Ивермектин и его синтетические производные – новый класс противораковых средств

budetlyanin108 — 12.06.2024

Основные моменты

• •Перегруппировка ивермектина привела к появлению новых активных производных.
• •Производные ивермектина проявили антипролиферативную активность на микромолярном уровне.
• •Активность производных ивермектина связана с увеличением активации каспазы-3/7 и продукции активных форм кислорода (АФК).
• •Производные ивермектина ингибируют секрецию цитокина интерлейкина-6 (IL-6) в раковых клетках.

Следует отметить, что соединения, проявляющие активность в отношении паразитов, очень часто активны в отношении раковых клеток и наоборот . Однако противораковый потенциалIVRдо сих пор не изучался интенсивно, и не было сообщений о влиянии его синтетических производных на раковые клетки. Таким образом, в опубликованном исследовании мы тщательно изучили противораковую активностьIVRи его производные против группы из четырех линий раковых клеток человека. Мы выявили рядIVRпроизводные с улучшенной цитотоксичностью и/или селективностью в отношении раковых клеток по сравнению с производными эталонных соединений. Анализ клеточного цикла доказал, что выбранные соединения увеличивают количество раковых клеток в фазах subG1 и G0/G1 (PC3, MDA-MB-231 и A549) или фазе S/G2/M (HCT-116). Сильный проапоптотический эффект, наблюдаемый для наиболее перспективных производных IVR, был связан со значительным увеличением активации каспазы-3/7 и продукции активных форм кислорода (АФК). Наконец, эти производные также продемонстрировали значительное ингибирование секреции цитокина интерлейкина-6 (IL-6) в использованных раковых клетках. Наши результаты показывают, что химическая модификацияIVRможет привести к созданию синтетических продуктов с повышенной противораковой активностью, что может стать отличной отправной точкой для дальнейшей разработки новыхIVR-производные агенты для лечения раковых клеток.

графическая абстракция

...Важно отметить, что ИВЕ признан относительно безопасным препаратом, большая часть побочных эффектов которого связана с реакцией организма на гибель паразитов [9] . Что касается необычайной противопаразитарной активности IVЕ , многие ученые называют его «чудо-лекарством» [9] , а за его открытие, наряду с открытием артемизинина как мощного противомалярийного препарата, в 2015 году была присуждена Нобелевская премия по физиологии/медицине. [10].

В дополнение к противопаразитарному эффекту IVR , некоторые недавние исследования показали его многообещающую активность против раковых клеток, происходящих из различных органов [4] , [7] . Было обнаружено , что с механистической точки зрения IVR ингибирует синтез белков, ответственных за множественную лекарственную устойчивость (MDR) или путь AKT/mTOR [4] , [11] . Противораковые эффекты IVR также связаны с его способностью повышать уровни активных форм кислорода (АФК), что приводит к окислительному стрессу, а также с его воздействием на субпопуляцию самообновляющихся раковых клеток, широко известных как раковые стволовые клетки. (CSC) [4] , [11] . Тем не менее, как следует из ограниченного числа опубликованных к настоящему времени исследований [4] , [11] , точный механизм противоракового действия ИВР до конца не изучен и требует дальнейшего изучения.

При этом огромный потенциал ИВР связан с его очень низкой токсичностью – терапевтическая доза, применяемая при лечении человека и животных, составляет около 200 мкг/кг , тогда как токсичность у обезьян наблюдалась при дозе 24 мг/кг . [12] , [13] . Это указывает на то, что IVR можно рассматривать как хорошего кандидата на повторное использование в терапии рака [4] , [7] . Многообещающая биологическая активность IVR в сочетании с его относительно низкой токсичностью также делает это соединение хорошим предшественником, который можно химически модифицировать для получения производных с улучшенными фармакологическими эффектами по сравнению с таковым у исходного материала. Некоторые авторы подтвердили правомерность такого подхода, показав, что замена сахарного мотива в структуре IVR на другие заместители может существенно влиять на противомалярийную активность полученных аналогов [14] , [15] .

