Дифференциальное влияние добавления глутамина на ортотопический и подкожный

budetlyanin108 — 15.10.2025

 ... двух сингенных мышиных моделей глиомы

ТОМАС Н. СЕЙФРИД и соав.

Цели
Глутамин служит основным источником энергии для пролиферации опухолевых клеток, одновременно играя важную роль в поддержании здоровья желудочно-кишечного тракта и иммунной функции. Существуют разногласия относительно приема глутамина онкологическими пациентами, проходящим химиотерапию и лучевую терапию, поскольку существуют опасения, что он может стимулировать рост опухоли. Основной целью исследования было изучение влияния приема глутамина с пищей (0,4 г/кг/день) на рост злокачественных глиом, которые потребляют большое количество глутамина для удовлетворения метаболических потребностей.

Методы
Добавка глутамина вводилась с кормом (25 мг глутамина/25 г корма/клетка/день) и водой (1,0 мг/мл) до конечной точки исследования. Для оценки влияния добавки глутамина на рост сингенных доклинических моделей глиомы VM-M3 и CT-2A использовались данные биолюминесценции мозга и объём подкожной опухоли.

Результаты
Добавление глутамина не оказало существенного влияния на ортотопический рост глиом VM-M3 или CT-2A по сравнению с контрольной группой без добавления глутамина. Однако добавление глутамина значительно увеличило объём опухоли: на 28% в VM-M3 и на 166% в опухолях CT-2A при подкожном выращивании вне центральной нервной системы (ЦНС). Кроме того, добавление глутамина повысило уровень глутамина в сыворотке крови, несмотря на локальное снижение его внутриопухолевой концентрации.

Выводы
Результаты показывают, что введение глутамина в дозе 0,4 г/кг в день мышам не повлияло на рост ортотопической опухоли головного мозга, но усилило рост подкожной опухоли. Следовательно, следует проявлять осторожность при назначении хронического высокодозного глутамина пациентам с глутамин-зависимыми злокачественными новообразованиями. Необходимы дальнейшие исследования для более глубокого понимания потенциальных рисков и преимуществ применения глутамина в терапии рака.

Введение

Глутамин – самая распространенная заменимая аминокислота в организме человека, его нормальная концентрация в крови составляет от 0,4 до 1,0 ммоль/л [ 1 ], 2 ]. Глутамин влияет на множество биологических процессов, включая иммунную функцию, метаболизм, окислительно-восстановительный баланс и гомеостаз [ 2 ], 3 ]. Опухоли демонстрируют повышенную метаболическую потребность в глутамине для поддержания быстрого роста и пролиферации in vitro, что указывает на интересную связь между зависимостью от глутамина и раком [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ].

В клинических условиях высокие дозы глутамина использовались наряду со стандартной химиотерапией и лучевой терапией для смягчения желудочно-кишечной токсичности, в частности, путем восстановления слизистой оболочки кишечника [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]. Дозы глутамина до 0,65 г/кг вводились онкологическим больным без каких-либо сообщений о токсичности или непереносимости [ 10 ]. Терапевтические дозировки обычно варьируются от 0,25 до 0,50 г/кг/день, и хотя в некоторых исследованиях сообщается об уменьшении желудочно-кишечных побочных эффектов, они не показывают прямого положительного влияния на противораковую эффективность химиотерапии или лучевой терапии [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]. Однако высокие дозы глутамина показали многообещающие результаты в облегчении раковой кахексии, синдрома, характеризующегося тяжелой потерей мышечной массы и веса, при котором глутамин действует для восстановления здоровья мышц и состояния питания [ 15 ], 16 ].

