Повторное использование бензимидазольных противогельминтных пре-тов в качестве

budetlyanin108 — 12.04.2025

ЧАСТЬ 1

Введение

Согласно нескольким перекрестным исследованиям, более трети онкологических больных в Японии, Польше и Уэльсе получают нетрадиционные методы лечения для поддержки своего лечения рака или замены традиционных методов лечения [ 1 , 2 , 3 ]. Это можно объяснить следующим образом. Как показано в статистике, представленной в исследованиях Юнга и др. [ 4 ] и Американского онкологического общества [ 5 ], 5-летние относительные показатели выживаемости онкологических больных, зарегистрированные в период с 1993 по 1995 год в Южной Корее и в период с 1995 по 1997 год в Соединенных Штатах, составляли 41,5% и 63% соответственно. Между тем, в Южной Корее в период с 2012 по 2016 год и в Соединенных Штатах в период с 2011 по 2017 год эти показатели составили 70,6% и 68% соответственно. Несмотря на резкое улучшение, эти показатели остаются низкими.

Во-первых, рак остается смертельным заболеванием, которое занимает высокое место среди причин смерти во всем мире, несмотря на несколько десятилетий усилий по разработке лекарств для его лечения [ 6 ]. Несмотря на то, что недавно были внедрены различные новые подходы, включая целевую лекарственную терапию (например, эрлотиниб, атезолизумаб и бевацизумаб), показатели выживаемости пациентов с раком поджелудочной железы или раком печени по-прежнему составляют менее 70% [ 7 , 8 ]. Поэтому многие онкологические больные по-прежнему остро нуждаются в альтернативных лекарствах для лечения рака.

Во-вторых, разработка новых противораковых препаратов становится все более сложной. Многие фармацевтические компании столкнулись с рядом проблем в 2000-х годах, такими как патентные обрывы и интенсивная конкуренция со стороны дженериков, в дополнение к стагнации показателя успешности одобрения новых препаратов Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) из-за роста затрат и ужесточения требований к одобрению [ 9 , 10 ]. Недавнее исследование подсчитало, что средняя стоимость исследований и разработок нового препарата составляет 985,3 млн долларов США , а стоимость противораковых препаратов достигает 2771,6 млн долларов США [ 11 ].

В-третьих, многие онкологические больные, вероятно, будут испытывать финансовые трудности из-за высокой стоимости лечения рака. По данным Ирагорри и др., часть стоимости лечения рака, оплачиваемая пациентами, может составлять около 40% их годового дохода в странах с низким и средним уровнем дохода [ 12 ]. Таким образом, потребление альтернативных лекарств может быть связано с тем, что все еще существует ограниченное количество средств для эффективного подавления различных видов рака и нет полноценной и экономически эффективной медицины, которая предлагает излечение.

Таким образом, повторное использование лекарств с противораковой эффективностью можно считать важной стратегией в терапии рака. В рамках повторного использования лекарств для лечения рака, ряд лекарств, включая метформин, итраконазол и индометацин [ 13 ], которые были разработаны или одобрены для других заболеваний, привлекают интерес. Среди других лекарств бензимидазолы показали значительные перспективы, при этом различные исследования выявили их противораковые эффекты и относительно безопасные свойства в течение длительного периода использования [ 14 ]. Кроме того, они также привлекли внимание общественности в Южной Корее благодаря выступлению Джо Типпенса, описывающего полное выздоровление от рака легких после использования бензимидазола [ 15 ].

Несколько химических групп классифицируются как противогельминтные препараты, включая бензимидазолы (например, альбендазол), галогенированные салициланилиды (например, никлозамид), производные имидазотиазола (например, левамизол), тиазолиды (например, нитазоксанид), макроциклические лактоны (например, ивермектин), антитрематоды (например, празиквантел), хинолины (например, пирвиний) и пиперазин [ 16 ].
В этом обзоре основное внимание уделяется противораковой активности бензимидазолов, и он включает следующие 11 препаратов ( таблица 1 ): альбендазол (ABZ), фенбендазол (FBZ), флубендазол (FLZ), мебендазол (MBZ), карбендазим (CBZ), метиазол (MTZ), нокодазол (NCZ), оксфендазол (OFZ), оксибендазол (OBZ), рикобендазол (RBZ) и парбендазол (PBZ). Среди них ABZ и MBZ были одобрены FDA для борьбы с паразитарными инфекциями у людей [ 17 ], в то время как FBZ, OFZ и OBZ были одобрены для лечения паразитов в ветеринарии [ 17 ]. Как и другие агенты, воздействующие на микротрубочки, которые широко используются для лечения рака [ 18 ], бензимидазольные антигельминтики, которые оказывают противопаразитарное действие путем ингибирования полимеризации микротрубочек [ 19 , 20 ], также считаются обладающими противораковым действием, и на практике эта химическая группа продемонстрировала подавление опухолей во многих исследованиях. Различные исследования показали, что противораковая активность бензимидазолов может быть обусловлена ​​такими базовыми механизмами, как нарушение полимеризации микротрубочек [ 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 ], индукция апоптоза [ 19 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 ] или ингибирование ангиогенеза [ 32 , 33 ], метастазирование [ 19 , 26 , 33 , 34 ] и т. д. Противораковые механизмы бензимидазолов проиллюстрированы на рисунке 1 .

