Натуральные продукты как модуляторы протеостаза: значение при

budetlyanin108 — 04.02.2023

Белки играют решающую и разнообразную роль в клетке. Чтобы выполнять свою биологическую функцию, они должны складываться, чтобы приобрести соответствующую трехмерную форму. После того, как их функция выполнена, их необходимо должным образом деградировать, чтобы предотвратить любой возможный ущерб. Белковый гомеостаз или протеостаз представляет собой сложную взаимосвязанную сеть, которая регулирует различные этапы контроля качества белка, от синтеза и фолдинга до деградации. Из-за основной роли белков в клеточной функции целостность этой сети имеет решающее значение для обеспечения функциональности и здоровья на протяжении всей жизни. Сообщалось о нарушении протеостаза в контексте старения и нейродегенерации, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона. Поэтому, нацеливание на элементы протеостаза становится многообещающим нейропротекторным терапевтическим подходом для предотвращения или облегчения прогрессирования этих нарушений. Известно, что различные натуральные продукты обладают нейропротекторным действием благодаря взаимодействию белкового гомеостаза.

Этот обзор интересен в контексте C0 19, Long C0 19 и всех патологий, связанных с шиповидным белком, которые по сути, являются заболеваниями конформации. Это болезни деформированных, неправильно транслируемых белков, включая амилоидоз. Как стало известно из недавних исследований шиповидный белок из-за неправильной трансляции белка вызывает сверхускоренное старение. А коллапс протеостаза связан со СТАРЕНИЕМ и нейродегенерацией и такими возрастными заболеваниями как болезнь Альцгеймера и Б. Паркинсона, а также возрастной деменции. Многие из перечисленных соединений мы используем в основной схеме, некоторые вводим дополнительно. (см. все ссылки в конце)

1. Нарушение протеостаза при старении и нейродегенеративных заболеваниях

Сеть протеостаза состоит из ряда взаимосвязанных элементов, которые обеспечивают правильную функциональность белка и его деградацию [ 1 ]. Он начинается, когда полипептидные цепи синтезируются в рибосоме и складываются с помощью шаперонов и кошаперонов. Дисбаланс сети протеостаза играет ключевую, если не причинную, роль во многих возрастных патологиях [ 2 ]. Возраст является наиболее важным фактором риска нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), лобно-височную деменцию (ЛВД) и ряд других форм протеинопатий [ 3 ].]. Недавние гипотезы предполагают, что прогрессивное снижение восстановительной способности сети протеостаза может вызвать «патологическое старение», которое приводит к агрегации белков и более высокой частоте нейродегенеративных заболеваний [ 5 , 6 , 7 , 8 ].]. Церебральное старение включает ряд клеточных и молекулярных изменений, связанных с нарушением протеостаза, таких как повышенный окислительный стресс [ 9 ], измененный механизм аутофагии [ 10 ], накопление агрегатов убиквитинированных белков [ 11 ] и нарушение передачи сигналов многочисленными нейротрансмиттерами и нейротрофическими факторами [ 12 ]. ]. Эндоплазматический ретикулум (ЭР) является важным компартментом сети протеостаза, который также нарушается в процессе старения [ 4 ].

