Как вакцины ведут к эволюции патогенов.

perevodkin — 25.07.2021

Эндрю Рид стал ученым, чтобы быть ближе к природе и не представлял, что окажется на птицефабрике. Эндрю Рид - глава Центра по наблюдению динамики инфекционных заболеваний Университета Пенсильвании - и его ассистент Крис Карнс блуждают по душному, влажному и вонючему вольеру птицефабрики в пенсильванской глубинке, среди тысяч крикливых, разбегающихся в разные стороны бройлеров. В глухих комбинезонах и резиновых перчатках, они периодически останавливаются чтобы наклониться и взять с пола образцы пыли. Они помещают образцы в маленькие пластмассовые ампулы, чтобы потом изучить их в своей лаборатории. "Забавно, куда может завести тебя наука" - смеется Рид.

Сейчас Рид с коллегами изучают вирусы герпеса, вызывающие болезнь Марека - очень заразное заболевание, приводящее к параличу и смерти кур и приносящее птицеводам более 2 млрд. долларов ежегодного убытка - и то, как возбудитель болезни эволюционирует под влиянием вакцины. Самой последней, на данный момент, вакцины. Болезнь Марека поражает кур уже более ста лет: они подхватывают ее вдыхая пыль зараженную вирусными частицами, попавшими туда вместе с перьями болеющих сородичей. Первая вакцина появилась в 1970 году, тогда болезнь выкашивала целые поголовья. Эта вакцина хорошо работала, но за десять лет загадочно потеряла свою эффективность - вспышки болезни начали возникать и среди вакцинированых кур. Вторая вакцина была лицензирована в 1983, но тоже постепенно перестала работать. Сейчас птицеводы пользуются уже третьим поколением вакцины. Она еще действует, но Рид и другие боятся, что она тоже может отказать, а другой - на замену - пока нет. Что еще хуже, за последние десятилетия вирус стал более смертельным.

Рид и другие исследователи, включая ученых из департамента сельского хозяйства США, убеждены, что вирус подстроился под вакцину и научился ее избегать. Что стало причиной - вакцина или другие эволюционные причины - большой вопрос, но Рид вполне уверен, что вакцина играет свою роль. В 2015 году он с коллегами опубликовал научное исследование, где они вакцинировали 100 цыплят, а 100 других оставили невакцинированными. Потом они заразили всех птиц  штаммами болезни Марека разной вирулентности - то есть с разной заразностью и тяжестью заболевания.

Исследователи обнаружили, что на протяжении жизни невакцинированные куры выделяли в окружающую среду намного больше менее вирулентных штаммов, тогда как вакцинированные выделяли по большей части наиболее вирулентные. Эта находка показала, что вакцина от болезни Марека вынуждает размножаться более вирулентные вирусы. Со временем эта усилившаяся вирулентность дает вирусам шанс обойти иммунный ответ и заразить вакцинированное поголовье.

Многие слышали о резистентности к антибиотикам. Явление резистентности к вакцинам известно меньше, потому что резистентность к антибиотикам привлекает много внимания, ежегодно убивая 25000 человек в США и Европе и вдвое больше в Индии, а вот микроорганизмы устойчивые к вакцинам - не такая большая проблема. И может быть никогда ей не станут: вакцины по всему миру доказали в прошлом и показывают в настоящем свою высокую эффективность в предотвращении инфекций и сохранении жизней. Однако, недавние исследования показывают, что некоторые виды патогенов приспосабливаются к вакцинированному миру и такая адаптация происходит разными путями.

Так же как популяция млекопитающих перешла к взрывному росту после исчезновения динозавров, некоторые микробы хлынули на место конкурентов, уничтоженных вакцинами.

Иммунизация делает преобладающими до этого редкие и незаметные варианты патогенов, из-за того, вероятно, что созданные вакцинами антитела не могут легко распознать и атаковать изменненые штаммы. И вакцины, разрабатываемые против некоторых наиболее опасных патогенов - ВИЧ, малярии, сибирской язвы - основаны на стратегиях, которые, согласно эволюционным моделям и лабораторным экспериментам, побуждают патогены становиться даже более опасными.