Вкратце, IVR обрабатывали раствором серной кислоты в метаноле для удаления сахарного фрагмента, что приводило к образованию агликона 2 ( Схема 1 ). Затем С5-гидроксил соединения 2 маскировали в реакции с трет -бутилдиметилсилилхлоридом в присутствии имидазола ( схема 1 ). Затем гидроксил C13 был региоселективно окислен до кетоновой группы с использованием периодинана Десс-Мартина с последующим восстановительным аминированием кетона C13 до ключевого предшественника амина 3 ( схема 1 ). Этот предшественник использовали в реакции амидирования соответствующими ацилхлоридами или карбоновыми кислотами ( схема 1 ). Чтобы определить, существует ли корреляция между структурой и биологической активностью полученных аналоги. Силильная группа в положении С5 может быть количественно и бесследно удалена пара- толуолсульфоновой кислотой с образованием ряда одноамидных производных IVR с нативным оксагидринденовым кольцом (соединения 4a – 4k , схема 1 ). Однако при использовании TBAF в качестве дезащитного реагента образовывались соответствующие амидные аналоги перегруппированного IVR и дополнительный гидроксил в положении C4 (соединения 5a – 5k , схема 1 ). Для более надежных исследований взаимосвязи структура-активность (SAR) также был успешно осуществлен синтез 6 , а также его соответствующего реаранжированного агликона 7 ( схема 1 ).

3.2 . Антипролиферативная активность
Несмотря на широкий спектр биологической активности ИВР , статей, посвященных его противораковым эффектам, мало [4] , [7] и нет сообщений о потенциале производных ИВР в борьбе с раковыми клетками. Таким образом, антипролиферативную активность IVR и всех его производных оценивали в отношении четырех линий раковых клеток человека, а именно PC3 (метастатический рак простаты), MDA-MB-231 (трижды негативная аденокарцинома молочной железы), A549 (рак легких) и HCT-. 116 (первичный рак толстой кишки), с использованием колориметрического анализа МТТ ( таблица 1 ). Кроме того, чтобы оценить способность соединений избирательно воздействовать на раковые клетки, в тесты на антипролиферативную активность была также включена линия иммортализованных кератиноцитов кожи взрослого человека (HaCaT). Доксорубицин использовался в качестве эталонного противоракового препарата.

Во-первых, химически немодифицированный IVR показал хорошую антипролиферативную активность против всех протестированных линий раковых клеток со значениями IC 50 <10 мкМ (соединение 1 , таблица 1 ). При значении IC 50 10,8 мкМ против нераковой клеточной линии HaCaT расчетные значения индексов селективности (SI) для IVR во всех случаях слегка превышали 1,0 ( таблица 1 ). После удаления фрагмента сахара агликон 2 в целом проявлял более низкую антипролиферативную активность по сравнению с таковой эталонного IVR , за исключением линии раковых клеток A549 (IC 50 = 9,9 мкМ, SI = 1,1 для IVR по сравнению с IC 50 = 8,4 мкМ, SI = 2,0 для 2). ) ( Таблица 1 ). Примечательно, что ключевым результатом является то, что реаранжированные аналоги IVR и его агликон (соединения 6 и 7 соответственно) показали значительно улучшенную антипролиферативную активность по сравнению с аналогами нативных структур 1 или 2 ( таблица 1 ). Перегруппированные аналоги 6 и 7 также характеризовались более благоприятной селективностью действия, чем соответствующие исходные вещества ( табл. 1 ). Особый интерес в этом контексте представляет активность реаранжированного агликона 7 против клеточной линии А549 (IC 50 = 3,9 мкМ, SI = 3,9), которая превосходит активность как нереаранжированного IVR , так и его агликона 2 ( таблица 1 ).Во-вторых, введение амидного фрагмента в положение С13 оказывало неоднозначное влияние на антипролиферативную активность в зависимости от используемой линии клеток и типа (химической природы) амидного остатка. Следует отметить, что амиды 4f–4g значительно ингибировали пролиферацию линий раковых клеток, особенно линии клеток рака толстой кишки HCT-116 ( таблица 1 ). При значениях IC 50 в диапазоне низких микромолярных концентраций 2,5–6,5 мкМ и значениях SI 2,3–4,4 ( таблица 1 ) эти производные были до четырех раз более антипролиферативными активными и селективными, чем химически немодифицированный IVR .В-третьих, для амидов IVR дополнительная перегруппировка оксагидринденового кольца обычно приводила к снижению антипролиферативной активности. Однако для пар соединений 4f / 5f и 4g / 5g было обнаружено улучшение антипролиферативного потенциала в отношении линий раковых клеток PC3, MDA-MB-231 и A549 после модификации оксагидринденового кольца, в то время как значения параметров SI остались сопоставимыми. с таковыми неперегруппированных амидных аналогов ( табл. 1 ).Наконец, хотя доксорубицин проявлял антипролиферативную активность против всех раковых клеток в очень низком микромолярном диапазоне концентраций, он также был высоко цитотоксичен по отношению к клеткам HaCaT ( таблица 1 ). Рассчитанные значения SI для доксорубицина (SI = 0,2–0,5) указывают на то, что он преимущественно нацелен на нормальные клетки, а не на раковые клетки, использованные в исследовании. В этом плане преимуществом полученных производных ИВР является их перспективная антипролиферативная активность наряду с высокой селективностью действия. При значениях SI >3,0 ( таблица 1 ) выбранные аналоги IVR следует рассматривать как высокоселективные противораковые средства [28] .