Наиболее заметными патологическими признаками БА являются внеклеточное накопление амилоидных пептидов β (Aβ) в форме бляшек и внутриклеточное накопление гиперфосфорилированных белков тау (ptau) в виде нейрофибриллярных клубков (NFT) [ 15 ], тогда как при БП, α-синуклеин имеет тенденцию к неправильной укладке и накоплению внутри дофаминергических нейронов, что приводит к образованию телец Леви [ 16 ]. Образование неправильно свернутых белков в виде олигомеров, протофибрилл и фибрилл приводит к накоплению отложений амилоида и распространению на пораженные участки [ 17 , 18 ].]. Если не лечить, это состояние может привести к нарушениям неправильного фолдинга белков, таким как AD и PD [ 19 , 20 , 21 , 22 , 23 ]. Например, все больше данных указывает на то, что активность молекулярных шаперонов - Hsp60, Hsp70 и Hsp90 - снижается при возрастных нейродегенеративных заболеваниях [ 24 , 25 ]. Тот факт, что экспрессия Hsp60 и Hsp70 снижена в животных моделях БА [ 26], предполагает, что нарушения путей сворачивания играют ключевую роль в развитии возрастной нейродегенерации. При прионных заболеваниях снижение экспрессии молекулярного шаперона GRP78/BiP приводит к ускорению течения патологии [ 27 ]. Изменения в основных путях деградации белка также имеют большое значение. Например, снижение активности УПС посредством манипуляций с различными компонентами УПС (Rpt2, Rpt3, убиквитин) вызывает отложение патологических белков с неправильной укладкой и последующую нейродегенерацию в экспериментальных моделях, напоминающую то, что наблюдается при БА и БП [ 28 , 29 ]. , 30 ].  Ингибирование реакции аутофагии, как известно, усугубляет белковую токсичность и ускоряет прогрессирование заболевания [ 33 , 34 , 35 ]. Было показано, что генетическая и фармакологическая активация аутофагии улучшает клиренс AD и PD неправильно свернутых агрегированных белков [ 36 , 37 , 38 ]. Таким образом, можно сделать вывод, что усиление элементов механизма протеостаза является многообещающим терапевтическим подходом широкого спектра действия, способным лечить или возвращать вспять не только возрастную нейродегенерацию, но и различные нарушения неправильного фолдинга белков.

2. Система сопровождения

Шапероны представляют собой высококонсервативные белки, которые помогают и опосредуют достижение правильной трехмерной конформации белков. Они связывают и стабилизируют развернутые полипептиды, способствуя их сворачиванию во время синтеза и транспорта между органеллами [ 39 ]. Шапероны играют важную роль во время реакции на стресс, поэтому они известны как белки теплового шока (Hsp). Hsp классифицируют по их молекулярной массе (Hsp32, Hsp27, Hsp40, Hsp60, Hsp70, Hsp90). Они обладают субстрат-связывающим доменом, который временно связывается с гидрофобными областями полипептидов, защищая их от нежелательных межмолекулярных взаимодействий, которые могут помешать их адекватной укладке [ 40 ].]. Например, недостаточность Hsp наблюдалась в контексте нейродегенеративных заболеваний, таких как AD, PD и болезнь Гентингтона [ 41 ]. Примечательно, что исключительная избыточная экспрессия различных членов Hsp способна восстанавливать нейрональную токсичность in vivo в различных моделях [ 42 , 43 , 44 , 45 ]. 

На сегодняшний день несколько натуральных продуктов идентифицированы как модуляторы Hsp. Среди них мощный фитохимический куркумин, полифенол растения Curcumin longa , продемонстрировал способность индуцировать экспрессию Hsp27 in vitro (клетки глиомы крысы, клетки печени крысы и фибробласты мыши) и in vivo (крысы, подвергшиеся тепловому стрессу). и Hsp70 в протеотоксических условиях, через образование промежуточной формы Hsf1 (фактор теплового шока 1) [ 46 , 47 ].  Введение куркумина на животных моделях нейродегенеративных заболеваний оказалось полезным [ 48 , 49] и не имеет серьезных побочных эффектов у людей.  Некоторые другие нутрицевтики обладают способностью усиливать систему шаперонов, например, проантоцианидины, присутствующие в экстракте клюквы.  Еще одним интересным фитохимическим веществом является целастрол (извлекаемый из виноградной лозы бога грома, Tripterygium wilfordii ).). Введение целастрола в старые зрелые культуры коры головного мозга индуцировало экспрессию Hsp70, Hsp32 и Hsp27 [ 53 ]. Чтобы подчеркнуть нейропротекторную активность этого натурального продукта in vivo, внутрибрюшинное, а также подкожное введение мышам с AD уменьшало патологию Aβ [ 54 ]. Клинических испытаний с использованием экстракта клюквы или целастрола для лечения АтД не проводилось.