Эволюционные биологи ничуть этим не удивлены. Вакцина представляет для патогена новый вид селекционного давления и, если она не искореняет его полностью, то выживший патоген с большей приспособленностью - тот, что как-то смог выжить в иммунизированной среде - становится более распространенным. 

"Патогены обязаны эволюционировать в ответ на вакцины или мы ничего не понимаем в натуральной селекции" - говорит Пол Эвалд, эволюционный биолог из Университета Луисвилля.

Мастера перевоплощения.

Наука о вакцинах ошеломляюще сложна, но ее базовая механика довольно проста. Вакцина подвергает организм воздействию убитого или ослабленного патогена или даже отдельной его части. Такое воздействие заставляет имунную систему создавать армию иммунных клеток, некоторые из которых выделяют белки-антитела, чтобы распознать и уничтожать патогены в случае повторного вторжения.

Однако, многие вакцины по разным причинам не обеспечивают пожизненного иммунитета. Например, новые вакцины против гриппа разрабатываются каждый год, потому что вирус гриппа очень быстро мутирует. Со временем может со временем ослабляться и сам индуцированный вакциной иммунитет. Так после прививки от брюшного тифа уровень антител через несколько лет падает, отчего людям, посещающим регионы или живущим там где бывают эпидемии тифа, рекомендуется делать бустерную прививку. Исследования показывают, что такое снижение со временем характерно и для вакцины от паротита (свинки).

Отказ вакцины, вызванный ее эволюционным воздействием, в корне отличается. В этом случае сама вакцина вызывает такие изменения патогенов, что становится неэффективной. Ученые начали изучать этот феномен лишь недавно, когда достигли успехов в секвенировании генома и им стало легче отслеживать как микробы изменяются со временем. И многие находки только подтвердили, насколько быстро патогены мутируют и эволюционируют  в ответ на окружение.

Вирусы и бактерии очень быстро меняются, так как плодятся с безумной скоростью. Через три дня после укуса комара, зараженного лихорадкой Западного Нила, один кубический миллиметр птичьей крови будет содержать сто миллиардов вирусных частиц, что примерно равно числу звезд в Млечном Пути. И с каждым размножением есть шанс для генетического изменения. Когда реплицируется РНК-вирус, то ошибка появляется через каждые 10 000 нуклеотидов. К тому же вирусы и бактерии рекомбинируют, то есть делятся генетическим материалом с похожими штаммами. Так же как все люди (кроме близнецов) имеют разные гены популяция патогенов тоже состоит из множества вариантов, некоторые из которых куда лучше других преуспевают в борьбе с вакцинно-индуцированными антителами. И эти выжившие победители становятся зародышами будущих популяций патогенов.

Проиллюстрируем это на примере бактерии Bordetella pertussis, вызывающей коклюш. В 1992 году Центр по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) начал рекомендовать новую вакцину от коклюша. Старая вакцина была сделана из цельных убитых бактерий и создавала эффективную иммунную защиту, но также вызвала и редкие побочные эффекты, например - судороги. Новая ацеллюлярная или "бесклеточная" версия содержала лишь несколько белков наружной мембраны бактерии без самого патогена.

Нежелательные побочные эффекти исчезли, но взамен появились другие неожиданные проблемы. Во-первых, защита, даваемая бесклеточной вакциной стала со временем ослабевать. По всему миру снова стали происходить вспышки этого заболевания. В 2001 году, ученые из Нидерландов выдвинули дополнительную гипотезу: может быть вакцинация вызвала эволюцию патогена, став причиной того, что штаммы бактерий, у которых отсутствовали белки-мишени или имели их измененные версии, имели преимущество в размножении.

