзя сказать, что врачи очень удивились результатам исследования «DESTINY-Breast04». Не удивились, но очень обрадовались. Мы и сами называли этот доклад одним из самых ожидаемых на ASCO-2020, наравне с ещё несколькими отчётами о терапии рака молочной железы (РМЖ), опухолей лёгкого, кишечника и некоторых других (вот эта статья: bit.ly/FB270522). Что ж, начиная с сегодняшнего дня окончательно выкристализовывается новый подвид HER2-слабоположительных новообразований. То есть, таких, на поверхности которых работники лаборатории всё же обнаружили немного HER2-белка. И примерно 60% женщин и мужчин, чей РМЖ ещё вчера считался «HER2-отрицательным», теперь могут считать свой рак «HER2-слабоположительным».
Дело в том, что сегодня окончательный диагноз содержит чёткое определение: либо «HER2-положительная» опухоль, либо «HER2-отрицательная». Тогда как при более глубоком изучении своих документов пациенты могут найти дополнительную информацию. И вот там-то будет указано, насколько «нет» HER2-белка. Нет ли его совсем – и тогда в отчёте будет указано «HER2 0»? Или есть, но совсем немного – и в таком случае бумаги будут содержать запись «HER2 1+». Одного плюса, однако, всё ещё мало, чтобы признать опухоль HER2-положительной. Более того, даже при двух плюсах кусочек ткани будет отправлен на дополнительное FISH-обследование, и только при его положительном результате рак будет признан HER2-положительным. Таким образом, даже запись «HER2 2+ / ISH-» – то есть, «HER2 с двумя плюсами, но FISH отрицательный» – в итоге приводит к вердикту «HER2-отрцаительный РМЖ». Только «HER2 2+ / ISH+», а также особенно однозначный «HER2 3+» позволяют патологам вынести заключение о HER2-положительном раке. Что ж, теперь вариантов не два – положительный и отрицательный – а три. HER2-положительный (HER2 3+, HER2 2+/ISH+), HER2-слабоположительный (HER2 1+, HER2 2+/ISH-) и HER2-нулевой (HER2 0). Таким образом, ранее «гормон-зависимый HER2-отрицательный» у некоторых пациенток превращается в «гормон-зависимый HER2-слабоположительный», а сложноуловимый «трижды-негативный» подтип во многих случаях становится «HER2-слабоположительным».
Откуда вдруг взялись эти изменения? Ведь технически ничто не мешало и раньше выделить эту подгруппу? Всё меняют результаты клинических испытаний, после которых для данной подгруппы можно не сомневаясь назначать лекарство. Речь идёт о препарат Энхерту. О его эффективности против HER2-слабоположительного РМЖ читатели iOncolog ранее уже слышали. Энхерту хорошо показал себя в эксперименте средних размеров, а мы сообщали это в обзорной статье о новом в раке груди: bit.ly/FB100522 (вторая часть дайджеста тут: bit.ly/FB130522). Напомним, что Энхерту – препарат против HER2-положительных опухолей груди (bit.ly/FB221021) и желудка (bit.ly/FB160121). Но пора перейти к результатам исследования. Которое, кстати, одновременно было опубликовано в одном из важнейших медицинских журналов мира The New England Journal of Medicine – буквально за 40 минут до того, как мы приступили к написанию этой статьи. Кстати, одним из соавторов публикации стала профессор Ринат Иерушальми из израильского Медицинского центра им. Рабина. Её второе мнение – как и её израильских коллег – можно получить по видеосвязи у нас в iOncolog (вот тут немного информации: bit.ly/wspЧаВо, bit.ly/wspУслугиЦены).
В клиническом испытании приняло участие 557 пациенток и пациентов (последних было четверо) с неоперабельным HER2-слабоположительным раком груди (у 58% и вовсе был HER2 с одним плюсом). Подавляющее большинство имели гормон-зависимый подтип (тут положительным считался результат от 1%, хотя всё не так просто: bit.ly/FB020422), но в 63 случаях у участников имелся гормон-отрицательный, то есть, как бы «трижды негативный» подтип. По условиям к участию добирались те женщины и мужчины, кто уже получил хотя бы одну линию химиотерапии после рецидива либо появления метастазов; исключительно быстрый рецидив (раньше, чем через 6 месяцев после послеоперационной «химии») дополнительной химиотерапии не требовал. В случае гормон-положительного РМЖ необходимо было пройти хотя бы одну линию антигормональной терапии на метастатической стадии (70% людей с этим диагнозом получили также Ибрансу, Кискали или Верзенио: bit.ly/FB260122). Вообще же участники эксперимента имели за плечами от одной до девяти линий лечения, причём у 67% женщин с гормон-зависимым подтипом их было хотя бы три, а то и больше. Срединная пациента с трижды-негативным раком молочной железы (ТН-РМЖ) получила до того две линии лечения. То есть, речь идёт о людях, испытавших все стандартные подходы. Чем помогло им Энхерту?
Участников исследования случайным образом поделили на две подгруппы в пропорции 2:1. В экспериментальной группе раз в три недели проводились вливания Энхерту. В так называемой контрольной группе лечащие онкологи выбирали между одним из четырёх химиопрепаратов: Халавен (мы не раз писали о нём: bit.ly/FB060221, bit.ly/FB110821, bit.ly/FB110821 и не только; его выбрал 51% врачей), капецитабин/Кселода (20%), Абраксан (10%), гемцитабин (10%) или паклитаксел (8%). Вот, что стало известно после – в среднем – полутора лет наблюдения.
Первый результат: сколько времени прошло до того момента, как рак начал развиваться дальше? Начнём с гормон-зависимого подтипа РМЖ. Преимущество Энхерту не вызывает тут никаких вопросов. Если расположить всех пациенток в ряд от той, кому лекарство помогло больше всего, до той, кому оно не помогло совершенно, то срединная женщина в этом ряду продержалась на Энхерту долгих 10,1 месяца. При этом, не было никакой разницы, насколько мало или много было в её опухоли HER2-белка: результаты подгрупп «HER2 1+» и «HER2+/ISH-» различались на шесть дней. А вот в группе стандартного лечения срединное время до прогрессирования составило 5,4 месяца. При учёте всех пациентов выходит, что новый препарат снизил риски развития заболевания почти ровно вдвое, на 49%. Цифры – но не выводы – выглядели слегка иначе для гормон-отрицательного (якобы трижды отрицательного) РМЖ. Несмотря на то, что эти пациенты успели пройти меньше линий лечения, но для польза обычной химиотерапии длилась лишь 2,9 месяца (срединное значение). Поэтому и тут 8,5 месяцев до прогрессирования на Энхерту являются потрясающим результатом, более чем вдвое (на 54%) снижающим риски.
Самое ценное: продолжительность жизни. В группе пациентов с гормон-зависимыми опухолями Энхерту позволил продлить жизнь срединного пациента до 23,9 с 17,5 месяцев, более чем на треть (-36%) снизив риски гибели. В группе с гормон-отрицательным новообразованиями цифры составили 18,3 и 8,2 месяца соответственно, риск гибели снизился более чем вдвое (-52%). Результаты в группе ТН-РМЖ были столь ярки, что даже несмотря на маленькое число участниц преимущество Энхерту не получится списать на статистическую погрешность.
На фоне химиотерапии Энхерту также выделялся своей надёжностью. В зависимости от статуса рецепторов он заставил рак отступить у 50%-52% участниц эксперимента, тогда как традиционная химиотерапия добилась этого только у 16%-17%. Если зайти с другой стороны, то станет видно, что неостановимое продолжение прогрессирования – как будто никакого лечения и не назначалось – настигло при гормон-зависимом РМЖ 8% в группе Энхерту в сравнении с 21% в группе стандартной терапии; при ТН-РМЖ: 13% и 33% соответственно. Также, несмотря на продвинутый этап болезни, Энхерту смог полностью уничтожить видимые метастазы (даже если на время) у 3,6% участниц – то есть, у каждой тридцать второй. Протокольному лечению это удалось лишь в 0,6% случаев (1 успех из 184). Энхерту надёжен – но, к сожалению, недолговечен – по крайней мере, на исследованных стадиях. Заставив болезнь отступить, препарат оставался эффективен на протяжении 10,7 месяцев. Химиотерапия – добивавшегося подобного эффекта втрое реже, напомним – продолжала действовать у срединного пациента 6,8 месяцев. При ТН-РМЖ цифры составили 8,6 и 4,9 месяца соответственно. Наконец, если Энхерту или химиотерапия были в состоянии отбросить рак, то до этого момента проходило в среднем 2,7-2,8 месяца в гормон-зависимой группе и 1,4-1,5 месяца в гормон-отрицательной.
