Нарушение регуляции железа и воспалительный стресс эритропоэза связаны с
budetlyanin108 — 05.03.2024
Это исследование показывает насколько важно было и остается ранняя терапия! И то, что основная масса людей были этого лишены, «это хуже чем преступление — это ошибка»(Антуан Буле де ла Мерт).
***
Здесь мы обследовали 214 человек, инфицированных SC0V-2, с различной степенью тяжести заболевания, в течение одного года с момента появления симптомов C0 19, чтобы определить ранние корреляты PASC. Многофакторный признак, обнаруженный после двух недель заболевания, включает неразрешимое воспаление, анемию, низкий уровень сывороточного железа, измененную экспрессию генов гомеостаза железа и возникающий стрессовый эритропоэз; дифференцировали тех, кто сообщил о PASC несколько месяцев спустя, независимо от степени тяжести COVID-19. Характеристика метаболизма гема в цельной крови, выявленная у госпитализированных пациентов через 1–3 месяца после начала заболевания, совпадала с выраженным железодефицитным ретикулоцитозом. Лимфопения и низкое количество дендритных клеток сохранялись у пациентов с PASC, а анализ единичных клеток показал неравномерное распределение железа, что указывает на нагрузку моноцитов железом и повышенную потребность в железе в пролиферирующих лимфоцитах. Таким образом, дефекты гомеостаза железа, нарушение регуляции эритропоэза и иммунная дисфункция, вызванные COVID-19, возможно, способствуют неэффективному транспорту кислорода, воспалительному дисбалансу и стойкой симптоматике и могут быть терапевтически излечимы.
...Хотя оценки различаются, до 30% всех людей, инфицированных SARS-CoV-2, и до 80% выписанных из больниц сообщают о сохраняющихся симптомах в течение 3–6 месяцев после заражения вирусом, включая затрудненное дыхание, усталость/недомогание. , мышечная слабость, боль в груди/горле, головная боль, симптомы со стороны живота, миалгия, когнитивные симптомы и тревога/депрессия 3 , 4 , 5 . Хотя чаще всего это происходит после тяжелого заболевания, у негоспитализированных лиц, инфицированных SARS-CoV-2, также наблюдается повышенная вероятность плохих последствий для здоровья через 6 месяцев после заражения 2 .
PASC был связан с особенностями острого COVID-19 (ссылки 6 , 7 , 8 ), включая эффективность врожденного противовирусного ответа, подразумевая, что плохой вирусный контроль, сохраняющий продолжающееся воспаление, острый респираторный дистресс и повреждение органов-мишеней, может предрасполагать людей к продолжающейся симптоматике. Были предложены различные предикторы PASC, включая женский пол 7 , 9 , 10 , 11 , 12 , повышенную вирусную нагрузку при поступлении 10 , более низкие пиковые титры антител к SARS-CoV-2 6 , 7 , увеличение продолжительности пребывания в больнице 13 и реактивацию латентная инфекция вируса Эпштейна-Барра 14 , 15 . Также были обнаружены иммунные изменения, сохраняющиеся в течение нескольких месяцев после заражения COVID-19 16 , 17 , 18 , 19 , хотя неясно, вызывают ли они PASC или независимо отражают тяжесть острого заболевания. Иммунные нарушения сохраняются до 2 месяцев с момента появления симптомов COVID-19 у пациентов, нуждающихся в госпитализации в отделение интенсивной терапии 20 , однако в продольных исследованиях оценивались биологические и клинические особенности COVID-19, с плотным повторным отбором проб у одних и тех же людей, охватывающих острую инфекцию и длительную инфекцию. срок восстановления, отсутствуют. Такие наборы данных необходимы для исследования длительных симптомов в контексте полной траектории заболевания и выявления ранних коррелятов плохого исхода.
...
Мы предполагаем, что неразрешенное воспаление влияет на
долгосрочную патофизиологию через нарушение клеточной мобилизации
железа и дефектный стрессовый эритропоэз с недостатком железа,
который не может скорректировать выраженную воспалительную анемию
на ранних стадиях заболевания. Нагрузка железом в моноцитах и
депривация лимфоцитов была обнаружена с помощью CITE-seq и
отражена в транскрипционных сдвигах цельной крови в наборах генов,
реагирующих на железо, у пациентов с умеренной и тяжелой формой
COVID-19, а также у тех, у кого позже сообщалось о PASC. Низкая
доступность железа для эритропоэза и клеточного метаболизма в более
широком смысле потенциально приводит к нарушению противовирусного
иммунитета и низкому системному переносу кислорода во время и после
острой инфекции. Эти отклонения могут способствовать развитию PASC
и, таким образом, определять стратегии профилактики или лечения
этого сложного явления.