Дальнейшие исследования это подтвердили. В работе 2014 года под руководством австралийского микробиолога Рутинга Лана, были собраны и секвенированы образцы B. pertussis у 320 пациентов между 2008 и 2012 годами.  Процент бактерий лишенных пертактина - протеина на который была нацелена бесклеточная вакцина - подскочило с 5% в 2008 до 78% в 2012. Это показывает, что селекционное давление вакцины позволило распространиться лишенным пертактина штаммам. В США, согласно CDC, почти все циркулирующие вирусы лишены пертактина. 

"Я думаю почти все согласны, что изменение штаммов коклюша вызвано вакцинацией" сказал Лан.

Вирус гепатита B, повреждающий печень, говорит о том же. Текущая вакцина, нацеленная исключительно на часть вируса, известную как поверхностный антиген гепатита B, появилась в 1989. Год спустя в журнале Ланцет ученые описали странные результаты исследований этой вакцины в Италии. Они обраружили цирулирующие вирусы гепатита B у 44 субьектов, но у некоторых из них этот вирус был лишен части поверхностного антигена. Потом исследователи из Тайваня секвенировали вирус гепатита B взятый у детей с положительным тестом. Преобладание "ускользнувших мутантов", как они их назвали, лишенных поверхностного антигена, выросло с 8% в 1984 году до 23% в 1999.

Пустая ниша

Ученые обычно сами придумывают свои эксперименты. Но в 2000 году на Билла Ханега снизошло, что общество само придумало для него эксперимент. Ханег только закончил свою докторскую в патологии, но его всегда привлекали бактерии и эволюционная биология. И в Америке для бактерий намечалось нечто значительное. 

В скором времени ожидалось появление новой вакцины от Streprococcus pneumoniae, бактерии виновной во множестве случаев пневмонии, ушных инфекций, менингитов и других болезней, как среди пожилых так и среди детей. К тому времени ученые знали более 90 разных серотипов S. pneumoniae, имевших каждый свои типичные иммунологические отличия на поверхности клеток. Вакцина Prevnar 7 была нацелена на семь серотипов, виновных в большинстве серьезных инфекций. Но Ханег вместе с другими исследователями задавался вопросом, что будет с остальными восемьюдесятью серотипами. 

"Даже несмотря на отсутствие формальной подготовки в эволюционной биологии, на меня снизошло, что это будет выдающийся эволюционный эксперимент" сказал он.

Ханег скооперировался с Марком Липшицем, эпидемиологом и микробиологом, и они стали наблюдать как популяция пневмококов адаптируется к новому селекционному давлению. Они и другие исследователи сообщили, что в то время как Prevnar 7 почти полностью искоренил инфекции с семью целевыми серотипами, другие, более редкие серотипы быстро заняли их место, особенно серотип под номером 19А, который начал вызывать большую часть серьезных пневмококковых инфекций. В ответ, в 2010 году в США выпустили новую вакцину Prevnar 13, в свою очередь нацеленную на 19A и пять других дополнительных серотипов. В ответ на это снова расцвели до этого незаметные серотипы. Статья 2017 года в журнале Pediatrics сравнивает ситуацию с игрой "Убей крота". Вакцинация принципиально изменила структуру популяции патогена, причем дважды.

В целом, после Prevnar 13 число пневмококковой инфекции в США резко сократилось, что, вероятно, спасло множество жизней. Но данные из Англии и Уэльса не такие радужные. Хотя инфекции среди детей упали, число внутренних пневмококковых инфекций среди пожилых неуклонно растет и сейчас намного выше, чем до появления Prevnar 7. "Не думаю, что нам точно известно почему так получилось" рассуждает Ханег,

"но, на самом деле, думаю можно вполне резонно предполагать, что серотипы, переносимые сейчас детьми, непреднамеренно стали более патогенными для взрослых, о чем мы раньше не догадывались из-за их редкости".

