Альбендазол и мебендазол как противопаразитарные и противораковые средства:
budetlyanin108 — 10.09.2023
Почему я обращаю внимание на эту статью? Потому что мебендазол относится к тому же классу препаратов, что и фенбендазол, который показал сильную противораковую активность, минимум побочных эффектов и хороший синергизм с другим противопаразитарным препаратом ивермектином. Мебендазол, это практически тоже самое, что и фенбендазол(FZ)-соединение бензимидазола к этому же классу относится и мебендазол, только фенбендазол, это ветеринарная форма, меб- больше для человека. И еще. меб- как и фен- обладают противоопухолевыми эффектами. О применение FZ я как-нибудь напишу статью после завершения испытания. В частности Ниламбра Догра и соавторы в публикации в журнале NATURE писали, что «FZ демонстрирует умеренное сродство к тубулину млекопитающих и проявляет цитотоксичность по отношению к раковым клеткам человека в микромолярных концентрациях. Одновременно он вызывал митохондриальную транслокацию р53 и эффективно ингибировал поглощение глюкозы, экспрессию Транспортеры GLUT , а также гексокиназа ( HK II ) — ключевой гликолитический фермент, на котором процветает большинство раковых клеток. Он блокировал рост ксенотрансплантатов человека в модели мышей nu/nu , когда мышам вводили препарат перорально. Результаты, в сочетании с нашими более ранними данными, позволяют предположить, что FZ является новым агентом, влияющим на микротрубочки, который проявляет противоопухолевую активность и может быть оценен в качестве потенциального терапевтического агента из-за его влияния на множественные клеточные пути, ведущие к эффективному уничтожению раковых клеток.»
***
Кратко рассмотрено применение альбендазола и мебендазола, т.е. бензимидазоловых антигельминтиков широкого спектра действия, при лечении паразитарных инфекций, а также рака. Известно, что эти препараты блокируют системы микротрубочек паразитов и клеток млекопитающих, что приводит к ингибированию захвата и транспорта глюкозы и, в конечном итоге, к гибели клеток. В конечном итоге они оказывают овицидное, ларвицидное и вермицидное действие на паразитов, а также противоопухолевое действие на хозяев. Альбендазол и мебендазол чаще всего назначают для лечения кишечных нематодозов (аскаридоз, анкилостомоз, трихуриоз, стронгилоидоз и энтеробиоз), а также могут применяться при кишечных инфекциях, вызванных ленточными червями (тениозы и гименолепидоз). Однако эти препараты также проявляют значительный терапевтический эффект против инфекций тканевых нематод/цестод (висцеральных, глазных, нервные и кожные мигрирующие личинки, анисакиоз, трихинеллез, печеночный и кишечный капилляриоз, ангиостронгилез, гнатостомоз, гонгилонемоз, телязиоз, дракункулез, церебральный и подкожный цистицеркоз, эхинококкоз). Альбендазол также используется для лечения филяриозных инфекций (лимфатический филяриоз, онхоцеркоз, лоаз, мансонеллез и дирофиляриоз) отдельно или в сочетании с другими препаратами, такими как ивермектин или диэтилкарбамазин. Альбендазол пробовали даже для лечения трематодозных (фасциолез, клонорхоз, описторхоз и кишечные двуустки) и протозойных инфекций (лямблиоз, вагинальный трихомониаз, криптоспоридиоз и микроспоридиоз). Эти препараты, как правило, безопасны и имеют мало побочных эффектов; однако, когда они используются в течение длительного времени (> 14–28 дней) или даже только 1 раз, Могут возникнуть токсичность для печени и другие побочные реакции. У нематод,Trichuris trichiura , возможно, Ascaris lumbricoides , Wuchereria Bancrofti и Giardia.sp., возникают новые проблемы лекарственной устойчивости. Особо следует отметить, что альбендазол и мебендазол вновь позиционируются как многообещающие противораковые препараты. Было показано, что эти препараты активны in vitro и in vivo (на животных) против рака печени, легких, яичников, простаты, колоректального рака, рака молочной железы, головы и шеи, а также меланомы. Два клинических отчета об альбендазоле и два отчета о случаях применения мебендазола выявили многообещающие эффекты этих препаратов у пациентов с различными типами рака. Однако из-за токсичности альбендазола, например, нейтропении вследствие миелосупрессии, при длительном применении высоких доз мебендазол в настоящее время более широко используется, чем альбендазол, в клинических исследованиях противораковых препаратов.