У госпитализированных пациентов с COVID-19 часто развивается воспалительная анемия 21 , 22 , 45 , что является общим признаком хронических воспалительных состояний 28 , 46 , 47 . Во время воспаления IL-6 стимулирует выработку гепатоцитами гормона гепсидина 25 , 48 , который индуцирует деградацию ферропротеина, единственного известного клеточного экспортера железа 26 . Снижение экспорта железа приводит к накоплению железа в макрофагах, которые в противном случае рециркулировали бы железо, высвободившееся из фагоцитированных стареющих эритроцитов 49 . Секвестрация железа во время инфекции помогает защититься от внеклеточных патогенов, выживание которых зависит от железа 50 , но также лишает эритроидный компартмент железа для производства гемоглобина, вызывая анемию 27 , 28 . Мы наблюдали снижение сывороточных концентраций железа, TSAT и гемоглобина, а также повышение ферритина, гепсидина и IL-6 в группах тяжести COVID-19 C–E с 0 по 14 день после появления симптомов, что указывает на воспалительную анемию при умеренном и тяжелом течении заболевания.
Транспорт кислорода требует связывания O 2 с железосодержащими молекулами гема гемоглобина, поэтому модуляция уровня кислорода в крови требует контроля доступности железа. Во время гипоксии регулятор транскрипции HIF-2α ускоряет эритропоэз посредством EPO 42 , 51 . Воспаление и низкая доступность железа противодействуют этому процессу, подавляя экспрессию EPO 29 , 52 , 53 , 54 . Несмотря на гипоксию, которая требовала кислородной терапии, у пациентов в группах D и E, а также в группе C, которые не получали кислородную добавку, наблюдалось снижение продукции ретикулоцитов и задержка индукции ЭПО на ранних стадиях заболевания. После этого, что соответствует стрессовой реакции на низкий уровень кислорода в крови, у пациентов в группах C–E наблюдалось заметное увеличение ретикулоцитов, которое достигало пика через 1–3 месяца после начала заболевания и отражалось в сверхэкспрессии признаков метаболизма гема в крови. В нашей когорте этот фенотип наблюдался не только у тяжело больных, находящихся на искусственной вентиляции легких (группа E), но также у госпитализированных пациентов, нуждающихся только в умеренной кислородной терапии или без нее, и был выражен у тех, кто впоследствии сообщил о PASC. Стрессовый эритропоэз был описан у мышей с анемией 55 , 56 , но менее четко определен у людей 57 . Ретикулоцитоз с дефицитом железа, вероятно, представляет собой неадекватную физиологическую реакцию на сопутствующую гипоксию, воспалительное ограничение железа и анемию при умеренной и тяжелой форме COVID-19.
Доступность железа необходима для клеточного метаболизма и регулирует функцию и пролиферативную способность лейкоцитов 58 , 59 , 60 . Однако перегрузка железом увеличивает восприимчивость к ROS-индуцированной ферроптотической гибели клеток 30 , 61 . В соответствии с гепсидин-опосредованным перераспределением железа мы наблюдали транскрипционные признаки накопления железа в циркулирующих CD16 + классических и CD14 + неклассических моноцитах, что потенциально предрасполагает их к клеточной дисфункции из-за АФК-опосредованного повреждения и способствует патологии тканей и органов у пациентов с COVID-19. Нагруженные железом макрофаги обнаруживаются в посмертных образцах костного мозга людей, перенесших фатальный COVID-19 (ссылка 62 ), а ферроптоз в миокарде желудочков или печени может вызывать повреждение органов-мишеней и смертельное заболевание 63 , 64 , 65 .
В отличие от признаков высокого внутриклеточного железа в моноцитах, мы увидели признаки железного голодания и повышенную поверхностную экспрессию CD71 в активированных и пролиферирующих лейкоцитах. Низкая доступность железа ставит под угрозу эффекторную функцию Т-клеток и гуморальный иммунитет 58 , 59 , 60 , активацию NK-клеток 66 и противомикробную активность нейтрофилов 59 , в то время как гипоферремия во время вакцинации снижает ответы Т-клеток центральной памяти и антиген-специфические воспоминания у мышей 60 . Низкий уровень сывороточного железа при появлении симптомов, совпадающий с индукцией адаптивного иммунитета, может препятствовать генерации клеточных и гуморальных реакций памяти SARS-CoV-2 у пациентов с COVID-19. Даже при нормальном уровне железа гипоксия нарушает гуморальный иммунитет у мышей за счет снижения количества В-клеток и созревания аффинности - дефектов, аналогичных тем, которые наблюдаются при тяжелом течении COVID-19 (ссылка 67 ). Нарушение регуляции железа и гипоксия могут поддерживать разрушительный цикл нарушения иммунной функции, плохого вирусного контроля и воспаления, что способствует тканеспецифическим и системным проявлениям тяжелого острого COVID-19 и потенциальному нарушению долговременной иммунной памяти.
