Разработка и оптимизация лиофилизированной сухой эмульсионной таблетки ИВЕ

budetlyanin108 — 20.04.2025

 для улучшения пероральной доставки

Ивермектин (IVM) является широко используемым противопаразитарным средством и был повторно использован для лечения COVID-19. Однако его плохая растворимость в воде и низкая биодоступность представляют собой значительные проблемы, часто требующие больших доз для терапевтической эффективности. Это создает нагрузку для пациентов, поскольку им необходимо принимать несколько таблеток одновременно, что неудобно и некомфортно. Целью данного исследования является разработка и оптимизация быстро распадающихся лиофилизированных сухих эмульсионных таблеток (LDET), содержащих IVM, с использованием подхода «качество по дизайну» (QbD) для повышения его растворимости, диспергируемости, смачиваемости и скорости растворения, тем самым улучшая его абсорбцию и биодоступность после перорального приема. Эмульсии «масло в воде» (O/W) были приготовлены с использованием масла сладкого миндаля или Miglyol 840 в качестве масляной фазы вместе со стабилизаторами. Оптимальная эмульсия впоследствии была лиофилизирована для получения IVM-LDET. Характеристики таблеток оценивались in vitro по их свойствам, включая растворимость, дезинтеграцию и растворение, а также in vivo на кроликах по их фармакокинетическому (ФК) профилю. Результаты показали значительное 600-кратное увеличение растворимости IVM в оптимальной формуле эмульсии. IVM-LDET значительно увеличил степень и скорость растворения по сравнению с сырым IVM и продаваемой таблеткой Iverzine®. Кроме того, ФК профиль IVM из LDET показал 30%-ное увеличение максимальной концентрации в плазме (C max ) и площади под кривой (AUC), а также сокращение времени достижения максимальной концентрации (t max ) на 4 часа по сравнению с таблетками Iverzine®. В заключение следует отметить, что разработанная формула IVM-LDET представляет собой многообещающую терапевтическую альтернативу обычным пероральным продуктам IVM для лечения паразитарных или вирусных инфекций, что потенциально приводит к улучшению терапевтических результатов и соблюдения пациентом режима лечения.