...Мебендазол, метил-5-бензоил-1Н - бензимидазол-2-илкарбамат, также является антигельминтным средством широкого спектра действия, впервые примененным к людям в 1971 году [ 4 ]. Оба препарата относительно нерастворимы в воде и большинстве органических растворителей и плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, если их не принимать вместе с пищей с высоким содержанием жиров [ 5] .]. Скорость всасывания пероральных альбендазола и мебендазола в кишечнике человека составляет около 1–5%
...альбендазол вызывает окислительный стресс, способствующий фрагментации ДНК, запускающий апоптоз и вызывающий гибель клеток рака молочной железы [ 33 ]. Мебендазол нарушает функции микротрубочек, предотвращая полимеризацию тубулина в раковых клетках, таких как глиобластома и меланома, и приводит к гибели клеток [ 32 ]. Кроме того, мебендазол будет синергизировать с рядом других противораковых препаратов, включая существующие [ 32 ].
Альбендазол и мебендазол, как правило, безопасны и не имеют значительных побочных эффектов при использовании в рекомендуемых дозах всего в течение 1–3 дней [ 2 , 4 , 9 , 13 ]. Однако когда эти препараты используются в течение длительного времени для лечения тканевых гельминтозов [ 36 ], рака [ 37 , 38 ] или даже когда они используются только один раз в качестве профилактической химиотерапии против кишечных гельминтов [ 39 ]], могут возникнуть токсичность для печени. (Фенбендазол гораздо безопаснее для печени. Прим. В.З.)
Если кому интересна информация о противопаразитарном действии этих препаратов см. ссылку на оригинал, здесь я вынужден пропустить этот раздел ввиду ограниченного количества знаков.
ТОКСИЧНОСТЬ НАРКОТИКОВ
Альбендазол
При лечении альбендазолом было зарегистрировано очень мало побочных эффектов [ 53 ]. В рекомендуемых дозах, используемых для лечения кишечных гельминтов, все зарегистрированные явления были легкими и проходили самостоятельно (боль в эпигастральной области, диарея, головная боль, тошнота, боль в животе, головокружение, рвота, вялость, запор, лейкопения, зуд и т. д.), и ни у одного из них не наблюдалось были серьезными или опасными для жизни [ 53 ]. Большинство проблем связано с лечением более высокими дозами системных инфекций, когда проблемы взаимодействия препарата с паразитами вызывают специфические синдромы, такие как нарушения функции печени (например, при эхинококкозе), симптомы со стороны центральной нервной системы (при нейроцистицеркозе) или гематологические побочные эффекты [ 53 , 308 – 312]. Смертельные случаи крайне редки и почти полностью связаны с тяжелыми заболеваниями или инфекциями, связанными со СПИДом [ 53 ]. Однако важно отметить, что пилотное исследование с использованием альбендазола (10 мг/кг ежедневно в течение 28 дней) для лечения 7 пациентов с колоректальной или гепатоцеллюлярной карциномой сообщило о летальном исходе у 1 пациента, предположительно из-за токсичности альбендазола, в частности, тяжелой нейтропении [37 ] . Кроме того, максимальная переносимая суточная доза альбендазола составила 2400 мг (в течение 14 дней в 21-дневном цикле) у 6 пациентов с поздними стадиями рака, а основной дозой была миелосупрессия, включая нейтропению, лейкопению, лимфопению и тромбоцитопению. снижение токсичности у 2 из 6 пациентов [ 313 ].
Примечательно, однако, что даже однократная доза (для эмпирического или сезонного применения ) альбендазола (400 мг) может вызвать острую печеночную токсичность у взрослых пациентов [ 39 , 314–318 ] , а также у детей [ 319–322 ]. Такая токсичность для печени может повторяться каждый раз после введения альбендазола [ 317 , 318 , 320 , 321 ]. В другом редком случае острая почечная недостаточность возникла после приема альбендазола (800 мг в день в течение 2 дней) для лечения трихинеллеза [ 323 ]. Известно, что альбендазол в очень высоких дозах является тератогеном и фетальным токсикантом у экспериментальных животных [ 3] .]. Альбендазол противопоказан людям во время беременности [ 3 , 11 ].