Трой Дей, биолог из Канады, сравнивает вакцинацию с ситом, которое отсеивает множество патогенов, но те, что проходят через него будут иметь преимущество в выживании, будут размножаться и в конце-концов сместят состав популяции патогенов. Это могут быть и "сбежавшие мутанты", чьи особенности позволили им уцелеть или спрятаться от подготовленных вакциной антител или это просто будут те серотипы, на которые вакцина вообще не была нацелена. В этом они похожи на тех удачливых наркоторговцев, чей товар случайно уцелел после всеобщей полицейской облавы. Так или иначе вакцины тихонько меняют генетический профиль популяций патогенов.

Склоняя чашу весов.

Точно так же как патогены используют разные стратегии для заражения и воздействия на нас, вакцины, разрабатываемые учеными, тоже используют разные иммунологические стратегии. Большинство вакцин, полученных нами в детстве не дают патогенам размножиться внутри нас и тем самым не дают нам передать эти инфекции другим людям. Но ученые до сего момента так и не смогли создать подобные стерилизующие вакцины для сложных патогенов, таких как ВИЧ, сибирская язва или малярия. Чтобы победить эти болезни некоторые исследователи продолжают разрабатывать иммунные препараты, предотвращающие заболевание, но не предотвращающие инфицирование - такие препараты еще называют "дырявыми, протекающими" (в смысле - негерметичными). И эти новые вакцины могут вызвать другой, потенциально куда более пугающий вид микробиологической эволюции.

Вирулентность напрямую связана с размножением: чем больше патогенов содержится в человеческом организме, тем человек тяжелее болеет. Высокая скорость репликации имеет эволюционное преимущество - больше микробов в организме означает больше микробов в слюне, крови и стуле, что дает микробам больше шансов заразить других. Но это имеет и свою цену, так как может прикончить носителя раньше, чем у него будет шанс передать инфекцию дальше. Проблема с "протекающими" вакцинами, говорит Рид, в том, что если они дают патогенам незаметно реплицироваться, в то же время защищая их носителя от симптомов болезни и от смерти, то этим отменяют расплату за высокую вирулентность. Тогда, со временем, в мире "протекающих" вакцин патоген может развиться до такой степени, что станет более смертельным для невакцинированных, потому что сможет снимать все сливки своей вирулентности, не платя за этой никакой цены - точно как болезнь Марека постепенно стала более смертельной для невакцинированных цыплят. Эта же вирулентность со временем также может привести к тому, что и вакцинированные станут становиться ее жертвами.

В дополнение к болезни Марека, Рид изучал малярию, для которой сейчас разрабатывается несколько таких "протекающих" вакцин. В своей работе 2012 года в журнале PLOS Biology Рид и Вики Барклай делали мышам прививки компонентов нескольких "протекающих" антималярийных вакцин, тестируемых в настоящее время. После этого они использовали этих зараженных но не болеющих мышей, чтобы инфицировать других вакцинированных мышей. После того, как паразит прошел через 21 цикл реинфицирования, Барклай и Рид изучили их и сравнили с малярийным возбудителем, который они 21 раз пропустили среди невакцинированных мышей. Они обнаружили, что штаммы от вакцинированных мышей стали намного более вирулентными - они быстрее размножались и поражали больше кровяных телец. После 21 цикла реинфекций эти более заразные и смертельные паразиты вытеснили всех остальных.

Конструируя эволюцию.

Если все это звучит ужасно пугающе, то нужно помнить несколько вещей. Многие патогены, включая корь, похоже, не развиваются в ответ на вакцинацию. Во-вторых, эспериментальные данные из лаборатории, такие как вышеприведенный эксперимент с малярией, не обязательно показывают что будет происходить в более сложной естественной среде. И, в-третьих, исследователи, озабоченные вакцино-индуцированной эволюцией, подчеркивают, что этот феномен ни в коем случае не аргумент против вакцинации и ее достоинств. Это просто одно из последствий, которое необходимо принимать в расчет и которого можно избежать. Продумав как популяция патогена может реагировать на вакцину, ученые могут внести поправки, чтобы этого не случалось. Может даже они смогут придумать вакцины, которые направят патогены в сторону уменьшения их опасности с течением времени.