Графическая абстракция

Введение

Ивермектин (ИВМ), полусинтетический антигельминтный препарат, выделенный из продуктов ферментации бактерии Streptomyces avermitilis , представляет собой смесь авермектина A 1a , 5- O -деметил-22,23-дигидро-(компонент H 2 B 1a ), и авермектина A 1a , 5- O -деметил-25-де(1-метилпропил)-22,23-дигидро-25-(1-метилэтил)-(компонент H 2 B 1b ) [1]. Согласно Системе классификации биофармацевтики (BCS), ИВМ классифицируется как препарат II класса, характеризующийся плохой растворимостью и высокой проницаемостью. Однако, как субстрат для кишечного P-гликопротеина (P-gp), IVM может также проявлять характеристики препарата класса IV BCS [2], [3], что способствует его плохому профилю пероральной фармакокинетики (PK). Значение pKa IVM составляет приблизительно 12,47, что указывает на то, что он остается в основном неионизированным при физиологическом pH [4]. Кроме того, IVM имеет значение коэффициента распределения (log P) 5,83, что отражает его высокую липофильность и плохую растворимость в воде [5]. Метаболизм IVM в основном происходит в печени, преимущественно опосредован цитохромом P-4503A4 [6].Этот препарат широко используется для лечения множества показаний, включая стронгилоидоз, онхоцеркоз (речная слепота) [7], [8], чесотку [9], филяриатоз [7], [10], вшей и миаз [11]. Следует отметить, что IVM является наиболее значимым средством в борьбе с забытыми тропическими болезнями (NTDs), превосходя все другие препараты по своей эффективности в снижении заболеваемости и прерывании передачи [12]. В настоящее время он доступен в большинстве стран мира и одобрен FDA как для животных, так и для людей. Доступны пероральные (таблетки), местные (кремы) и инъекционные формы IVM; однако только пероральные и местные препараты разрешены для использования у людей. IVM также изучался на предмет потенциального повторного использования для профилактики и лечения COVID-19 во время пандемии из-за его противовирусных и противовоспалительных свойств. Некоторые исследования показали, что у пациентов с COVID-19, получавших это лекарство, наблюдались улучшенные терапевтические результаты, более быстрое выведение вируса и улучшенное разрешение симптомов [13], [14], [15]. Ограничения IVM связаны из-за его очень плохой растворимости в воде (<0,005 мг/мл [2], [16]). Кроме того, введение больших доз IVM связано с побочными эффектами, особенно желудочно-кишечными (ЖКТ). Сообщалось о схожих скоростях абсорбции как твердых, так и жидких лекарственных форм IVM, но с различной системной биодоступностью (в два раза для этанольного раствора по сравнению с капсулами/таблетками) [17]. Это в основном связано с плохой и медленной скоростью растворения IVM из традиционных твердых лекарственных форм. Неоптимальная терапевтическая эффективность остается проблемой для обычных лекарственных форм препаратов BCS класса II, таких как IVM [18], [19], [20].Безопасность, эффективность, доступность IVM делают его весьма привлекательным как в качестве устоявшегося лечения паразитарных инфекций, так и в качестве перепрофилированного препарата для COVID-19. Поэтому для улучшения его пероральной биодоступности крайне необходима новая пероральная лекарственная форма IVM, которая обеспечивает равномерное, быстрое и максимальное усвоение у людей. Исследования продемонстрировали несколько подходов к повышению растворимости плохо растворимых в воде лекарственных средств, включая наночастицы, нанокристаллы, мицеллы, твердые дисперсии и комплексообразование с циклодекстрином и другими [21], [22], [23], [24], [25]. Сообщалось, что эти формулы улучшают растворимость липофильных лекарственных средств, приводят к устойчивому высвобождению лекарственного средства и улучшают фармакокинетический профиль лекарственного средства, а также стабильность. Однако некоторые из них по-прежнему страдают от низкой емкости загрузки лекарственного средства, проблем с биосовместимостью и безопасностью или токсичности, возникающей из-за высокого накопления в тканях небиодеградируемого материала [26], [27], [28]. При попытке улучшить растворимость лекарственного средства необходимо учитывать конкретные факторы, включая характеристики лекарственного средства, тип лекарственной формы, выбор вспомогательных веществ, стоимость и простоту производства [23].Одним из наиболее перспективных подходов к улучшению растворимости плохо растворимых в воде лекарственных средств, тем самым улучшая их растворение и всасывание из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), является использование жидких эмульгированных липидных составов, которые могут быть высушены для формирования твердой лекарственной формы, такой как таблетки. Жидкие эмульсии также могут контролировать высвобождение лекарственного средства, минимизировать меж- и внутрисубъектную изменчивость биодоступности после перорального приема и скрывать горький вкус лекарственного средства [29], [30], [31]. Однако у них есть несколько недостатков, связанных с их жидким состоянием, таких как плохая стабильность (склонность к разделению фаз), высокие производственные затраты и плохая переносимость пациентами. Сухие эмульсии, напротив, демонстрируют более высокую физическую стабильность и просты в использовании. Они восстанавливаются in vivo для формирования исходной эмульсии и достижения улучшенной биодоступности плохо растворимых в воде лекарственных средств за счет увеличения лимфатической абсорбции и транспорта лекарственного средства, а также достижения адекватной растворимости лекарственного средства в масляной/водной фазах эмульсии. Сопутствующее введение липидов усиливает синтез хиломикронов в энтероцитах, что позволяет липофильному препарату лучше диспергироваться и поглощаться кишечными лимфатическими сосудами, тем самым улучшая его пероральную биодоступность [32], [33], [34].
Быстро распадающиеся лиофилизированные сухие эмульсионные таблетки (LDE) (LDET) предлагают практическое решение для доставки плохо растворимых лекарств, для которых совместное введение жира или включение лекарства в эмульсию типа «масло в воде» (O/W) приводит к улучшению его пероральной биодоступности. Лиофилизированные эмульсионные таблетки обладают теми же благоприятными характеристиками лиофилизированных лекарственных форм, такими как быстрое восстановление и хорошая сохранность. Кроме того, эти таблетки быстро распадаются во рту при контакте со слюной, облегчая глотание и повышая приверженность пациента и приемлемость [35].
Использование технологии LDE в разработке эффективного и стабильного LDET IVM может улучшить его растворимость, диспергируемость, смачиваемость и проницаемость. Эти улучшения в совокупности могут повысить его пероральную биодоступность, что потенциально приведет к снижению дозы и уменьшению побочных эффектов, связанных с введением больших доз IVM, что впоследствии улучшит результаты лечения и соблюдение пациентом режима лечения.
В этой работе были разработаны быстро распадающиеся лиофилизированные сухие таблетки эмульсии O/W, содержащие IVM (IVM-LDET). Насколько нам известно, это первое исследование, изучающее использование подхода LDE для переформулирования IVM в таблетки для улучшения его пероральной доставки и терапевтической эффективности. Сообщается о получении, оптимизации и характеристике IVM-LDET. Кроме того, эффективность in vivo и PK-профиль IVM из оптимального IVM-LDET были исследованы на кроликах и сравнены с коммерчески доступными таблетками (Иверзин, Ивермектин 6 мг/таблетка, UniPharma).