Рисунок 1. Схематическая диаграмма противораковых механизмов бензимидазолов. ( A ) Влияние бензимидазолов на гибель раковых клеток, ( B ) Антиангиогенное и антиметастатическое действие бензимидазолов, ( C ) Ингибирующее действие бензимидазолов на стволовость рака. Сокращения: Mdm2: мышиный двойной гомолог минуты 2; MdmX: мышиный двойной гомолог минуты 4; RAF: быстро ускоряющаяся фибросаркома; MEK: митоген-активируемая протеинкиназа; ERK: киназы, регулируемые внеклеточным сигналом; PI3K: фосфатидилинозитол 3-киназа; AKT: протеинкиназа B; LC3: ассоциированный с микротрубочками белок 1, легкая цепь 3; mTOR: мишень рапамицина у млекопитающих; PARP: поли(АДФ-рибоза)полимераза; Bax: белок X, ассоциированный с В-клеточной лимфомой 2 (Bcl-2); Bcl-2: В-клеточная лимфома 2; Bcl-xL: В-клеточная лимфома сверхбольшого размера; VEGF: фактор роста эндотелия сосудов; HIF: фактор, индуцируемый гипоксией; STAT3: трансдуктор сигнала и активатор транскрипции 3; BCSC: стволовая клетка рака молочной железы.

2. Доклиническая противоопухолевая эффективность бензимидазольных антигельминтиков