В марте 2017 Рид и его коллега из университета Пенсильвании Дэвид Кеннеди опубликовали работу, в которой они предложили несколько стратегий на вооружение разработчиков вакцин. Главная и всеобщая рекоммендация - вакцины должны провоцировать иммунный ответ против множества целей. Множество успешных и, по всей видимости, эволюционно защищенных вакцин именно так и работает: после укола от столбняка, к примеру, в крови человека содержится 100 типов уникальных антител, каждое из которых по своему борется против бактерии-возбудителя. В такой ситуации, любому патогену намного трудней накопить все нужные для его выживания изменения. Полезно также сделать целью для вакцины все известные субпопуляции определенного патогена, а не только наиболее распространенную или опасную. Например, Ричард Малли и другие исследователи при детском госпитале Бостона пытаются разработать универсальную вакцину от пневмококковой инфекции, которая не будет зависеть от серотипа.

Также вакцины должны предотвращать патоген от размножения внутри носителя и от дальнейшей передачи другим носителям. Почему резистивность к вакцинам вызывает меньше проблем, чем резитивность к антибиотикам? Рид и Кеннеди поясняют, что лекарства назначаются когда человек уже болен и популяция патогена в теле стала слишком большой и генетически разнообразной а потому может включать в себя мутантов, способных сопротивляться воздействию лекарства. Большинство вакцин наооборот - вводятся до заражения и ограничивают репликацию, что минимизирует эволюционные возможности.

Но важнее всего для разработчиков вакцин прямо сейчас осознать всю важность эволюционной биологии в их области исследований. В прошлом месяце, когда больше 1000 вакцинологов собрались на Всемирном конгрессе вакцин в Вашингтоне, ни на одной из сессий не поднимался вопрос вакцино-индуцированной эволюции. Частично проблема в том, говорит Рид, что исследователи боятся: Они становятся нервными, когда разговор заходит о потенциальных эволюционных эффектах. Они страшатся, что это вызовет еще больше страха и недоверия к вакцинам у населения, хотя, конечно, цель - в обеспечении долговременного успеха вакцин. И все же он и Кеннеди чувствуют, чт исследователи начинают понимать необходимость включения эволюции в обсуждение. 

"Я думаю, что научное сообщество постепенно понимает, что резистентность к вакцинам несет реальный риск" - сказал Кеннеди. "Я тоже так думаю" - соглашается Рид, - "но впереди еще длинный путь".