3.3 . Индукция остановки клеточного цикла
Регуляция клеточного цикла играет решающую роль в поддержании гомеостаза в нормальных клетках и здоровых тканях [29] . Изменения в различных клеточных путях, в том числе отвечающих за регуляцию механизма клеточного цикла, широко наблюдаются при нескольких типах рака [30] . Такая дисрегуляция может привести к торможению старения и запрограммированной гибели раковых клеток и, как следствие, к неконтролируемой пролиферации и росту опухоли [31] . Целью химио- и лучевой терапии является прекращение роста опухоли, в основном путем воздействия на контроль клеточного цикла и индукции апоптоза [32] , [33] . Таким образом, терапевтические подходы, нацеленные на молекулярные механизмы, участвующие в этом процессе, имеют потенциал в лечении рака [34] , а инициирование остановки клеточного цикла в раковых клетках признано ценным подходом к разработке новых противораковых агентов [35] .Учитывая вышеизложенное, для более глубокого понимания противоракового потенциала IVR и его наиболее перспективных производных ( 4a , 4c , 4f - 4i , 5h - 5k , 6 и 7 ) с точки зрения их антипролиферативной активности и селективности в отношении раковых клеток ( табл. 1 ), мы исследовали распределение клеточного цикла после инкубации раковых клеток с изученными соединениями, используя проточную цитометрию ( рис. 2 ).

Некоторые исследования показали, что IVR может вызывать остановку клеточного цикла, особенно в фазе G0/G1, в некоторых раковых клетках [36] . В частности, IVR ингибировал прогрессирование клеточного цикла клеток глиомы C6 и U251, останавливая их в фазе G0/G1 [36] , в то время как препарат останавливал клеточный цикл в S-фазе в клетках холангиокарциномы и рака толстой кишки [37] , [38] . Мы подтвердили, что химически немодифицированный IVR вызывал остановку клеточного цикла преимущественно в фазе G0/G1 во всех использованных раковых клетках, особенно в раковых клетках PC3 и A549, тогда как в раковых клетках MDA-MB-231 и HCT-116 процент клеточной популяции в S-фазе было немного увеличено после лечения IVR по сравнению с таковым в раковых клетках PC3 и A549 ( рис. 2А ).Анализ остановки клеточного цикла в раковых клетках PC3, MDA-MB-231 и A549, обработанных как непереаранжированными, так и переаранжированными производными IVR , показал, что эти соединения увеличивали популяцию клеток G0/G1 с 3 до 13, с 10 до 24 и с 3 до 23 раза соответственно ( рис. 2 ). Инкубация раковых клеток PC3 с соединениями 4a , 4g–4i , 5h , 5i , 5k , 6 и 7 увеличивала процент популяции клеток в фазе subG1 (с 1,3% до 10,9%) и незначительно снижала таковой в S-фазе ( рис. 2 ). С другой стороны, в раковых клетках HCT-116 чаще наблюдалась остановка клеточного цикла в фазе S/G2/M с увеличением популяции клеток в 10–13 раз, за ​​исключением соединения 5h ( рис. 2 ). Производные IVR индуцировали остановку фазы G0/G1 в раковых клетках MDA-MB-231, A549 и PC3 и S/G2/M в раковых клетках HCT-116 ( рис. 2 ). В совокупности наши результаты предполагают потенциальную терапевтическую роль производных IVR в модуляции динамики клеточного цикла при определенных типах рака.