2.1.
АБЗ
2.1.1 Противоопухолевые эффекты in vitro
ABZ предлагает различные возможности для использования в терапии рака, с разнообразными преимуществами помимо его эффектов в ингибировании микротрубочек, такими как его способность подавлять рост широкого спектра раковых клеток, например, клеток мозга [ 20 ], груди [ 19 , 35 ], толстой кишки [ 36 ], желудка [ 21 ], лейкемии [ 37 ], печени [ 38 ], легких [ 39 ], яичников [ 40 ] и кожи [ 22 ]. Примечательно, что ABZ оказывал цитотоксичность против клеточной линии нейросферы стволовой формы человеческой глиобластомы мультиформной при низкой полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50 ) 0,1 мкМ [ 20 ]. Поскольку доставка лекарств через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) имеет решающее значение при лечении рака мозга, тот факт, что ABZ использовался в качестве лекарства от паразитарных инфекций центральной нервной системы из-за его физико-химической способности проникать через ГЭБ [ 20 ], предполагает его потенциал для терапии рака мозга. Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) и рак легких с мутацией вируса саркомы крыс Кирстен (KRAS) имеют ограниченные терапевтические возможности, но сообщалось, что ABZ подавляет клетки TNBC- [ 19 , 35 ] и KRAS-мутанты [ 39 ]. Кроме того, ABZ ингибирует секрецию VEGF в клетках рака яичников [ 41 ].
Более того, использование ABZ в сочетании с облучением привело к синергетическому повышению чувствительности клеток рака легких (H153 и H446) и кожи (A375 и A2058) к облучению [ 42 , 43 ]. ABZ усиливал апоптоз, вызванный облучением, за счет двойного эффекта остановки клеточного цикла в фазе G2/M и индукции повреждения ДНК, в то время как паклитаксел сенсибилизирует меланому к облучению только за счет остановки клеточного цикла в фазе G2/M [ 42 ].
2.1.2 Противоопухолевые эффекты in vivo
В соответствии с результатами in vitro, ABZ продемонстрировал in vivo ингибирующее действие на мозг [ 44 ], груди [ 19 , 35 ], легких [ 32 ] и яичников [ 41 ]. Имеются данные о том, что ABZ оказывает in vivo противоопухолевое действие на глиому (сингенная модель мыши GL261) [ 20 ], немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) (ксенотрансплантаты A549) [ 32 ] и клетки TNBC (ксенотрансплантаты MDA-MB-231 и ортотопически инъецированные клетки 4T1) [ 19 , 35 ]. Кроме того, известно, что образование асцита связано со смертностью у пациентов с раком брюшины, вызванным несколькими типами рака, включая рак яичников [ 41 ]. Интересно, что ABZ не показал отчетливого противоопухолевого эффекта при раке яичников, но уменьшил образование асцита, подавляя экспрессию VEGF и, таким образом, в конечном итоге подавляя ангиогенез [ 41 , 45 , 46 ]. Было проведено множество испытаний in vivo с использованием мышей, где дозы ABZ составляли 30–300 мг/кг при пероральном введении (po) [ 35 , 38 ], 1,5–450 мг/кг при внутрибрюшинной (ip) инъекции [ 46 , 47 ] и 1,5 мг/кг при инъекции в хвостовую вену [ 44 ]. Доза 50 мг/кг при внутрибрюшинной инъекции [ 48 , 49 ] была наиболее часто используемой в испытаниях.
2.2.ФБЗ(фенбендазол)
2.2.1 Противоопухолевые эффекты in vitro
Сообщалось, что FBZ подавляет клетки рака мозга [ 50 ], груди [ 22 ], прямой и толстой кишки [ 51 ], легких [ 39 , 52 ], поджелудочной железы [ 26 ] и кожи [ 22 ]. Как и ABZ, он использовался для лечения внутричерепных паразитов у собак [ 50 ]; таким образом, он предполагает полезность в лечении рака мозга из-за его характеристик проникновения через ГЭБ [ 50 ]. В случае рака легких Шимомура и др. наблюдали, что FBZ подавлял клетки рака легких с мутацией KRAS в большей степени, чем другие производные бензимидазола, подавляя сигнальные пути, связанные с RAS [ 39 ]. Поскольку эффективные лекарства для мутантного KRAS еще не разработаны, это открытие может предоставить ценный вариант для лечения рака легких с мутацией KRAS. Кроме того, FBZ продемонстрировал повышенный апоптоз при тестировании на линиях клеток человеческого НМРЛ H460 и A549 с диким типом p53 по сравнению с линиями (H522) с мутантным p53, что свидетельствует о его важной роли в апоптозе, вызванном FBZ [ 52 ].Что касается его использования в сочетании с другими лекарственными средствами, FBZ не оказывал никакого влияния на клеточную радиочувствительность в клетках опухоли молочной железы мышей EMT6, хотя он имеет схожую химическую структуру со структурой бензимидазолов, действующих как радиосенсибилизаторы гипоксических клеток [ 53 ], таких как ABZ, который проявляет радиосенсибилизирующую активность в клетках рака легких и кожи [ 42 , 43 ].