Что ж, пора переходить к побочным эффектам. Энхерту – препарат довольно нового класса «конъюгаты антитела и вещества», и типичным для них побочным эффектам мы посвятили целую, пусть и короткую, заметку: bit.ly/FB090222. Для понимания дальнейших чисел стоит учесть, что срединный пациент получал вливания Энхерту на протяжении долгих 8,2 месяцев – тогда как «химия» капалась (или принималась, если речь о таблетках Кселоды) в течение лишь 3,5 месяцев. Таким образом, хотя побочные эффекты настигли почти всех участников исследования, но при терапии Энхерту подсчёты дают в среднем 1,3 «побочки» на человека*год, а при химиотерапии – 2,7 побочных эффекта на человека*год.
Вот статистика: за время терапии (плюс полтора месяца после её окончания) тяжёлые побочные эффекты 3-4 категорий силы настигли 53% пациентов в экспериментальной группе и 67% в контрольной группе. Опасные осложнения, потребовавшие прибытия в больницу, было зафиксированы у 28% и 25% соответственно. «Побочки» заметно реже приводили к снижению дозировки Энхерту: 23% против 38% – но гораздо чаще оканчивались досрочным завершением терапии: в 16% случаев против 8%. К сожалению, на фоне терапии были зафиксированы смерти, которые, возможно, были с ней связаны: в 3,8% случаев и 2,9% случаев соответственно. Однозначно «привязанной» к терапии Энхерту оказалась гибель семи пациентов (1,9%): два случая пневмонита и по одному случаю ишемического колита, ДВС-синдрома, одышки, фебрильной нейтропении и сепсиса.
Терапия новыми препаратами – а Энхерту был зарегистрирован в США перед новым 2020 годом (bit.ly/FB221219) и попал в корзину израильской медстраховки начиная с 2022 года (bit.ly/FB210122) – всегда непроста и опасна. Здесь как нигде важны опыт и общение с опытными коллегами – в данном случае из США и Японии, где это лекарство появилось раньше, чем в других странах. Напомним в связи с этим, что в Израиле попадание в «корзину лекарств» позволяет врачам массово выписывать дорогую новинку израильтянам, которую те получают, фактически, бесплатно. Таким образом местные онкологи быстро набирают бесценный опыт. Стоит добавить, что обсуждаемое исследование DESTINY-Breast04 проводилось в восьми центральных и периферийных онкоцентрах Израиля, а ещё десятки пациенты проходили и проходят экспериментальную терапию Энхерту в рамках других клинических испытаний.
Вернёмся к побочным эффектам и перечислим, от чего чаще всего страдали пациенты. Упомянем и несколько специфических «побочек». В скобках мы обычно будем упоминать две цифры через знак «/» – в таком случае первое число будет относиться к осложнениям при терапии Энхерту, второе – при химиотерапии. Ссылки в этих же скобках будут вести на наши статьи, посвящённые данным побочным эффектам. Итак, при терапии Энхерту наиболее популярным осложнениями стали тошнота (73% на Энхерту / 24% в контрольной группе; вот наши статьи о тошноте: bit.ly/FB150820, bit.ly/FB191021), слабость (48%/42%; bit.ly/FB110322) и облысение (38%/33%; bit.ly/FB290122). Выделим также рвоту (34%/10%; bit.ly/FB080620), диарею (22%/18%; bit.ly/FB100919) и запоры (21%/13%; bit.ly/FB310720; bit.ly/FB200422) – к счастью, почти никогда не в тяжёлой форме. Среди тяжёлых осложнений хотя бы 3 категории силы лидируют нейтропения (14%/41%; bit.ly/FB300121, bit.ly/FB030122), анемия (8%/5%; bit.ly/FBанемия, bit.ly/FB100520), слабость (8%/5%).
Типичная для Энхерту и для препаратов-конъюгатов интерстициальная болезнь лёгких (ИБЛ), она же «пневмонит», была зафиксирована у 12% пациентов. Это осложнение бывает исключительно опасно и часто именно оно вынуждает прекратить терапию Энхерту. Даже при слабейших признаках ИБЛ лечение прерывается, а возвращение к нему возможно только при соблюдении весьма жёстких условий. Пневмонит даже второй степени – показание к немедленному окончанию терапии; третьей – к госпитализации. В процессе исследования ИБЛ первой категории силы был найден у 3,5% человек, второй – у 6,5%, третьей – у 1,3%; смертельной пятой – у 0,8% человек (трое, но одна смерть не была связана с этой «побочкой»). В группе стандартной терапии лишь одна пациентка на Халавене испытала слабый пневмонит. Напомним, мы писали об этом осложнении, среди прочих, тут: bit.ly/FB090222.