3.4 . Индукция апоптоза
Противораковые агенты могут запускать различные механизмы гибели клеток [39] . Апоптоз является преобладающей формой запрограммированной гибели раковых клеток, которая часто индуцируется лечением химиотерапевтическими препаратами [40] . Таким образом, пути апоптоза считаются чрезвычайно важными целями в контексте проектирования и разработки новых противораковых агентов. Некоторые предыдущие исследования показали, что апоптоз может быть основной формой гибели раковых клеток, вызванной IVR , включая колоректальный рак, рак яичников, лейкемию и плоскоклеточный рак пищевода [38] , [41] , [42] , [43] . Чтобы тщательно изучить потенциал IVR и его производных в индуцировании апоптоза, был использован биоанализ связывания аннексина V-FITC/PI, оценивающий потенциальные проапоптотические эффекты выбранных соединений ( 4a , 4c , 4f - 4i , 5h - 5k , 6 и 7 ). против раковых клеток (PC3, MDA-MB-231, A549, HCT-116) или нераковых клеток (HaCaT) ( таблица 1 ).Вкратце, раковые клетки обрабатывали исследуемыми соединениями в соответствующих концентрациях IC 50 . Тем не менее, учитывая замечательную селективность производных IVR в отношении нацеливания на раковые клетки ( таблица 1 ), цитотоксические концентрации соединений были значительно ниже по отношению к нормальным клеткам по сравнению с таковыми по отношению к раковым клеткам. Таким образом, клетки HaCaT подвергались воздействию концентраций этих соединений, соответствующих самым низким значениям IC 50 , наблюдаемым для раковых клеток, таким как 7,6 мкМ для 4a / 4c , 8,8 мкМ в течение 5 часов и 3,9 мкМ для 7 ( таблица 1 ).Как показано на Фигуре 3 , тестируемые соединения индуцировали поздний апоптоз/некроз в раковых клетках значительно сильнее по сравнению с контролем (необработанные клетки). Более того, эффекты активации апоптоза были сильнее в раковых клетках по сравнению с нормальными клетками HaCaT ( рис. 3 ). Аналоги реаранжированного IVR ( 5h–5k , 6 и 7 ) показали, как правило, более сильную проапоптотическую активность во всех линиях раковых клеток по сравнению с таковой нативного оксагидринденового кольца ( 4a , 4c и 4f–4i ) ( рис. 3 ). В частности, раковые клетки PC3 были наиболее восприимчивы к проапоптотическому действию реаранжированных производных, что приводило к значительно более высокому проценту клеток в позднем апоптозе или некрозе (35–80%, рисунок 3 B), чем те, которые обрабатывались IVR или его непереаранжированными аналогами. (2%–30%) ( рис. 3 А). В раковых клетках MDA-MB-231 наиболее сильные эффекты, индуцирующие поздний апоптоз или некроз, были обнаружены для соединений 5h , 6 и 7 с перегруппированным оксагидринденовым кольцом (46%, 49% и 81% соответственно, рисунок 3Б ) и неперестроенным амид 4i (83%, рисунок 3А ). С другой стороны, было обнаружено, что самая сильная поздняя апоптотическая или некротическая активность индуцируется соединением 4g в раковых клетках A549 (72%, рисунок 3А ), тогда как в раковых клетках HCT-116 наиболее многообещающими соединениями снова были перегруппированные производные. 5k , 6 и 7 (49%, 69% и 68% соответственно, рисунок 3Б ).

Наше исследование подтвердило проапоптотическую активность химически немодифицированного IVR , особенно с точки зрения индукции позднего апоптоза или некроза в линиях раковых клеток MDA-MB-231, A549 и HCT-116 ( рис. 3А ), но во многих случаях это было более слабый активатор апоптоза по сравнению с тестируемыми производными. Кроме того, было обнаружено, что производные IVR, как правило, являются более слабыми активаторами раннего и позднего апоптоза в клетках HaCaT по сравнению с раковыми клетками, что, по-видимому, является хорошим прогностическим фактором и подтверждает их возможный терапевтический потенциал.

3.5 . Индукция активности каспазы-3/7

Поскольку дисбаланс выживаемости раковых клеток связан с такими процессами, как злокачественная трансформация и лекарственная устойчивость, ключевой фармакологической стратегией является восстановление апоптоза в раковых клетках [44] . Цели противораковых вмешательств могут быть достигнуты с помощью широкого спектра стратегий, включая не только манипулирование клеточным циклом, но также регуляцию про- и антиапоптотических белков, уровней активных форм кислорода и контроль концентрации интерлейкина-6 [45]. , [46] , [47] , [48] , [49] .