2.2.2 Противоопухолевые эффекты in vivo
Хотя ингибирующее действие FBZ на раковые клетки было отмечено для нескольких типов рака в тестах in vitro, его ингибирующее действие на рак in vivo было отмечено только в случае рака легких (ксенотрансплантаты клеток аденокарциномы A549) у мышей. Когда его вводили перорально в дозе 1 мг/мышь через день в течение 12 дней, рост опухоли и васкуляризация были снижены, а в опухолевых клетках был вызван апоптоз [ 52 ]. Причина того, что было проведено мало исследований in vivo, может быть связана с ограниченными возможностями FBZ для людей из-за его нормативного одобрения только для ветеринарного применения FDA. Таким образом, необходимы дополнительные исследования, чтобы понять его противораковые эффекты.
2.3.ФЛЗ
2.3.1 Противоопухолевые эффекты in vitro
Среди производных бензимидазола FLZ показал подавляющий эффект на жизнеспособность клеток в широком спектре линий раковых клеток. В исследовании, проведенном Михаэлисом и соавторами, FLZ оценивался на предмет его ингибирующего эффекта на 321 клеточной линии различных типов рака [ 54 ]. В этом скрининговом исследовании FLZ показал значительный эффект ингибирования опухолевых клеток на три вида рака, а именно множественную миелому, нейробластому и лейкемию/лимфому, в то время как эффект на другие виды рака был более скромным. Исследование было сосредоточено на противораковом эффекте против нейробластомы, и один из основных механизмов был объяснен в отношении апоптоза, опосредованного p53, который, как было продемонстрировано, играет важную роль во время ингибирования опухолевых клеток FLZ в клетках нейробластомы UKF-NB-3 в этом исследовании.
В частности, он показал потенциал для использования в терапии рака груди. Во-первых, его трудно лечить TNBC, поскольку пока не найдено достаточно таргетных методов лечения; однако FLZ вызвал противоопухолевые эффекты при TNBC, подавляя миграцию клеток [ 28 , 55 ], вызывая аутофагию [ 56 , 57 ] и влияя на ряд механизмов, которые подавляют свойства, подобные свойствам стволовых клеток рака груди (BCSC) [ 28 , 55 ], которые связаны с метастазами, рецидивом и лекарственной устойчивостью.
Во-вторых, лечение FLZ значительно снизило уровень сигнализации, связанной с рецептором эпидермального фактора роста человека (HER)-2, в HER2-положительном раке груди и вызвало апоптоз в клеточных линиях, устойчивых к трастузумабу, а также в чувствительных клеточных линиях [ 58 ], что указывает на его потенциал для использования в качестве замены или дополнения к трастузумабу.
В-третьих, FLZ также подавлял свойства, подобные BCSC, в не-TNBC [ 55 , 58 ]. Таким образом, эти результаты требуют дальнейших исследований по применению FLZ для лечения рака молочной железы.
Введение FLZ может усилить противораковые эффекты посредством комбинации нескольких одобренных противораковых препаратов. FLZ в сочетании с обычными химиотерапевтическими препаратами, например, фторурацилом или доксорубицином, оказал более выраженный цитотоксический эффект как в тестах на жизнеспособность клеток, так и в тестах на образование колоний в клетках рака молочной железы (MDA-MB-231 и BT-549) [ 55 ]. Кроме того, Спаньоло и др. наблюдали, что FLZ ингибировал полимеризацию тубулина, подобно винбластину, но связывался с другим сайтом связывания, чем винбластин, тем самым демонстрируя цитотоксический эффект в синергизме с винбластином в клеточной линии лейкемии OCI-AML2; кроме того, клетки, которые были устойчивы к винбластину, подавлялись FLZ [ 59 ].
2.3.2 Противоопухолевые эффекты in vivo
Некоторые раковые клетки в мозге [ 54 ], груди [ 28 ], толстой кишке [ 60 ], гематологических [ 59 ] и коже [ 61 ] восприимчивы к FLZ in vivo. Среди исследований in vivo, одно использовало анализ хориоаллантоисной мембраны цыпленка [ 54 ], в то время как большинство использовали мышей в качестве подопытных животных, которым вводили дозы FLZ от 10 мг/кг до 200 мг/кг внутрибрюшинно [ 28 , 59 , 60 , 61 ]. В соответствии с результатами in vitro, FLZ показал замечательный противоопухолевый эффект на нейробластому [ 54 ] посредством ингибирования роста опухоли и образования сосудов в анализе хориоаллантоисной мембраны для клеток рака мозга (ксенотрансплантат нейробластомы) [ 54 ]. Кроме того, в соответствии с результатами in vitro, было также отмечено, что FLZ может быть эффективным при TNBC [ 28 , 55 , 57 ], показывая замедленный рост опухоли или антимиграционную активность, такую ​​как снижение матриксной металлопротеиназы-2, и устойчивые к трастузумабу ксенотрансплантаты при HER2-положительном раке молочной железы [ 58 ]. Что касается комбинированной терапии, одно исследование показало, что использование FLZ в сочетании с винбластином или винкристином вызывало более эффективное подавление по сравнению с введением любого из этих препаратов по отдельности в тесте ксенотрансплантата лейкемии [ 59 ].