Мебендазол
Мебендазол является высокобезопасным антигельминтным препаратом при применении в рекомендуемых дозах. Одним из наиболее важных побочных эффектов является гепатотоксичность, хотя ее частота встречается очень редко [ 324 ]. Сообщалось о нем при лечении эхинококкоза, для которого требовалась длительная терапия мебендазолом [ 36 , 325 , 326 ]. Гепатотоксичность также была зарегистрирована у пациента с синдромом Жильбера (наследственное нарушение глюкуронизации билирубина), которому назначали мебендазол (200 мг в день в течение 3 дней) для лечения инфекции остриц [324 ] . У этого пациента снижение глюкуронизации мебендазола в печени вызвало повышение уровня неконъюгированных токсичных метаболитов и, как следствие, индукцию повреждения печени [ 324] .]. Однако у детей с эхинококкозом даже длительное лечение мебендазолом (50 мг/кг ежедневно в течение 9–18 месяцев) было безопасным и не вызывало значительных побочных эффектов [186 ] . У пациентов, получавших высокие дозы мебендазола, сообщалось о гранулоцитопении, алопеции, зуде, абсцессах кожи и артрите [ 36 , 238 , 327 ]. Важно отметить, что комбинированное применение мебендазола (>500 мг) и метронидазола (>500 мг) запрещено, поскольку могут возникнуть тяжелые и редкие фатальные побочные эффекты, такие как синдром Стивенса-Джонсона (или токсический эпидермальный некроз) [328 ] . Риск увеличивается с увеличением дозы метронидазола, но не мебендазола, и может существовать синергическое взаимодействие между мебендазолом и метронидазолом [ 328]. Было показано, что у экспериментальных крыс мебендазол является тератогеном при введении очень высоких доз, но не у кроликов [ 3 ]. Пациентам-людям мебендазол противопоказан во время беременности [ 3 , 34 ].
ПРОТИВОРАКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ
Альбендазол
Использование тубулина клеток млекопитающих в качестве скрининга потенциальных противораковых препаратов хорошо документировано [ 345 ]. Было показано, что карбаматы бензимидазола действуют против клеток лейкемии мышей L1210 in vitro посредством ингибирования полимеризации тубулина [ 345 ]. Альбендазол, один из бензимидазолов, обладает активностью против тубулинов паразитов, а также млекопитающих, и было показано, что он подавляет пролиферацию клеток гепатоцеллюлярной карциномы in vitro и in vivo (на мышах) посредством ингибирования полимеризации тубулина [38 , 346 ] . Клетки рака яичников [ 347 ] и простаты и колоректального рака [ 348 ]] также подавлялись обработкой только альбендазолом или альбендазолом в сочетании с 2-метоксиэстрадиолом путем ингибирования полимеризации тубулина. Клеточные линии рака молочной железы и меланомы были чувствительны к цитотоксическим эффектам альбендазола, а комбинированное применение альбендазола с другими противоопухолевыми препаратами может привести к эффективной противораковой терапии [ 349 , 350 ]. Кроме того, было показано, что альбендазол действует in vitro как мощный радиосенсибилизатор в клеточных линиях метастатической меланомы и мелкоклеточного рака легких [ 351 ] и оказывает антиангиогенезное действие на роговицу [ 352 ]. В модели карциномы Эрлиха у мышей альбендазол вызывал окислительный стресс, способствующий фрагментации ДНК, запускающий апоптоз и вызывающий гибель раковых клеток [ 33] .]. Кроме того, альбендазол проявлял свою противораковую активность в клеточных линиях рака желудка, нарушая образование и функцию микротрубочек, вызывая остановку митоза и индуцируя апоптоз раковых клеток [353] или влияя на активацию STAT3 и STAT5 посредством плейотропных механизмов [ 354 ]. Однако противоопухолевая активность альбендазола зависела от типа раковых клеток; 13 из 14 линий клеток плоскоклеточного рака головы и шеи, отрицательных по вирусу папилломы человека, хорошо реагировали на альбендазол, тогда как только 3 из 6 линий клеток плоскоклеточного рака головы и шеи, положительных по вирусу папилломы человека, реагировали на альбендазол [355 ] . Альбендазол также продемонстрировал противоопухолевое действие на клетки плоскоклеточного рака кожи посредством регуляции стресса эндоплазматического ретикулума и стволовости рака.356 ].