Совсем недавно доклинические исследования связали добавление глутамина с ингибированием роста опухоли посредством иммунной модуляции и эпигенетических механизмов [ 17 ], 18 ]. Габра и соавторы недавно продемонстрировали, что добавление глутамина снижает регуляцию раковых путей в меланоме посредством эпигенетических модификаций [ 17 ]. Другое исследование показало, что добавление глутамина усилило иммунитет CD8+ T-клеток, опосредованный обычными дендритными клетками 1 типа (cDC1), преодолевая резистентность к иммунотерапии и ингибируя рост опухоли [ 18 ]. Несмотря на эти результаты, связь между глутамином и пролиферацией раковых клеток в физиологической системе остается сложной. Глутамин является незаменимой аминокислотой для пролиферации и жизнеспособности раковых клеток in vitro, что делает его критической мишенью для терапии рака [ 19 ]. Дополнительное исследование подтвердило, что человеческая мезенхимальная глиобластома в ортотопической модели мышей демонстрировала высокое поглощение глутамина и метаболическую зависимость, когда мышам вводили 13 C-меченый глутамин [ 20 ]. Многочисленные доклинические исследования были сосредоточены на лишении раковых клеток глутамина с использованием таких соединений, как 6-диазо-5-оксо- 1 -норлейцин (DON) и JHU-083, которые ингибируют процессы, зависящие от глутамина и связанные с уменьшением роста опухоли [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ].

Вопрос о том, что наиболее эффективно для лечения рака – добавление глутамина или таргетирование на глутамин, – остаётся открытым. Мы предполагаем, что метаболическое использование глутамина в клетках глиомы высокой степени злокачественности (ГГЗ) может противодействовать физиологическим преимуществам, обеспечиваемым добавлением глутамина. Для проверки этой гипотезы мы использовали анализы АТФ с биолюминесценцией люциферин-люциферазы и измерения объёма опухоли для оценки роста двух линий клеток ГГЗ, VM-M3 и CT-2A, как в ортотопической, так и в подкожной мышиной модели. Глутамин добавлялся как с пищей, так и с водой, а также измерялась концентрация глутамина в сыворотке для подтверждения поступления. Эти линии клеток, хотя и различаются по морфологии и генетическому фону, имитируют метаболическую перестройку и неконтролируемую пролиферацию, характерные для глиобластомы (ГБМ). В этом исследовании изучалось влияние постоянного приема глютамина в пищу на рост и пролиферацию in vivo опухолей мозга VM-M3 и CT-2A, которые выражают характеристики мезенхимальных и стволовых клеток, наблюдаемые в человеческой ГБМ, соответственно [ 26 ], 27 ].

...