2.4.МБЗ(мебендазол)
2.4.1 Противоопухолевые эффекты in vitro
Подобно FLZ, MBZ показал обширные ингибирующие эффекты на широкий спектр линий раковых клеток. Также было высказано предположение, что MBZ может быть полезной терапией при раке мозга, основываясь на его проникающих через ГЭБ характеристиках [ 20 , 50 , 62 , 63 , 64 , 65 ]. Было отмечено, что MBZ может эффективно уменьшать клетки, подобные BCSC, при TNBC и мешать перепрограммированию клеток рака молочной железы в BCSC, которые, как известно, индуцируются после лучевой терапии [ 66 ]. При плоскоклеточной карциноме головы и шеи (HNSCC) и остром миелоидном лейкозе (AML) [ 67 ], которые являются агрессивными типами рака, MBZ продемонстрировал мощный ингибирующий эффект. Примечательно, что противоопухолевый эффект MBZ на HNSCC (CAL27 и SCC15) был более сильным, чем у цисплатина [ 68 ]. Пролиферация раковых клеток была заметно подавлена ​​при более низких концентрациях MBZ, чем у цисплатина в обеих линиях клеток HNSCC. Противоопухолевые эффекты MBZ также связаны с ингибированием лекарственной устойчивости. MBZ подавлял экспрессию генов множественной лекарственной устойчивости (MDR) ( ABCB1 , ABCC1 и SLC47A1 ) в злокачественных асцитных клетках [ 69 ]. При остром лимфобластном лейкозе Т-клеток (T-ALL) MBZ был эффективен в подавлении роста линий раковых клеток, несмотря на их химиорезистентность, как показано в результатах испытаний, что он ингибировал клетки CEM/C1, устойчивые к камптотецину и сверхэкспрессирующие MDR-1 [ 70 ]. Основываясь на этих действиях, MBZ может быть потенциальной вспомогательной терапией для традиционных методов лечения рака, чтобы предотвратить отток лекарств.
MBZ был идентифицирован как ведущее противораковое соединение путем скрининга установленных библиотек в нескольких исследованиях. В исследовании, проведенном Tan et al., после скрининга 1448 молекул с использованием сравнительных модельных исследований, было обнаружено, что MBZ является ингибитором TRAF2- и NCK-взаимодействующей киназы (TNIK). Поскольку TNIK активирует путь Wnt/β-катенин/T-клеточный фактор 4, и его активация способствует трансформации клеток в раковые клетки, в частности колоректального рака, его можно применять к Wnt-активированному колоректальному раку [ 71 ]. В другом исследовании Li et al., в котором проводилось исследование in silico, MBZ также был идентифицирован как одна из 20 лучших молекул, индуцирующих дифференциацию клеток лейкемии HL-60, после анализа профилей экспрессии генов, включая миелоидные маркеры клеток лейкемии, после воздействия 1235 молекул [ 72 ]. Более того, в нескольких скринингах MBZ продемонстрировал мощный ингибирующий эффект на важные киназы в обоих типах рака, BRAF WT и BRAF V600E [ 73 ]. Доминирующие противоопухолевые эффекты MBZ, которые были выявлены в различных скрининговых тестах, предполагают его потенциал для различных применений в противораковой терапии.
Наконец, было проведено больше исследований комбинированной терапии MBZ с обычными препаратами, чем с любым другим соединением бензимидазола. Когда MBZ использовался с темозоломидом, который является стандартной терапией для мультиформной глиобластомы, или с темозоломидом и винбластином в качестве тройной комбинации, обе комбинации показали повышенную цитотоксичность по сравнению с темозоломидом в отдельности [ 20 , 62 ]. В трех исследованиях сообщалось, что MBZ сенсибилизировал раковые клетки к ионизирующему излучению посредством ингибирования белков ответа на повреждение ДНК в клетках глиомы [ 18 ] и стимулирования апоптоза раковых клеток в клетках менингиомы [ 64 ] или TNBC [ 66 ].
2.4.2 Противоопухолевые эффекты in vivo