Многие особенности PASC могут быть обусловлены, по крайней мере частично, влиянием воспалительной дисрегуляции железа на эритропоэз и перенос кислорода в крови. Мы обнаружили, что отсроченное разрешение воспаления и связанная с ним гипоферемия, а не величина воспалительных нарушений во время острого заболевания, лучше всего позволяют распознавать пациентов, сообщающих о сохраняющихся симптомах через несколько месяцев после заражения. Усталость, боль и расстройства настроения связаны с воспалительной анемией при хронических воспалительных состояниях 68 , 69 и являются общими чертами PASC 2 , 3 , 5 . Снижение доставки кислорода к мышцам во время нагрузки увеличивает зависимость от анаэробного гликолиза, повышая выработку лактата и приводя к мышечной усталости и боли 70 . Низкая доступность железа также ухудшает выработку митохондриальной энергии в скелетных мышцах, снижая физическую выносливость 71 . Дефицит железа и церебральная гипоксия связаны с когнитивными нарушениями и изменением настроения, а дефицит железа в детстве является значимым фактором риска ухудшения когнитивных функций 72 , 73 , 74 . Наконец, низкий перенос кислорода может усугублять тканевую гипоксию и задерживать восстановление, а сохраняющаяся дисрегуляция железа и анемия связаны с более тяжелыми структурными нарушениями легких после COVID-19 (ссылка 75 ). Предполагается, что в целом повышенная распространенность дефицита железа у женщин в пременопаузе может способствовать более высокому риску PASC среди этой демографической группы 7 , 9 , 10 за счет увеличения относительной величины связанного с инфекцией перераспределения железа по сравнению с исходным уровнем более низких запасов железа.
Ухудшение острого течения COVID-19 является фактором риска развития PASC, а тяжелая форма COVID-19 преимущественно наблюдается у пожилых мужчин. Ограниченный доступ к неинфицированному контрольному населению во время ранней пандемии привел к субоптимальному совпадению возраста и пола HC (набранных из медицинских работников) с пациентами с умеренной и тяжелой формой COVID-19 в этом исследовании, что привело к различиям в демографических группах PS и NPS. Хотя вполне вероятно, что тяжесть острых и долгосрочных симптомов в некоторой степени причинно связаны, тщательный повторный анализ групп симптомов PASC с сопоставлением возраста, пола и тяжести острого заболевания показал, что нарушение регуляции железа на 15–30-й день и повышенные маркеры воспаления ( IL-6 и CRP) на 90–180-й день в группе PS не зависели от этих переменных. Несколько клинических стратегий могут помочь смягчить влияние раннего нарушения регуляции железа как на тяжесть острой формы COVID-19, так и на PASC. Селективная противовирусная или моноклональная терапия могут предотвратить устойчивые нарушения гомеостаза железа, вызванные тяжелым неконтролируемым воспалением. Людям с более тяжелым заболеванием также можно рассмотреть возможность лечения, направленного на коррекцию аномального распределения железа. Сообщения о том, что перегрузка железом в контексте β-талассемии защищает от тяжелого заболевания и смертности у лиц, инфицированных SARS-CoV-2 (ссылка 76 ), предполагают потенциальный защитный эффект повышенной доступности железа, а предварительные отчеты о влиянии COVID-19 19 пациентов, включенных в клиническое исследование IRONMAN по внутривенному лечению сердечной недостаточности дерисомальтозой железа, 77 продемонстрировали значительное снижение тяжелых нежелательных явлений, связанных с COVID-19, в группе, принимавшей препараты железа (2,1%), по сравнению с группой обычного лечения (5,3%, P = 0,007) 78 . Это предполагает потенциальную роль добавок железа в лечении COVID-19. Ремобилизация эндогенных запасов железа также может повысить доступность железа. Этого можно достичь либо непосредственно за счет использования ингибиторов гепсидина 79 , которые показали эффективность в обращении гипоферремии, вызванной воспалением 80 , либо за счет ингибирования IL-6. Блокатор IL-6R тоцилизумаб, который снижает выработку гепсидина, повышает уровень гемоглобина у пациентов с ревматоидным артритом 81 , корректирует воспалительную анемию при болезни Кастлемана (связанную с избыточной продукцией IL-6) 82 и был испытан в качестве противовоспалительного средства у пациентов. с COVID-19 (ссылка 83 ). Таким образом, можно опробовать несколько потенциальных методов лечения, чтобы увидеть, снижают ли они заболеваемость PASC у пациентов с умеренной и тяжелой формой COVID-19.