Paeoniflorin представляет собой растительное соединение, выделенное из многолетнего цветкового растения Paeonia lactiflora и папоротника Salvinia molesta . Это фитохимическое вещество обладает способностью индуцировать экспрессию Hsp посредством активации Hsf1, а также способствует термотолерантности в культуре клеток млекопитающих [ 55 ].]. Еще одним важным компонентом тех же растительных лекарственных средств является глицирризин, который можно найти в корне солодки. Глицирризину приписывают несколько свойств, таких как противовирусное, противовоспалительное и противоаллергическое. Фактически, он был протестирован в более чем 20 различных клинических испытаниях, связанных с заболеваниями печени, с положительными результатами, но ни одно из них не оценивало его влияние на нейродегенеративные заболевания. В случае ответа на тепловой шок глицирризин не способен стимулировать экспрессию Hsp сам по себе, однако он усиливает их индукцию, что делает его интересным соединением, которое потенциально можно использовать в сочетании с активаторами ответа на тепловой шок [ 55 ].]. Некоторые природные антибиотики также обладают свойствами индукции Hsp. Гелданамицин представляет собой природный антибиотик из группы 1,4-бензохинона ансамицина, выделенный из бактерий вида Streptomyces hygroscopicus . При введении в клетки млекопитающих, экспрессирующие белок экзон 1 хантингтина, он индуцирует экспрессию Hsp40, Hsp70 и Hsp90. Последующая активация ответа на тепловой шок вызывает выраженное ингибирование агрегации гентингтина [ 56 ]. У пациентов с первичной опухолью головного мозга или метастазами в головной мозг гелданамицин индуцирует Hsp70 с минимальной токсичностью [ 57 ]. Следовательно, это соединение обладает потенциалом для лечения агрегации белков, ассоциированной с заболеванием. Еще одно антибиотическое соединение, выделенное из Streptomyces.является гербимицин-А. Гербимицин-А обладает способностью индуцировать экспрессию Hsp72, тем самым защищая клеточные культуры от теплового стресса [ 58 ]. Радицикол представляет собой природное макроциклическое соединение, биосинтезированное и выделенное из нематофаговых грибов Pochonia chlamydosporia . Это соединение защищает первичные клеточные культуры от стрессовых условий, индуцируя реакцию теплового шока способом, связанным с HSF-1, по тому же механизму, что и Гербимицин и Гелданамицин [ 59 ].].  Одним из примеров является витаферин, лактон, полученный из растения Vassobia breviflora . Витаферин усиливал реакцию теплового шока за счет активации Hsp70, Hsp32 и Hsp27 в модели рака [ 60 ], и, как сообщается, он облегчал симптомы у пациентов с шизофренией с минимальными побочными эффектами [ 61 ].]. Шиконин — еще один потенциальный кандидат для лечения протеинопатий. Его способность индуцировать Hsp70 в модели клеток лимфомы человека была обнаружена путем скрининга химических индукторов, полученных из лекарственных растений. Шиконин присутствует в корнях Lithospermum erythrorhizon и также обладает антибактериальной, противовоспалительной и противораковой активностью [ 62 ]. Съедобные брюхоногие моллюски представляют собой интересный источник соединений, способных модулировать реакцию протеостаза. Например, производное 6-броминдирубин-3-оксим, индирубин, присутствующий в моллюсках, увеличивало количество протеасомных субъединиц и экспрессию Hsp70 с последующим увеличением продолжительности жизни и здоровья у дрозофилы [ 63 ].]. В нескольких клинических испытаниях была проверена эффективность и безопасность индирубинов, таких как экстракт натурального индиго. Хотя его можно считать безопасной терапией [ 64 ], эти исследования были протестированы на пациентах с псориазом, поэтому его биодоступность остается неизвестной.