Обсуждение
Хотя глутамин является хорошо известным метаболическим и анаболическим субстратом для пролиферации раковых клеток через путь глутаминлиза, его часто назначают в качестве добавки для облегчения симптомов мукозита, токсичности ЖКТ, вызванной химиотерапией, тошноты и диареи у пациентов, проходящих химиотерапию. Таким образом, целью данного исследования было определить, повлияло ли добавление глутамина в высоких дозах на рост двух глиом высокой степени злокачественности in vivo. Наши результаты показывают, что добавление глутамина не оказало существенного влияния на рост ортотопической глиомы, но значительно стимулировало рост подкожной опухоли как у мужчин, так и у женщин в моделях VM-M3 и CT-2A. Эти результаты раскрывают важные зависящие от микросреды эффекты метаболизма глутамина на прогрессирование опухоли, которые имеют значение для онкологических пациентов, рассматривающих возможность приема глутамина. В отличие от других исследований, которые в первую очередь были сосредоточены на влиянии глутамина на смягчение желудочно-кишечной токсичности, вызванной химиотерапией и радиацией, наше исследование было сосредоточено на влиянии глутамина на рост опухоли как на первичной конечной точке [ 11 ], 12 ], 33 ]. Доклинические исследования с использованием инженерных клеточных линий и ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, выращенных у мышей с ослабленным иммунитетом, могут не охватывать всю сложность прогрессирования опухоли. Напротив, в нашем исследовании использовались сингенные модели с интактной иммунной системой, что позволило более полно и физиологически релевантно охарактеризовать влияние глутамина на рост глиомы в естественной микросреде хозяина опухоли [ 34 ], 35 ].Различный ответ между ортотопическими и подкожными опухолями предполагает, что доступность глутамина и тканевая микросреда существенно влияют на метаболизм и использование глутамина. Отсутствие значительной стимуляции роста в опухолях головного мозга может отражать жесткую регуляцию уровней глутамина в цикле глутамина-глутамата и гематоэнцефалическим барьером [ 36 ], 37 ]. Предыдущие исследования показали, что концентрации глутамина в центральной нервной системе (ЦНС) остаются тщательно контролируемыми, часто равными или ниже периферических уровней, независимо от приема добавок [ 32 ], 36 ], 38 ]. Этот регуляторный механизм мог предотвратить значительное влияние повышенной доступности глутамина, наблюдаемой в периферическом кровообращении, на рост ортотопической опухоли. Кроме того, гетерогенный метаболизм глутамина в различных типах клеток ЦНС мог дополнительно повлиять на метаболические потребности и пластичность опухолей головного мозга [ 39 ], 40 ]. Следовательно, повышенная периферическая доступность глутамина может, таким образом, усилить транспорт и доступность глутамина преимущественно в опухолях за пределами ЦНС. Более высокая экспрессия транспортеров аминокислот SLC1A5/ASCT2 во многих опухолях дополнительно увеличивает клеточный транспорт глутамина и других аминокислот [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]. Было показано, что глутамин восполняет промежуточные продукты TCA посредством глутаминолиза путем обогащения меченым 13 C (анаплероз) [ 42 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], обеспечивает энергию посредством фосфорилирования на уровне субстрата в TCA [ 19 ], способствует биосинтезу липидов de novo [ 45 ], 46 ], 49 ], стимулирует синтез белка [ 50 ], балансирует окислительно-восстановительный гомеостаз [ 51 ] и вырабатывает азот для биосинтеза нуклеотидов [ 6 ], 42 ], 52 ]. Кроме того, подкожные опухоли взаимодействуют с различными типами стромальных клеток, что может привести к формированию микроокружения опухоли, способствующего ускорению роста. Внеклеточный матрикс периферических тканей в сочетании со стромальными перекрестными взаимодействиями может усиливать поглощение и использование глутамина [ 53 ], 54]. Подкожные опухоли получают пользу от повышенной проницаемости сосудов, что облегчает доставку глутамина, тогда как опухоли головного мозга могут быть ограничены жесткой регуляцией гематоэнцефалического барьера, регулирующего транспорт аминокислот в ЦНС [ 32 ].
Инфильтрация иммунных клеток заметно различается в зависимости от места пролиферации опухоли. Подкожные опухоли содержат большее количество глутамин-зависимых цитотоксических CD8 + Т-клеток и естественных клеток-киллеров, которые используют глутамин для пролиферации и активации [ 55 ]. Сниженная внутриопухолевая концентрация глутамина, несмотря на повышенный уровень в сыворотке, может указывать на быстрое потребление глутамина опухолью. В подкожных сингенных моделях колоректального рака отслеживание 18F -глутамина показало самое высокое поглощение опухолью по сравнению с иммунными клетками в микроокружении опухоли (TME), что подтверждает феномен зависимости от глутамина, описанный для многих агрессивных видов рака [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]. Это ограничивает доступность глутамина для иммунных клеток в TME и ограничивает их функции, ингибируя путь mTORC1 [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]. Напротив, в ортотопических опухолях головного мозга преобладают иммуносупрессивные микроглиальные клетки и миелоидные супрессорные клетки, с ограниченной инфильтрацией цитотоксическими Т-клетками из-за иммунопривилегированного характера ЦНС [ 62 ]. Это может снизить метаболическую конкуренцию, обусловленную глутамином.
Противоположное влияние добавок глутамина на уровень глюкозы в крови у мышей с опухолями и без них также указывает на метаболическое перепрограммирование, вызванное опухолями. Снижение уровня глюкозы в крови у мышей с опухолями, которым вводили глутамин, позволяет предположить, что опухоли могут усиливать утилизацию глутамина во всем организме, потенциально превращая глутамин в глюкозу посредством глюконеогенеза или изменяя чувствительность к инсулину [ 63 ], 64 ]. Эти эффекты требуют дальнейшего изучения, поскольку они могут влиять на метаболизм во всем организме во время лечения рака в клинике.
Высокая доза глутамина, использованная в нашем исследовании (0,4 г/кг/день), была выбрана на основании клинических исследований, изучающих терапевтический потенциал глутамина для управления побочными эффектами, вызванными химиотерапией [ 65 ], 66 ]. Важно отметить, что эта доза существенно превышает незначительное увеличение потребления глутамина, которое может произойти при диетических модификациях, таких как высокобелковая диета [ 67 ]. Хотя наше исследование показывает, что эта высокая доза стимулирует рост подкожных опухолей, эффекты более низких, более физиологических доз, а также альтернативных соединений, защищающих кишечник, которые могли бы заменить высокие дозы глутамина, должны быть определены в будущих исследованиях.
Ограничением данного исследования является то, что мы не исследовали механизм, посредством которого добавление глутамина может усиливать рост подкожных опухолей. Динамическое метаболическое взаимодействие опухолевых и иммунных клеток остается интересным направлением для изучения. Следовательно, необходимо изучить, как глутамин может влиять на пути сенсоров питательных веществ, такие как AMPK и mTORC1, через киназу S6, инфильтрацию иммунными клетками, такими как CD8 + T-клетки и естественные клетки-киллеры в TME. Эффекты добавления глутамина также необходимо будет изучить при других злокачественных новообразованиях ЦНС и других органов. Целевой метаболомный анализ ТЦА в опухолях также может предоставить дополнительную информацию об утилизации глутамина и его судьбе. Также важно изучить иммуногистохимический анализ маркеров пролиферации, таких как Ki67, и их корреляцию с объемом опухоли. Кроме того, интересно будет изучить влияние глутамина на сверхэкспрессию или снижение активности глутаминазы в этих линиях клеток глиобластомы. Наконец, анализ динамики метаболизма глутамина и альтернативных методов доставки может дать дополнительную информацию об оптимизации терапевтического потенциала глутамина и минимизации его потенциального опухолевого воздействия.