Белки семейства каспаз играют ключевую роль в регуляции запрограммированной гибели клеток [50] . Среди них каспаза-3 и каспаза-7 считаются ключевыми игроками в реализации путей митохондриального апоптоза [51] . Их основная функция включает деградацию различных регуляторных и структурных белков, которые необходимы для точного контроля и выполнения апоптоза [52] . Поэтому для дальнейшего изучения механизмов проапоптотического действия IVR и его выбранных производных ( 4a , 4c , 4f–4i , 5h–5k , 6 и 7 ) на раковые клетки ( рис. 3 ) необходимо изучить активность каспазы-3/7. был исследован после воздействия на раковые клетки PC3, MDA-MB-231, A549 и HCT-116 тестируемых соединений в их концентрации IC 50 ( Фигура 4 ).

 пускают апоптоз по каспазозависимому пути. Для химически немодифицированного IVR это согласуется с сообщениями других авторов, которые продемонстрировали аналогичный проапоптотический эффект этого соединения [38] , [53] . Воздействие тестируемых соединений на все раковые клетки привело к значительному увеличению активности каспазы-3/7 ( рис. 4 ), что свидетельствует об их явном влиянии на усиление активации ключевых апоптотических ферментов в раковых клетках. Особенно сильное повышение уровня фермента наблюдалось в раковых клетках PC3, обработанных производными IVR с перегруппированным оксагидринденовым кольцом, особенно соединениями 5k и 7 (361% и 329% соответственно, рисунок 4Б ). С другой стороны, обработка раковых клеток PC3 неперегруппированными производными 4a , 4c и 4f–4i показала более низкие уровни индукции каспаз ( рис. 4А ), что в сочетании с низкой проапоптотической активностью этих соединений против клеток рака предстательной железы ( рис. 3). А), предполагает неапоптотический механизм их цитотоксического действия.

Большинство производных сильно повышали активность каспазы-3/7 в раковых клетках MDA-MB-231, A549 и HCT-116 ( рис. 4 ). Соединения 4g , 4h и 4i вызывали увеличение активности каспаз >200% по сравнению с контролем, в зависимости от используемой клеточной линии ( Фигура 4А ). В раковых клетках A549 и HCT-116, подвергшихся воздействию соединений 6 и 7 , наблюдалось увеличение активности исполнительной каспазы на 241–246% ( рис. 4 B). Стимуляция каспазы в нераковых клетках HaCaT, инкубированных с соединениями 4a , 4c и 4f–4i, была сопоставима со стимуляцией в раковых клетках PC3 ( рис. 4A ). Примечательно, что реаранжированные производные IVR 5h–5k , 6 и 7 оказались в целом более слабыми активаторами каспаз в клетках HaCaT по сравнению с их активностью во всех использованных раковых клетках ( рис. 4 B), что указывает на их многообещающий противораковый потенциал.

3.6 . Продукция АФК и перекисное окисление липидов

Многочисленные исследования постоянно подчеркивают важность модуляции уровней активных форм кислорода (АФК) в различных типах раковых клеток как фундаментальной стратегии индукции апоптоза противораковыми препаратами [47] . В этом контексте было продемонстрировано, что IVR может усиливать выработку АФК в раковых клетках, приводя к их гибели [53] .

Поэтому, чтобы дополнительно выяснить механизм цитотоксического действия IVR и его выбранных производных, мы исследовали влияние соединений на выработку АФК ( рис. 5 ). Мы также оценили перекисное окисление липидов клеточных мембран как возможное следствие свойств используемых соединений продуцировать АФК ( рис. 5 ). Для оценки этих параметров как раковые, так и нераковые клетки обрабатывали IVR и его неперегруппированными ( 4a , 4c , 4f–4i ) или перегруппированными производными ( 5h–5k , 6 , 7 ) в концентрациях, равных соответствующим значениям IC 50 . Продукция АФК измерялась спектрофлуорометрически с использованием диацетата 2ˈ,7-дихлордигидрофлуоресцеина, а перекисное окисление липидов определялось по образованию реактивных веществ тиобарбитуровой кислоты (TBARS) в анализе TBA.

С другой стороны, пониженная концентрация TBARS, наблюдаемая в раковых клетках HCT-116, особенно для переаранжированных производных 5h–5k ( рис. 5 Б), по сравнению с их концентрацией в других линиях раковых клеток, может указывать на наличие эффективного механизма защиты от В этих первичных раковых клетках толстой кишки существует перекисное окисление липидов. Тем не менее, производство АФК коррелировало с увеличением образования TBARS ( рис. 5 ). Например, соединения 4f и 5h (в раковых клетках PC3), а также 4a , 4i , 6 и 7 (в раковых клетках A549) вызывали самую сильную генерацию АФК с самой высокой концентрацией TBARS среди всех раковых клеток.