3. Аутофагия

Аутофагия представляет собой высококонсервативный механизм гомеостатического клиренса. Отвечает за деградацию поврежденных белков, цитозольных компонентов и органелл. Он включает лизосомальную систему и способствует регуляции обмена веществ, продолжительности здоровья и долголетия. Аутофагия нацелена на деградацию неправильно свернутых агрегированных белков, которые считаются признаками различных протеинопатий [ 67 , 69 ].]. Примечательно, что генетическая и фармакологическая индукция аутофагии способна уменьшать накопление белков с неправильной укладкой и связана с улучшением этих нарушений [ 36 , 37 , 72 ].]. В связи с этим полифенольные соединения являются известными мощными активаторами ответа аутофагии. Например, полифенол кверцетин, содержащийся в красном вине, предотвращает связанную с Aβ агрегацию и ее неприятные последствия посредством модуляции аутофагии как у нематод [ 73 ], так и у мышиных моделей БА [ 74 ] и БП [ 75 ].]. В настоящее время проводятся клинические испытания для определения проникновения кверцетина в мозг для потенциального лечения пациентов с БА с помощью сенолитической терапии. Кемпферол — еще один сильнодействующий полифенол, содержащийся в различных пищевых источниках, таких как виноград и помидоры. Лечение кемпферолом in vitro увеличивает LC3-II, связанный с аутофагосомой белок, ассоциированный с микротрубочками. Интересно, что кофеин также повышает уровень LC3-II и доказал защитное действие против БА и БП [ 77 , 78 ].].  Ресвератрол — еще одно интересное соединение, содержащееся в винограде и ягодах. Тот факт, что он может преодолевать гематоэнцефалический барьер, делает его интересным кандидатом для лечения нейродегенерации [ 82 ]. Среди многих описанных действий ресвератрола он активирует аутофагию, активируя сиртуин 1, мощный индуктор аутофагии [ 83 , 84 ].]. Более того, в клинических испытаниях, проведенных у пациентов с БА, ресвератрол модулирует отложение Aβ и снижает маркеры воспаления без побочных эффектов [ 85 , 86 ].  Оливковое масло является важным компонентом этого диетического режима. Оливковое масло обогащено полифенолом олеуропеином агликоном. Введение олеуропеина агликона улучшило когнитивные функции и уменьшило отложение амилоида у трансгенных мышей с AD, главным образом за счет активации аутофагии [ 88 ].]. Еще одна диетическая молекула, присутствующая в больших количествах в грибах и выдержанном сыре, — это спермидин. Это соединение вызывает аутофагию и задерживает старение, основной фактор риска БА и БП у людей и мышей [ 90 , 91 ].]. Метаболиты гликоконъюгатов, выделенные из средств традиционной медицины, представляют собой интересную группу фитохимических соединений, обладающих свойствами активировать аутофагию. Например, полученный из женьшеня стероидный гликозид Rg2 является мощным индуктором аутофагии in vitro и in vivo у зависимых от AMPK-ULK1 [ 92 ]. В той же линии производное химическое соединение из корня женьшеня, 1-(3,4-диметоксифенетил)-3-(3-дегидроксил-20(s)-протопанаксадиол-3β-ил)-мочевина (DDPU), улучшало когнитивные функции. и способствовал нейропротекции в модели AD на мышах APP/PS1. О клинических испытаниях не сообщалось. DDPU нацелен на разные ветви сети протеостаза, так как он действует как на стресс ER, так и на аутофагию [ 93 ]. Берберин — природный алкалоид, выделенный из корневища коптидиса., традиционное китайское растительное лекарственное средство, широко распространенное при пероральном введении, включая ЦНС, в доклинических исследованиях [ 94 ]. Когда берберин перорально вводили мышам с тройной трансгенной болезнью Альцгеймера, он способствовал клиренсу Aβ посредством аутофагии за счет повышения уровня LC3-II. Фенотипически лечение берберином значительно улучшало пространственное обучение и сохранение памяти у леченных животных [ 95 ]. Кориноксин B присоединяется к списку молекул природных алкалоидов со свойствами индуктора аутофагии в клеточных и мышиных моделях AD. Кориноксин В представляет собой оксиндольный алкалоид, присутствующий в лекарственном растении Uncaria rhynchophylla, широко используемом традиционном китайском средстве. Это соединение тестировали на клетках, экспрессирующих APP Swe .мутации и вводили внутрибрюшинно один раз в день мышам Tg2576 в возрасте 8 месяцев. Лечение кориноксином B снижало уровни Aβ за счет увеличения LC3-II, лизосомальной активации и изменений в APP [ 96 ]. Удивительно, но источник соединений с потенциальной антинейродегенеративной способностью не ограничивается землей. Изучение морских организмов помогло идентифицировать несколько соединений, способных модулировать протеостаз. Среди них хромомицин А2, псаммаплин А и илимахинон индуцировали экспрессию аутофагии в контексте рака [ 97 ]. Было бы чрезвычайно интересно проверить их влияние на нейродегенерацию как in vitro, так и in vivo., так как это расширит источники терапевтических молекул. Как уже говорилось, аутофагия является основным игроком в клеточном ответе на стресс и обмене поврежденных белков. Ввиду своего потенциала нацеливание на аутофагию с использованием натуральных продуктов является новой и многообещающей областью, которая требует дальнейшего изучения.