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1773224725003442

Спасибо всем, кто находит этот пост полезным. Подпишитесь на т/к «Так победим! Статьи»

Учитывая возросший интерес к статинам добавил три ссылки в конце. Дополнительную информацию можно получить если воспользоваться функцией «поиска» у меня в ЖЖ.

Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям.(обычно в начале публикации и в заголовке). Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств.(в них идет скрин из т/к)

Отказ от ответственности: я не защищаю читателей, употребляющих иве или какие-либо другие препараты. Я не врач, а биохимик по образованию и никому не даю медицинских советов. Прежде чем принимать какие-либо лекарства, всегда консультируйтесь с лечащим врачом, которому доверяете.

ПОМНИТЕ. Вы находитесь под защитой Нюрнбергского кодекса и Хельсинской декларации. Хельсинкская декларация делает центральным документом этической исследовательской деятельности информированное согласие. Декларация определяет не только приемлемость известных и исследованных методов лечения, но принципы лечения больного альтернативными методами, к примеру, параграф 37.

Полный текст ХД: https://budetlyanin108.livejournal.com/3489319.html

Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/

Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве: https://www.facebook.com/ashominfo

Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии: https://www.facebook.com/groups/293522279068895

Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ: https://t.me/takpobedimsvz

Чат по иве в телеграме: https://t.me/takpobedi

ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/

"Книга отзывов"

часть 1: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118230.html

часть 2: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118949.html

часть 3: https://budetlyanin108.livejournal.com/3211902.html

часть 4: https://budetlyanin108.livejournal.com/3417765.html

часть 5: https://budetlyanin108.livejournal.com/3691912.html

часть 6: https://budetlyanin108.livejournal.com/3883370.html

часть 7: https://budetlyanin108.livejournal.com/3949750.html

Ссылки по детоксикации спайк-белка:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3144742.html

https://budetlyanin108.livejournal.com/3260643.html

https://budetlyanin108.livejournal.com/3596796.html

Полный протокол при Лонг, Пост и при НЯ после укола (ч.1) https://budetlyanin108.livejournal.com/3289869.html

Детокс аутофагией:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3613550.html

Протокол др. Питера Маккалоу:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3601347.html

Назальные спреи https://budetlyanin108.livejournal.com/3612201.html

РУБРИКАТОР чата Телеграм-канала «Так победим!»

http://ivermec.space/wiki/doku.php

Обзор противоопухолевых свойств перепрофилированных препаратов

В связи с тем, что участились просьбы дать ссылки на научные статьи и исследования по применению тех или иных перепрофилированных препаратов против рака, сделал этот пост на основе публикаций в моем ЖЖ. Возможно всё не удастся втиснуть в один пост из-за ограничений по количеству знаков (лимит 80К знаков), но можно будет воспользоваться «поиском» у меня в ЖЖ по ключевым словам для получения дополнительной информации.