Маловероятно, что эти наблюдения специфичны для SARS-CoV-2. Нарушение гомеостаза железа хозяина является следствием многих вирусных инфекций, как посредством прямых вирусных механизмов вмешательства, так и вследствие вызванной воспалительной реакции 50 , 84 . Многие инфекционные заболевания, в том числе Эбола 85 , 86 , грипп 87 и атипичная пневмония 88 , вызывают во многом сходные пост-острые последствия, что позволяет предположить возможность рассмотрения аналогичных стратегий перераспределения железа. Это исследование показало, что нарушение гомеостаза железа и стрессовый эритропоэз с дефицитом железа, которые сохраняются в течение более 2 недель с момента появления симптомов, являются потенциальными факторами PASC. Если это подтвердится, это сразу же предполагает несколько стратегий, которые можно было бы изучить для предотвращения этого.
https://www.nature.com/articles/s41590-024-01754-8#Sec8
Спасибо всем, кто находит этот пост полезным. Подпишитесь на т/к «Так победим! Статьи»
Учитывая возросший интерес к статинам добавил три ссылки в конце. Дополнительную информацию можно получить если воспользоваться функцией «поиска» у меня в ЖЖ.
Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям.(обычно в начале публикации и в заголовке). Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств.(в них идет скрин из т/к)
Отказ от ответственности: я не защищаю читателей, употребляющих иве или какие-либо другие препараты. Я не врач, а биохимик по образованию и никому не даю медицинских советов. Прежде чем принимать какие-либо лекарства, всегда консультируйтесь с лечащим врачом, которому доверяете.
ПОМНИТЕ. Вы находитесь под защитой Нюрнбергского кодекса и Хельсинской декларации. Хельсинкская декларация делает центральным документом этической исследовательской деятельности информированное согласие. Декларация определяет не только приемлемость известных и исследованных методов лечения, но принципы лечения больного альтернативными методами, к примеру, параграф 37 призван регулировать случаи, «когда не существует проверенного профилактического, диагностического или терапевтического метода. Когда существующие методы оказываются неэффективными, врач, получив обоснованное согласие пациента, должен иметь право применять непроверенные или новые профилактические, диагностические и терапевтические меры, если, по его мнению, они дают надежду на спасение жизни, восстановление здоровья или могут облегчить страдания. По мере возможности такие меры должны быть исследованы на предмет их безопасности и эффективности. Во всех случаях всю новую информацию следует регистрировать и, при необходимости, публиковать».
Полный текст ХД: https://budetlyanin108.livejournal.com/3489319.html
Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/
Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в
закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и
применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo
Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней
терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895
Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там
публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz
Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi
ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/
"Книга отзывов"
часть 1: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118230.html
часть 2: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118949.html
часть 3: https://budetlyanin108.livejournal.com/3211902.html
часть 4: https://budetlyanin108.livejournal.com/3417765.html
Ссылки по детоксикации спайк-белка:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3144742.html
https://budetlyanin108.livejournal.com/3260643.html
https://budetlyanin108.livejournal.com/3596796.html
Детокс аутофагией:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3613550.html
Назальные спреи
https://budetlyanin108.livejournal.com/3612201.html
РУБРИКАТОР чата Телеграм-канала «Так победим!»
Обзор противоопухолевых свойств перепрофилированных препаратов
В связи с тем, что участились просьбы дать ссылки на научные статьи и исследования по применению тех или иных перепрофилированных препаратов против рака, сделал этот пост на основе публикаций в моем ЖЖ. Возможно всё не удастся втиснуть в один пост из-за ограничений по количеству знаков (лимит 80К знаков), но можно будет воспользоваться «поиском» у меня в ЖЖ по ключевым словам для получения дополнительной информации.
https://budetlyanin108.livejournal.com/3655521.html
О СТАТИНАХ
Чем заменить статины
https://budetlyanin108.livejournal.com/3666513.html
Прежде чем принимать статины...
https://budetlyanin108.livejournal.com/3691623.html
СТАТИНЫ — величайший обман
человечества
https://budetlyanin108.livejournal.com/3604461.html
|
|
</> |
Как правильно выбрать унитаз 
Актуальная фалеристика... 
Внимание, вопрос 
Алекс Грэм. (Так называемые) нью-йоркские «Мыслепреступники» и «Темная сеть 
КЛУМБЫ И ГАЗОНЫ В ПОСЁЛКЕ МОТОРНОМ НА КАРЕЛЬСКОМ ПЕРЕШЕЙКЕ 
Дом старухи-процентщицы. 
"Большое судно у причала" 
Барнаул. Булыгинское кладбище 
На Набережной. 