Выводы
Наши доклинические результаты свидетельствуют о том, что хроническое употребление высоких доз глутамина с пищей может способствовать прогрессированию глиальных опухолей, развившихся вне ЦНС, но не в её пределах. Хотя эти результаты требуют осторожности при применении у пациентов с опухолями периферических тканей, их не следует распространять на все типы опухолей, режимы дозирования и клинические ситуации. Дальнейшие исследования должны быть направлены на выявление биомаркеров зависимости от глутамина и разработку стратегий селективного воздействия на метаболизм глутамина в раковых клетках, минимизируя при этом побочные эффекты в нормальных тканях.

Автор-корреспондент: Томас Н. Сейфрид , кафедра биологии , Бостонский колледж , Честнат-Хилл , Массачусетс , США , электронная почта: [email protected]

https://www.degruyterbrill.com/document/doi/10.1515/oncologie-2025-0238/html

ВАЖНЫЕ ССЫЛКИ. Исследования, рекомендации, протоколы, статьи, отзывы и многое другое

Спасибо всем, кто находит этот пост полезным. Подпишитесь на т/к «Так победим! Статьи»

Учитывая возросший интерес к статинам добавил три ссылки в конце. Дополнительную информацию можно получить если воспользоваться функцией «поиска» у меня в ЖЖ.

Отказ от ответственности: я не защищаю читателей, употребляющих иве или какие-либо другие препараты. Я не врач, а биохимик по образованию и никому не даю медицинских советов. Прежде чем принимать какие-либо лекарства, всегда консультируйтесь с лечащим врачом, которому доверяете.

ПОМНИТЕ. Вы находитесь под защитой Нюрнбергского кодекса и Хельсинской декларации. Хельсинкская декларация делает центральным документом этической исследовательской деятельности информированное согласие. Декларация определяет не только приемлемость известных и исследованных методов лечения, но принципы лечения больного альтернативными методами, к примеру, параграф 37.