Энхерту имеет медицинское название «трастузумаб дерукстекан», и его принцип работы состоит в стыковке с HER2-белком на поверхности опухоли и в дальнейшем высвобождении химиопрепарата дерукстекан (тут подробнее: bit.ly/FB280320). Стыковка же происходит с помощью вещества «трастузумаб», того самого, что продаётся под маркой «Герцептин» и под другими (bit.ly/Биосимиляры), которые ничем не хуже (bit.ly/FB040322). Подобная анти-HER2-терапия известна своим влиянием на сердце. Этот ущерб столь заметен, что участие кардиолога в онкотерапии с HER2-лекарствами статистически удлиняет жизнь (bit.ly/FB240821)! Энхерту привёл к сердечным осложнениям у 4,6% пациенток, в том числе к сердечной недостаточности у двух человек (0,5%). Если же судить просто по результатам ЭхоКГ сердца (вот как-то так: bit.ly/FB201220), то умеренное снижение фракции выброса левого желудочка на 10-19 процентных пунктов настигло 12% пациентов (вдвое больше, чем в контрольной группе), сильное снижение на 20 и более процентных пунктов – ещё 1,5% человек. Мы уже писали о препарате Юперио, который при своей вменяемой цене оказывается высокоэффективным для пациенток со снижением фракции выброса на фоне химиотерапии (bit.ly/FB300122) и терапии рака вообще (bit.ly/FB300122).
Мы долго писали о побочных эффектах лечения, но не стоит терять леса за деревьями. Энхерту только что совершило истинный переворот не просто в лечении, а в самой классификации рака молочной железы. Отныне больше половины пациенток и пациентов, чей рак раньше считался HER2-отрицательным, могут считать свою опухоль «HER2-слабоположительной». И описанное исследование показало, что Энхерту, благодаря своей неприхотливости к количеству HER2-белка (нужного лишь для наведения химиотерапии на цель) может заметно продлить подобным пациентам и время до прогрессирования болезни, и продолжительность жизни. Шутка ли, для пациентов с гормон-зависимым раком и большим числом пройденных видов лечения Энхерту удлиняет задержку РМЖ с 5,4 до 10,1 месяцев – а более чем у каждой пятой рак не развивается и два года спустя. Срединная продолжительность жизни вырастает с 18 до 24 месяцев. Для женщин с «трижды-негативным» РМЖ, где вариантов лечения совсем немного, Энхерту (после в среднем двух линий терапии) позволяет срединной пациентке продержаться 8,5 месяцев вместо обычных 2,9 месяцев, а прожить 18,2 месяца вместо 8,3 месяцев, снижая риски прогрессирования и гибели более чем вдвое. Энхерту – уже продающийся (хоть и по очень высокой цене) во многих странах препарат, и врачи – в частности, в Израиле – уже знакомы с его несколько нетипичными и порой опасными побочными эффектами. К счастью, в среднем бремя «побочек» не оказывается выше, чем при обычной химиотерапии. Стоит позаботиться о профилактике тошноты и рвоты и особенно тщательно следить за лёгочными и сердечными симптомами. Что ж, как ни смотри – Энхерту – новое лекарство для более чем половины женщин с якобы HER2-отрицательными опухолями. Для многих из них, уже прошедших всё стандартное лечение, это, вероятно, наиболее эффективное из лекарств.
***
[По материалам Modi et al., N Eng J Med. 2022] ФБ

Оставить комментарий

Популярные посты:

tescin

Выбор интернет-провайдера: от технологий до тарифов. Как найти идеальное соединение для дома и офиса

colonelcassad

Рассекреченные документы СВР

vitkvv2017

Топ 10 французских детективов с неожиданным финалом В которых все не те, кем

iriki

Фото дня: Ожидание

ortheos

Фото дня

occuserpens

Из истории культурных войн

palaman

Снова о магии зеркала

everstti_rymin

Из Истории Нашей борьбы

tytgrom

6 июля

• Ранее
• Архив