https://budetlyanin108.livejournal.com/3655521.html

Обновление по дозировкам фенбендазола при раке от Др. У.Макиса:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3758501.html?newpost=1

Нацеливание на связь митохондриальных стволовых клеток при лечении рака: гибридный ортомолекулярный протокол https://budetlyanin108.livejournal.com/3878731.html

Альтернативные методы лечения рака: 18 проверенных вмешательств:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3893937.html?newpost=1

Монография доктора Пола Марика: «CANCER CARE». "ОКАЗАНИЕ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ РАКОМ" ч.1

https://budetlyanin108.livejournal.com/3895360.html

Путеводитель по оглавлению CANCER CARE. "ОКАЗАНИЕ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ РАКОМ". https://budetlyanin108.livejournal.com/3904360.html

Истории успеха лечения рака с помощью ИВЕ и фенбендаз0ла: сборник 100 историй болезни на янв. 2025 г. ч.1 https://budetlyanin108.livejournal.com/3982183.html

ДМСО и рак
https://budetlyanin108.livejournal.com/4019253.html

ИВЕ, МЕБЕНДАЗ0Л, ФЕНБЕНДАЗ0Л в лечении рака. Часть 1
https://budetlyanin108.livejournal.com/4043673.html?newpost=1

О СТАТИНАХ

Чем заменить статины https://budetlyanin108.livejournal.com/3666513.html

Прежде чем принимать статины... https://budetlyanin108.livejournal.com/3691623.html

СТАТИНЫ — величайший обман человечества https://budetlyanin108.livejournal.com/3604461.html

О ДМСО
ДМСО может спасти миллионы людей от последствий при травмах головного и спинного мозга Ч.1
1 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3858473.html

ДМСО — чудесное средство от хронической боли и травм опорно-двигательного аппарата (ч.1)
2 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3868242.html

Удивительная история и безопасность ДМСО ч.1
3 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3878503.html

Как ДМСО лечит «неизлечимые» аутоиммунные и контрактильные заболевания ч.1
4 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3886801.html

Война FDA против ДМСО и Америки ч.1
5 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3893247.html?newpost=1

6 глава: Как ДМСО лечит заболевания глаз, ушей, носа, горла и зубов ч.1 https://budetlyanin108.livejournal.com/3894665.html

7 глава: Как ДМСО защищает и лечит внутренние органы ч.1 https://budetlyanin108.livejournal.com/3913485.html

8 глава: ДМСО производит революцию в уходе за кожей и в дерматологии ч.1 https://budetlyanin108.livejournal.com/3926047.html?newpost=1

9 глава: ДМСО меняет подход к лечению инфекционных заболеваний https://budetlyanin108.livejournal.com/3953343.html

10 Глава. Сотни исследований показывают, что ДМСО меняет лечение рака ч.1
https://budetlyanin108.livejournal.com/4019253.html

11 Глава. Как ДМСО превращает обычный краситель в высокоэффективное средство от рака, безвредное для нормальных тканей https://budetlyanin108.livejournal.com/4044725.html

Отзывы об использовании ДМСО: https://budetlyanin108.livejournal.com/3891819.html

ДМСО — вещество с плейотропными эф., актуальными при заболеваниях опорно-двигательного аппарата https://budetlyanin108.livejournal.com/3928576.html?newpost=1

Оставить комментарий

Популярные посты:

scribonianus

Почему стоит выбрать электрошокеры МАРТЪ: обзор преимуществ бренда

samonkin-d

22 июня-День Памяти и скорби. Знать, чтобы помнить!

congregatio

Не укради

swamp_lynx

В мировой истории нет аналога такому тотальному перерождению

architectstyle

Барнаул. Городская общедоступная библиотека

elmaspb

Доброе утро!

365days

Ежедневный дайджест марафона #простолето — 30 июня

anna_bpguide

Фотографы по четвергам. 19. Вильмош Эдён Габлер. Жизнь провинциальная

matsam

Утреннее

• Ранее
• Архив