3.7 . Ингибирование интерлейкина-6

Появление интерлейкина-6 (IL-6) в микроокружении опухоли коррелирует с развитием рака, метастатическим потенциалом и устойчивостью к химиотерапии [54] . Аномальная экспрессия и нарушение регуляции IL-6 наблюдаются при многих типах рака, включая рак простаты, молочной железы, легких и толстой кишки [55] . Таким образом, ингибирование активности IL-6, по-видимому, является потенциальным терапевтическим подходом при лечении опухолей, которые демонстрируют патологическое перепроизводство цитокинов [56] . Было обнаружено, что IVR участвует в регуляции клеточных и гуморальных иммунных реакций при многих заболеваниях, в том числе вызванных бактериальными, вирусными и паразитарными атаками или раком [57] , [58] . Кроме того, IVR ингибирует синтез белков, связанных с воспалением, таких как TNF-α, IL-1 и IL-6 [54] , [59] .

В нашем исследовании мы исследовали способность IVR и его выбранных производных ( 4a , 4c , 4f–4i , 5h–5k , 6 и 7 ) ингибировать выработку IL-6 в линиях раковых клеток ( рис. 6 ). Значительный ингибирующий эффект IVR и его неперегруппированных производных 4a , 4c и 4f–4i ) на продукцию IL-6 наблюдался в раковых клетках MDA-MB-231, A549 и HCT-116 по сравнению с контролем ( рис. 6А ). Мы наблюдали аналогичный положительный эффект после обработки всех четырех линий раковых клеток перегруппированными производными 5h–5k , 6 и 7 , за исключением соединения 5j в раковых клетках PC3 и HCT-116 ( рис. 6 B). Следует отметить, что раковые клетки MDA-MB-231 оказались наиболее чувствительными к ингибированию высвобождения IL-6 после обработки как непереаранжированными, так и переаранжированными производными IVR на 60–80% ( рис. 6 ). С другой стороны, высвобождение IL-6 было наименее сильно ингибировано в раковых клетках PC3 ( рис. 6 )

4 . Выводы
Таким образом, мы впервые детально оценили противораковую активность in vitro ряда производных ивермектина ( ИВР ), а именно ряда его С13- эпиамидных производных с нативным или перегруппированным оксагидринденовым (гексагидробензофурановым) кольцом. Наши исследования показали, что соединения проявляют различные уровни антипролиферативной эффективности в отношении протестированных раковых клеток человека. Важно отметить, что реаранжированные производные IVR (соединение 6 ) и его агликона (соединение 7 ) показали значительно улучшенную способность ингибировать пролиферацию раковых клеток по сравнению с производными соответствующих нативных структур. Оба аналога 6 и 7 также продемонстрировали более благоприятную селективность в отношении раковых клеток, чем эталонные соединения, включая широко используемый противораковый препарат доксорубицин. В группе C13- эпи- амидов неперегруппированных и перегруппированных IVR мы также идентифицировали многочисленные продукты с улучшенной антипролиферативной активностью и/или селективностью по сравнению с таковыми соединений сравнения.Производные IVR повышали процент раковых клеток PC3 (метастатический рак простаты человека), MDA-MB-231 (трижды негативный рак молочной железы человека) и A549 (рак легких человека) в фазах subG1 и G0/G1 и уменьшали популяцию клеток в Фазы S и G2/M, тогда как в HCT-116 (первичный рак толстой кишки человека) остановка клеточного цикла была увеличена в фазе S/G2/M. Механизмы, лежащие в основе противоракового действия протестированных соединений, были разнообразными в исследованных раковых клетках, включая индукцию апоптоза, генерацию активных форм кислорода (АФК) и перекисное окисление липидов. Мы показали,

Оставить комментарий

Популярные посты:

traianus

Каким должен быть кондиционер для сильно поврежденных волос

sadalskij

Поселили в гостинице «Большой Урал» в маленький номер с мизерными удобствами...

rocor_observer

О святителе Иоанне (Максимовиче)

ru_auto

Да ну, правда штоле?

helga1234

Сентябрь гулял

russiantowns

Россия. Челябинск. Часть 3. Май 2021

iriki

Ну что ж, ещё один рубеж?

allis_bo

Осень, бобры и гусиный террор

nefer

Сокотра: как мы добывали еду своими руками

• Ранее
• Архив