Доказательства подавляющего опухоль действия MBZ также были последовательно обнаружены в тестах in vivo для сложных видов рака, таких как рак мозга [ 20 , 63 , 64 , 65 , 74 , 75 ], TNBC [ 66 ], HNSCC [ 68 ], химиорезистентный T-ALL [ 70 ] и AML [ 67 ]. При гепатоцеллюлярной карциноме у мышей лечение MBZ привело к выдающимся эффектам, охватывающим не только ингибирование роста опухоли и ангиогенеза, но и улучшение функции печени и гистологии [ 76 ]. Более того, MBZ проявил себя как потенциальная новая стратегия химиопрофилактики в модели семейного аденоматозного полипоза с использованием мышей APC Min/+ за счет уменьшения количества полипов и образования опухолей, что может способствовать подавлению возникновения колоректального рака [ 77 ]. Большинство испытаний in vivo проводились с использованием мышей, где дозы MBZ составляли 1–2 мг/мышь при введении перорально [ 78 , 79]. ], 25–100 мг/кг через рот [ 67 , 74 ], 7,5–100 мг/кг посредством инъекции внутрибрюшинно [ 68 , 70 ] и 180 мг/кг посредством инъекции в вену хвоста [ 80 ]. Наиболее часто выбираемым введением было 50 мг/кг через рот [ 20 , 72 , 75 ]. Следует отметить, что в большинстве исследований in vivo MBZ вводили перорально, тогда как другие бензимидазолы, за исключением OBZ, вводили в виде инъекций. Учитывая, что наиболее используемые дозы в исследованиях in vivo определяются на основе предыдущих результатов in vivo и данных in vitro, можно предположить, что эти дозы и использование перорального применения в этих испытаниях in vivo считались достаточными для достижения требуемых концентраций для противоракового действия MBZ in vivo. Хотя данные ограничены, сообщаемая биодоступность MBZ у людей была указана как «5–10%» и «17–22%», т. е. выше, чем сообщаемая биодоступность ABZ у людей, которая составляет «1–5%» [ 81 ]. Предполагается, что более высокая биодоступность MBZ, чем у других бензимидазолов, может быть причиной его доступности для перорального применения in vivo.
Комбинированные терапии, протестированные для MBZ in vivo, описаны ниже. При использовании MBZ с облучением наблюдалось усиленное ингибирование роста опухоли по сравнению с использованием только облучения при TNBC [ 66 ] или только MBZ в модели менингиомы у грызунов [ 64 ]. Наконец, MBZ также можно использовать для разработки новых стратегий терапии рака. Соединение предлагает новый способ химиопрофилактики в модели семейного аденоматозного полипоза за счет улучшения эффектов профилактики рака при использовании в сочетании с сулиндаком (по сравнению с эффектами, проявляемыми только сулиндаком), что приводит к уменьшению количества и размера полипов и образования микроаденом за счет его антиангиогенной активности и повышенного противовоспалительного эффекта [ 77 ]. Это подчеркивает возможность использования этой комбинации для предотвращения трансформации полипов в колоректальный рак. Похоже, что MBZ находится в лучшем положении для разработки лекарственных препаратов, чем другие бензимидазолы, благодаря своим преимуществам, таким как относительно обширные доклинические исследования и более полезные пути применения.
2.5 Другие
2.5.1 Противоопухолевые эффекты in vitro
CBZ является метаболитом беномила, который используется в качестве фунгицида, в отличие от других бензимидазолов. Несколько исследований показали его противоопухолевую активность против линий клеток рака груди [ 25 , 82 , 83 ], колоректального [ 84 ] и печени [ 30 ]; однако большинство исследований CBZ были проведены на клетках рака груди. CBZ оказывал более выраженное ингибирующее действие на опухолевые клетки в клетках рака груди MCF-7, когда он использовался в сочетании с астаксантином, мощным антиоксидантом, чем когда он использовался отдельно, несмотря на споры вокруг комбинации антиоксидантов с химиотерапевтическими средствами [ 82 ].
В случае MTZ одно исследование показало его противоопухолевое действие на клетки рака легких, где было выявлено, что он селективно эффективен против клеток рака легких с мутацией KRAS по сравнению с клетками дикого типа в скрининговых тестах, проведенных с использованием 1271 малых молекул; селективность MTZ была более очевидной, чем у других бензимидазолов [ 39 ]. Когда MTZ использовался в сочетании с траметинибом, ингибитором MEK, наблюдался синергический цитотоксический эффект в клетках рака легких с мутацией KRAS [ 39 ].
На сегодняшний день NCZ продемонстрировал ингибирующее действие против двух типов линий раковых клеток: колоректальных [ 84 ] и легочных [ 24 , 39 ]. Хотя количество исследований было недостаточным, NCZ продемонстрировал мощное противоопухолевое действие среди бензимидазолов в двух

Оставить комментарий

Популярные посты:

thurinus

Сколько зарабатывает курьер на авто в Москве и других реагионах — честная статистика заработков

olgarffize

Грустно.

maysuryan

Почему 90-е годы называют Святыми, или Поклонимся великим тем годам!

luvida

Я почему раньше тюльпаны не любила...

maria_gromakova

20/92

ivan_moiseyev

Проект межзвездного корабля "Десант".

listopad_lun

"Замечательный снимок!"

uctopuockon_pyc

Старинные карты.

a_nalgin

О долгожданном от Путина Всеобщая мобилизация начинается?

• Ранее
• Архив