4. Убиквитиновая протеасомная система

Убиквитиновая протеасомная система (UPS) является основной ответственной за деградацию внутриклеточных поврежденных белков. Вкратце, подмножество ферментов участвует в убиквитиновой маркировке белков, которые должны быть расщеплены, эта метка затем распознается протеасомой - многосубъединичным бочкообразным комплексом - для ее протеолитической деградации [ 98 ]. Несколько природных соединений были широко исследованы на предмет их способности снижать активность УПС, особенно в контексте исследований рака [ 99 ].]. Однако относительно немногие из них были изучены на предмет их способности активировать ИБП. Механизмы действия у них различаются, например, природные соединения олеин, линолевая кислота, линоленовая кислота, церамиды и олеуропеин повышают активность протеасом, вызывая конформационные изменения, способствующие проникновению субстрата в протеолитическую камеру [ 100 ]. Сообщалось, что производное линолевой кислоты проникает через ГЭБ, является переносимым и безопасным, но все еще необходимы специальные исследования для определения его потенциала в лечении деменции [ 101 ]. С другой стороны, потребление линоленовой кислоты с пищей, по-видимому, не влияет на другие заболевания головного мозга, такие как инсульт [ 102 ].]. Остается определить, связано ли это с низкой проникающей способностью соединения в головном мозге в ЦНС или с отсутствием терапевтического потенциала при этом конкретном заболевании. Другие природные молекулы активируют протеасому, усиливая ее каталитическую активность, например липидная фракция водоросли Phaeodactylum tricornutum и тритерпеновая бетулиновая кислота [ 103 , 104 , 105 ]. В настоящее время проводятся два клинических испытания для определения безопасности, переносимости и эффективности бетулиновой кислоты. Соединения, присутствующие в традиционной китайской траве Corydalis bungeana , повышают протеасомную активность in vivo за счет усиления регуляторных субъединиц [ 106 ].]. В той же линии полифенол ресвератрол усиливает активность протеасом за счет увеличения экспрессии субъединиц протеасом и протеолиза в мозге трансгенных мышей с БА, защищая их от потери памяти и улучшая когнитивные функции [ 107 ]. Кверцетин является еще одним полифенольным соединением, которое in vivo проявляет усиливающую протеасомную активность [ 108 ] и снижает Aβ-индуцированную токсичность дозозависимым образом при введении модели AD Caenorhabditis elegans [ 73 ]. Поскольку нарушение активности УПС является одним из основных признаков, присутствующих при всех нарушениях неправильной укладки белков, будет интересно исследовать естественное химическое пространство в поисках дополнительных активаторов.

5. Реакция развернутого белка

В ответ на стресс ЭР запускаются три ветви консервативного сигнального пути, вместе называемого ответом развернутого белка (UPR): ATF6 (активирующий транскрипционный фактор 6), PERK (PKR-подобная киназа) и IRE1 (инозитол-требующий фермент 1). ) [ 14 ]. Активация UPR приводит к глобальному снижению синтеза белка [ 109 ] и активизации генов, участвующих в фолдинге белка [ 14 ], что способствует правильному фолдингу белка, тем самым останавливая агрегацию белка. В головном мозге пациентов с БА, БП и ЛВД повышены уровни маркеров UPR [ 110 , 111 ]. Это может представлять собой экстренную реакцию, вызванную способностью белков с неправильной укладкой индуцировать нейрональный стресс ER и активировать UPR [ 112 ].]. Однако при хронической активации ER-ответа протеостаз не может быть восстановлен с разрушительными последствиями для мозга, что приводит к синаптической недостаточности и нейродегенерации. В этом направлении мысли недавние исследования показывают, что снижение стресса ER с помощью химических шаперонов облегчает потерю синапсов и памяти в экспериментальных моделях AD [ 111 , 112 ]. Уровни фосфорилирования eIF2α повышены в мозге при БА. Регуляция PERK снижает уровни фосфорилирования eIF2α и улучшает ухудшение памяти у AD и мышей, инфицированных прионами [ 113 , 114 ]. С другой стороны, активация PERK увеличивает фосфорилирование тау [ 115 ], а также ptau активирует UPR [ 116 ].]. IRE1 приводит к экспрессии XBP1 (X-box связывающий белок 1), который усиливает экспрессию шаперонов, увеличивая размер ER и способствуя деградации белков с неправильной укладкой через протеасомную систему [ 14 , 117 ]. Недавно было описано, что передача сигналов IRE1 способствует прогрессированию болезни Альцгеймера, тогда как ее делеция улучшает обучение и ухудшение памяти, а также снижает отложение амилоида [ 118 ]. Кроме того, было обнаружено, что накопление тау и Aβ связано с активацией UPR путем ингибирования ATF6 и ER-ассоциированной деградации (ERAD), вероятно, через растворимые олигомерные формы [ 116 , 119 , 120 ].