Источник

Когда вам будут говорить, что в "новых штаммах" виноваты непривитые - ткните им в нос статью разработчиков Спутника (30 человек включая Гинцбурга). Коллектив „Спутника-V“, вещая на внешнюю аудиторию, утверждает, что массовая вакцинация стимулирует появление новых штаммов. А это ровно то, о чем говорят все противники массовой принудительной вакцинации! В сущности, статья эта на 99% посвящена обсиранию вакцин конкурентов — во сколько раз (!) они обладают меньшей вирусной нейтрализующей активностью (VNA) против разных штаммов от первоначально заявленной, и выпячиванию достоинств гамалеевской жижи — она тоже для нектороых штаммов, якобы, работает хуже, но все-таки это уменьшение нейтрализующей активности заметно меньше, чем в публикациях по другим вакцинам (так для некоторых довольно распространенных штаммов SARS-CoV-2 нейтрализующая активность всех вакцин уже снизилась в 2, в 3, а то и в десятки раз, и все кто читает эти научные работы прекрасно осведомлены об этом). При этом авторы великодушно замечают, что для какого-то вывода нужны прямые сравнительные исследования. Собственно, об этом - вся статья, кроме вышеупомянутого пассажа про быстрое увеличение количества мутаций в условиях усиливающегося группового иммунитета ("Становится очевидным, что в условиях усиливающегося группового иммунитета развившигося в результате прошлого заболевания и вакцинации количество вариантов SARS-CoV-2 в RBD и S-протеине будет быстро увеличиваться"). Сопоставив эти два источника лего увидеть, что то, чем занимаются сейчас наемные и бесплатные пропагандисты вакцинации, заранее обвиняя "антиваксеров" в появлении новых штаммов, не просто ошибочно, но и вообще - это полное выворачивание фактов наизнанку. Именно привитые в разгар эпидемии и являются инкубаторами и распространителями новых штаммов. Непривитые переболевшие с намного меньшей вероятностью будут источниками более заразных и смертельных вирусов SARS-COV-2, а вот привитые - наоборот. Их, якобы, иммунитет не мешает им заражаться самим и заражать других. И хотя этот иммунитет пока достаточен, чтобы справляться со старыми штаммами, но одновременно его недостатно для того, чтобы помешать вирусу мутировать и передаваться дальше. Именно поэтому снова растет заболеваемость! Именно поведение вакцинаторов абсолютно беспечно и противоречит научным данным. Они не смогут одновременно и повсеместно устранить этот вирус, поэтому данные вакцины, в лучшем случае бесполезны, а скорее всего - опасны. Опасны вдвойне - как побочными эффектами, так и тем, что становятся средством для выведения суперштаммов. Почитайте еще раз последние абзацы статьи - жадными вакцинаторами были нарушены все рекомендации эволюционной биологии: эти скороспелые вакцины действуют не на весь спектр антигенов, а только на один - спайк-протеин. Поэтому вирус легко мутирует и уходит от вакцинного иммунитета. Даже если они и облегчают симптомы, то не искореняют самого вируса. Вот, например, цитата непосредственно из статьи самого Эндрю Рида: "Могут ли некоторые вакцины способствовать развитию более вирулентных патогенов? Принято считать, что естественный отбор сам удалит слишком смертельные патогены, поскольку смерть хозяина значительно снизит их передачу. Таким образом, вакцины, которые поддерживают жизнь хозяев, но при этом допускают передачу, могут позволить очень вирулентным штаммам циркулировать в популяции. Здесь мы экспериментально показываем, что иммунизация цыплят против вируса болезни Марека повышает приспособленность более вирулентных штаммов, что делает возможным передачу гиперпатогенных штаммов. Иммунитет, вызываемый прямой вакцинацией или вакцинацией матери, продлевает выживаемость хозяина, но не предотвращает инфекцию, вирусную репликацию или передачу, таким образом продлевая инфекционные периоды штаммов, которые в противном случае были бы слишком смертельными для сохранения. Наши данные показывают, что вакцины против болезней, которые не предотвращают передачу, могут создавать условия, которые способствуют появлению штаммов патогенов, которые вызывают более тяжелое заболевание у невакцинированных хозяев.... Когда вакцины предотвращают передачу, как в случае почти всех вакцин, используемых для людей, этот тип эволюции в сторону повышенной вирулентности блокируется. Но когда вакцины "протекают", что позволяет хотя бы частично передать патогены, они могут создать экологические условия, которые позволят горячим штаммам возникать и сохраняться. Таким образом, использование "протекающих" вакцин может способствовать развитию штаммов патогенов, которые подвергают невакцинированных хозяев большему риску тяжелого заболевания.

Оставить комментарий

Популярные посты:

crusalde

Ремонт тяг и рычагов подвески: значение и выбор надежного сервиса

nathoncharova

Что такое «мясной клей» и почему продукты с ним лучше избегать

pereklichka

ЕСТЬ ТАКОЙ ПАМЯТНИК Мемориальная доска Александру-Владимиру Керенскому-Ленину в

tanechka_s

Об огорчениях и моих открытиях

euro_royals

Catherine, The Princess Of Wales by Robert Jobson. Часть 2

svensk_vanja

Предвыборная агитация

elika

Добро пожаловать в Страну лентяев! :)

colonelcassad

О правовом статусе ветеранов Шторм-Z

kiowa_mike

На всех на свете надулся котик от bo_mang_co

• Архив