Полный текст ХД: https://budetlyanin108.livejournal.com/3489319.html

Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/

Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве: https://www.facebook.com/ashominfo

Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии: https://www.facebook.com/groups/293522279068895

Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ: https://t.me/takpobedimsvz

Чат по иве в телеграме: https://t.me/takpobedi

ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/

"Книга отзывов"

часть 1: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118230.html

часть 2: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118949.html

часть 3: https://budetlyanin108.livejournal.com/3211902.html

часть 4: https://budetlyanin108.livejournal.com/3417765.html

часть 5: https://budetlyanin108.livejournal.com/3691912.html

часть 6: https://budetlyanin108.livejournal.com/3883370.html

часть 7: https://budetlyanin108.livejournal.com/3949750.html

часть 8: https://budetlyanin108.livejournal.com/4045681.html

Ссылки по детоксикации спайк-белка:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3144742.html

https://budetlyanin108.livejournal.com/3260643.html

https://budetlyanin108.livejournal.com/3596796.html

Полный протокол при Лонг, Пост и при НЯ после укола (ч.1) https://budetlyanin108.livejournal.com/3289869.html

Детокс аутофагией:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3613550.html

Протокол др. Питера Маккалоу:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3601347.html

Назальные спреи https://budetlyanin108.livejournal.com/3612201.html

РУБРИКАТОР чата Телеграм-канала «Так победим!»(на ремонте)

Обзор противоопухолевых свойств перепрофилированных препаратов

В связи с тем, что участились просьбы дать ссылки на научные статьи и исследования по применению тех или иных перепрофилированных препаратов против рака, сделал этот пост на основе публикаций в моем ЖЖ. Возможно всё не удастся втиснуть в один пост из-за ограничений по количеству знаков (лимит 80К знаков), но можно будет воспользоваться «поиском» у меня в ЖЖ по ключевым словам для получения дополнительной информации.
ПРИМЕЧАНИЕ: Интегративные подходы с использованием перепрофилированных препаратов не заменяют и не отменяют традиционных методов лечения онкологии. Как правило смешанный подход дает хороший устойчивый результат. Лучше, это делать вместЕ, а не вместО и Так победим!

https://budetlyanin108.livejournal.com/3655521.html

Обновление по дозировкам фенбендазола при раке от Др. У.Макиса:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3758501.html?newpost=1

Нацеливание на связь митохондриальных стволовых клеток при лечении рака: гибридный ортомолекулярный протокол https://budetlyanin108.livejournal.com/3878731.html

Альтернативные методы лечения рака: 18 проверенных вмешательств:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3893937.html?newpost=1

Монография доктора Пола Марика: «CANCER CARE». "ОКАЗАНИЕ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ РАКОМ" ч.1

https://budetlyanin108.livejournal.com/3895360.html

Путеводитель по оглавлению CANCER CARE. "ОКАЗАНИЕ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ РАКОМ". https://budetlyanin108.livejournal.com/3904360.html

Подход к использованию перепрофилированных препаратов у пациентов с онкологическими заболеваниями
https://budetlyanin108.livejournal.com/4081366.html?newpost=1

Истории успеха лечения рака с помощью ИВЕ и фенбендаз0ла: сборник 100 историй болезни на янв. 2025 г. ч.1 https://budetlyanin108.livejournal.com/3982183.html

Истории успеха лечения рака с помощью феNбендазола: сборник 157 историй болезни (на май 2025 г.) ч.1
https://budetlyanin108.livejournal.com/4071888.html

ДМСО и рак
https://budetlyanin108.livejournal.com/4019253.html

ИВЕ, МЕБЕНДАЗ0Л, ФЕНБЕНДАЗ0Л в лечении рака. Часть 1
https://budetlyanin108.livejournal.com/4043673.html?newpost=1