Было исследовано несколько природных соединений на предмет их способности модулировать UPR в контексте нейродегенерации. Среди них Bajijiasu, димерная фруктоза, выделенная из китайской лекарственной травы Morinda officinalis, продемонстрировала защиту от вызванной Aβ нейротоксичности путем ослабления стресса ER в гиппокампе и коре головного мозга мышей APP/PS1 [ 121 ]. О клинических испытаниях этого соединения не сообщалось. Кемпферол является фитоэстрогеном и одним из основных компонентов экстракта гинкго двулопастного , обладающим способностью ингибировать стресс ER и защищать клетки от апоптоза путем повышения уровня мРНК CHOP in vitro [ 122 ]. Клинические испытания с использованием G. bilobaэкстракты указывают на его симптоматическое благотворное влияние на пациентов с MCI, AD и связанной с ними деменцией [ 123 , 124 , 125 ]. Хонокиол является многообещающим бифенольным лигнаном, выделенным из дерева магнолии, который может преодолевать гематоэнцефалический барьер и, следовательно, представляет собой интересного кандидата для лечения нейродегенерации из-за его высокой биодоступности. Этот лигнан модулировал ER-стресс в мозге мышей, а также снижал уровни провоспалительных цитокинов [ 126 ].]. Его переносимость, безопасность, биораспределение и эффективность еще не были протестированы для лечения заболеваний головного мозга. Необходимы дополнительные исследования для оценки влияния на нейродегенерацию других известных модуляторов ER-стресса, поскольку текущая литература весьма ограничена. Особое внимание следует уделить соединениям, способным преодолевать гематоэнцефалический барьер, которые могут эффективно воздействовать на клетки, пораженные этим заболеванием.

6. Выводы

 В случае заболеваний, связанных с неправильным сворачиванием белка, механизм протеостаза берет на себя первоначальную заботу об аберрантных белковых агрегатах. Однако по мере того, как способность к клиренсу снижается, накопленные агрегаты вызывают клеточную токсичность, дисфункцию тканей и заболевания. Таким образом, усиление механизма протеостаза с использованием природных соединений становится мощным фармакологическим инструментом с многообещающими эффектами для лечения и защиты от нейродегенеративных заболеваний.Рисунок 1). Неудивительно, что большинство из них имеют растительное происхождение. Однако примечательно, что мы также сообщаем о некоторых соединениях морского происхождения. Действительно необходимо исследовать больше альтернативных источников природных соединений. Кроме того, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять точный механизм действия природных активаторов протеостаза, их нецелевые эффекты и их биодоступность in vivo. Мы предвидим, что разработка инновационных, естественных и безопасных терапевтических стратегий для борьбы с накоплением неправильно свернутых белковых агрегато

Оставить комментарий

Популярные посты:

nero

Мистические практики: как использовать Таро для предсказания будущего

mi-ta-pe

Памятник Александру II в Москве.

dmitry-sasin

Хорошая новость

what_2_wear

ШОКОЛАДНОЕ ПЛАТЬЕ В СЛИВОЧНЫЙ ГОРОХ

memory_sticks29

Запад в панике, Киев в ужасе: ФАБы с УМПК получили вторую молодость. И Смерть

von_hoffmann

11 апреля 1910 года родился архимандрит Иоанн Крестьянкин

orientalist_v

Учения ракетных катеров Флота Восточно-китайского моря

watermelon83

Круизы

pro100_mica

Память дня, Евгений Кассин

• Ранее
• Архив