СТРИХНИН!

andresol — 09.06.2019 “Злобный повар Константин в пищу положил стрихнин”, – любил троллить один мой однокурсник другого моего однокурсника (которого звали Костя). Но стрихнином в последние несколько недель я заинтересовался по другой причине. Захотелось мне перечитать Classics in Total Synthesis, чтобы совсем химию не забыть. А первый синтез первого тома как раз синтез стрихнина Вудвордом в 1954 году. Подробное описание этой работы Вудворд так и начал: “STRYCHNINE!” – даже ему синтез структуры подобной сложности казался тогда феноменальным достижением.


Первый том “Классики полного синтеза” Николау и Соренсона (уж не знаю, переводили ли его на русский, нет, скорее всего) сыграл важную роль в моей жизни. И не потому, что я сдавал по главе о синтезе перипланона Б “тысячи” по английскому на первом курсе. А потому, что будучи молодым и наивным, я считал полный синтез лучшей научной темой для химика-органика, и по этой книге я выбирал университеты, куда подавать в аспирантуру: Университет Питтсбурга попал в их число только потому, что Николау решил включить в свою книгу синтез хирсутена Карраном. Не включил бы – вряд ли Питт чем-то привлек меня среди десятков других американских университетов.

По мере перечитывания главы о стрихнине мне стало интересно узнать об этом соединении побольше: я пошел в Wikipedia и на Google Scholar. Алкалоид, белый горький порошок, смертельная доза для взрослого человека – около 50 мг, выделен в чистом виде в 1818 году из семян растения, которое русская Википедия переводит как чилибуха или рвотный орех (растет в юго-восточной Азии).

Структуру стрихнина сэр Роберт Робинсон и коллеги установили в 1948 году классическими методами химической деградации, потратив на работу не один десяток лет и опубликовав 400 статей. Знали бы они, что через пару-тройку лет такие структуры будут щелкать как орехи методом рентгеноструктурного анализа. А всего через 6 лет после установления структуры Вудворд представил свой полный синтез (руками работал, конечно, не он сам, а его студенты и постдоки, которым по легенде он сказал: “If we can’t make it, we’ll take it” – “если мы не сможем синтезировать стрихнин, мы его примем”).


Начиналась “золотая эра органического синтеза”. Меня поначалу удивил слишком маленький посчитанный общий выход в 0.0002% после 28 стадий – это ж надо с килограммов начинать, чтобы получить миллиграммы. В целом, полные синтетики так и работают, но потом я увидел, что они использовали “промежуточное соединение” – известный продукт деградации стрихнина, который они синтезировали вначале, а потом использовали для того, чтобы дойти до самого стрихнина вместо того, чтобы проводить собственный синтез с самого начала.

С большинством природных соединений такой трюк не пройдет. Это стрихнин до сих пор можно купить у Sigma-Aldrich 100 граммов за $200. В этом плане его полный синтез не несет никакой практической пользы, чистая фундаментальная наука, которая со временем выродилась в спорт – кто предложит более короткий путь.

После Вудворда никто 38 лет стрихнин не синтезировал, но с 1992 года синтетическое сообщество прорвало, и к 2015-ому насчитывалось уже как минимум 20 полных синтезов стрихнина. Показательно эссе Ларри Овермана 2012 года с названием “Неужели полным синтезам стрихнина не будет конца?”.

Кстати, сам Оверман в 1993 году опубликовал первый энантиоселективный синтез стрихнина, без “relay compounds”. Но половины реакций, которые он использовал, не существовало во времена Вудворда. Не говоря уже об успехах в ЯМР и хроматографии. Все же органический синтез куда-то продвинулся. В случае стрихнина особенно пригодились палладий-катализируемые сочетания, открытые в 1960-70-е.

У меня со времен аспирантуры сохранился файлик “MyReadPapers”, куда я по возможности записывал свои мысли о прочитанных статьях. Сейчас поискал, оказалось, что я читал о 4 полных синтезах стрихнина в свое время (оригинальных статей Вудворда не читал), в том числе о самом коротком синтезе Криса Вандервала из Ирвайна: там, смотря как считать, то ли 9, то ли 6 стадий. Выход, правда, всего около 1%, но зато есть другие, более длинные синтезы, но где общий выход довели до 12-14%. Правда, тут тоже вопрос, на какие “коммерчески доступные соединения” его считать, сейчас с их доступностью явно лучше дела обстоят, чем во времена Вудворда.

В общем, синтезов стало так много, что они стали предметом шуток: в блоге предложен ноль-стадийный многограммовый синтез, без отходов и затрат времени студентов – купить этот чертов стрихнин у Сигмы-Олдрича и не мучаться.

С другими соединениями из “Classics” я уже не стал пускаться в столь подробные поиски. А вот стрихнин меня зацепил, и я пару недель грузил брата вычитанными историями о том, как его пытались использовать в качестве лекарства, спортивного допинга, но в конце концов признали, что человеческому организму от него один только вред. Даже в качестве книги для чтения в поездке в ЛА я выбрал детектив Агаты Кристи, где весьма хитрые физико-химические свойства солей стрихнина играют важную роль.

Оставить комментарий

Популярные посты:

• Ранее
• Архив