Интеграция архата и стевии в рацион при онкологии: https://budetlyanin108.livejournal.com/4110564.html?newpost=1

Примерный протокол против "спящих" раковых клеток, С0 19 и гриппа
https://budetlyanin108.livejournal.com/4120430.html?newpost=1

Для тех кто столкнулся с диагнозом онкология и не знает с чего начать. Обзор интегративных подходов
https://budetlyanin108.livejournal.com/4129459.html

Воздействие на раковые стволовые клетки: ключ к предотвращению рецидивов и метастазов
https://budetlyanin108.livejournal.com/4136026.html

Корень рецидива: воздействие на устойчивое ядро ​​рака
https://budetlyanin108.livejournal.com/4008944.html

О СТАТИНАХ

Чем заменить статины https://budetlyanin108.livejournal.com/3666513.html

Прежде чем принимать статины... https://budetlyanin108.livejournal.com/3691623.html

СТАТИНЫ — величайший обман человечества https://budetlyanin108.livejournal.com/3604461.html

О ДМСО
ДМСО может спасти миллионы людей от последствий при травмах головного и спинного мозга Ч.1
1 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3858473.html

ДМСО — чудесное средство от хронической боли и травм опорно-двигательного аппарата (ч.1)
2 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3868242.html

Удивительная история и безопасность ДМСО ч.1
3 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3878503.html

Как ДМСО лечит «неизлечимые» аутоиммунные и контрактильные заболевания ч.1
4 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3886801.html

Война FDA против ДМСО и Америки ч.1
5 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3893247.html?newpost=1

6 глава: Как ДМСО лечит заболевания глаз, ушей, носа, горла и зубов ч.1 https://budetlyanin108.livejournal.com/3894665.html

7 глава: Как ДМСО защищает и лечит внутренние органы ч.1 https://budetlyanin108.livejournal.com/3913485.html

8 глава: ДМСО производит революцию в уходе за кожей и в дерматологии ч.1 https://budetlyanin108.livejournal.com/3926047.html?newpost=1

9 глава: ДМСО меняет подход к лечению инфекционных заболеваний https://budetlyanin108.livejournal.com/3953343.html

10 Глава. Сотни исследований показывают, что ДМСО меняет лечение рака ч.1
https://budetlyanin108.livejournal.com/4019253.html

11 Глава. Как ДМСО превращает обычный краситель в высокоэффективное средство от рака, безвредное для нормальных тканей https://budetlyanin108.livejournal.com/4044725.html

12 Глава. Терапевтические комбинации ДМСО произвели революцию в медицине. ч.1
https://budetlyanin108.livejournal.com/4097966.html?newpost=1

13 ГЛАВА. ДМСО лечит легкие и излечивает хронические респираторные заболевания. РЕКОМЕНДАЦИИ
https://budetlyanin108.livejournal.com/4107157.html

14 ГЛАВА. Смеси ДМСО преобразуют натуральную медицину ч.1
https://budetlyanin108.livejournal.com/4124511.html

15 ГЛАВА. Как ДМСО лечит кишечник и излечивает желудочно-кишечные заболевания ч.1
https://budetlyanin108.livejournal.com/4146754.html?newpost=1

Рекомендации:
https://budetlyanin108.livejournal.com/4147204.html?newpost=1

Отзывы об использовании ДМСО: https://budetlyanin108.livejournal.com/3891819.html

ДМСО — вещество с плейотропными эф., актуальными при заболеваниях опорно-двигательного аппарата https://budetlyanin108.livejournal.com/3928576.html?newpost=1

Оставить комментарий

Популярные посты:

tescin

Курсы повышения квалификации педагогов: новые подходы и цифровые технологии

tasha_jardinier

Бигос. 12 лет спустя

ogbors

Торжество правосудия...

foto_history

Интересные люди 19 столетия.

gull_25

Прозвища, данные послами, прилипают

matsam

Вечернее

picturehistory

Пролетарское фото

viking_nord

Качалина

dorama_club_ru

Пятничная вакханалия

• Ранее
• Архив