По сравнению со многими экспериментальными исследованиями in vitro и in vivo (на мышах), клиническое применение альбендазола при лечении онкологических больных ограничено. Пилотное клиническое исследование было проведено у 9 пациентов с распространенным колоректальным раком с метастазами в печень (n=7), гепатоцеллюлярной карциномой (n=1) или мезотелиомой/карциноидной опухолью в печени и плевре (n=1) [ ) .Таблица 6). Из 7 пациентов, у которых можно было измерить сывороточные опухолевые маркеры, лечение альбендазолом (10 мг/кг ежедневно в течение 28 дней) привело к снижению уровней карциноэмбрионального антигена (СЕА) или α-фетопротеина (АФП) у 2 пациентов, и эти маркеры стабилизировались у 3 пациентов [ 37 ]. У оставшихся 2 пациентов уровни РЭА или АФП после первоначальной стабилизации в течение 5–10 дней снова начали повышаться [ 37 ]. Длительное (28 дней) лечение альбендазолом хорошо переносилось, существенных изменений в гематологических, почечных или печеночных тестах не наблюдалось [ 37 ]. Однако у 3 из 9 пациентов, получавших альбендазол, развилась тяжелая нейтропения, которая, вероятно, стала причиной смерти 1 пациента [ 37] .]. Другое клиническое исследование, о котором сообщалось, представляло собой клиническое исследование фазы 1 с участием 36 пациентов с солидными (колоректальными, желудочными, мезотелиальными или другими) опухолями, резистентными к традиционной противораковой терапии, и различными режимами дозировки альбендазола (800 мг в день в течение 7–14 дней, 1600 мг в день в течение 14 дней, 2000 мг в день в течение 14 дней или 2400 мг в день в течение 14 дней) [ 313 ]. Максимально переносимая доза перорального альбендазола, обнаруженная у этих пациентов, составляла 2400 мг в день (1200 мг два раза в день), а рекомендуемая доза для дальнейшего исследования составляла 2400 мг в день в течение 14 дней в 21-дневном цикле [313 ] . Однако у 3 из 18 пациентов, принимавших 2000–2400 мг ежедневно в течение 14 дней, развилась нейтропения и другие признаки миелосупрессии [ 313] .]. В Мексике продолжаются клинические испытания альбендазола и мебендазола (с июля 2011 г. по декабрь 2023 г.) у 250 пациентов, которые считаются неизлечимыми, прогрессирующими и смертельными [35 ] .
У пациентов, принимавших альбендазол в суточной дозе 2400 мг, наблюдалась миелосупрессия, включая нейтропению, лейкопению, лимфопению, тромбоцитопению и анемию, что, как было установлено, является основной дозолимитирующей токсичностью [313 ] . Из-за этого ограничения токсичности в качестве бензимидазольного противоракового средства чаще рекомендуют мебендазол, а не альбендазол [ 34 ]. Кроме того, фенбендазол, популярный антигельминтный препарат, используемый у собак и других видов животных, был предложен в качестве нового потенциального агента, вмешивающегося в работу микротрубочек, который проявляет противоопухолевую активность у людей [357] .]. Крупномасштабных клинических данных недостаточно, но было упомянуто, что человек, переживший рак легких, использовал фенбендазол для лечения поздней стадии мелкоклеточного рака легких; однако необходимо уточнить безопасность фенбендазола для использования человеком [ 35 ].
Низкая растворимость альбендазола в воде является одним из основных препятствий для использования в качестве противопаразитарного, а также противоракового препарата. Среди различных испытаний по преодолению этой проблемы наиболее успешным подходом является составление или конъюгирование его в наноструктуры или наносоставы на практике для улучшения растворимости в воде [ 358 ]. Комплекс альбендазол-циклодекстрин, M1·альбендазол, наночастицы альбумина, наночастицы хитозана, наночастицы твердого липида, наночастицы PLGA, наночастицы альбендазол-оксид меди и твердые полимерные наночастицы являются примерами разработанных на данный момент наноформулировок альбендазола [358 , 359 ] .
Мебендазол
Противоопухолевую активность мебендазола впервые проверили Mukhopadhyay et al. [ 360 ] в экспериментах in vitro и in vivo (на мышах) с использованием клеточных линий рака легких человека. Мебендазол был мощным ингибитором роста опухолевых клеток с небольшой токсичностью по отношению к нормальным фибробластам (W138) и эндотелиальным клеткам пупочной вены человека [ 360 ]. В то же время Сасаки и др. [ 361 ] обнаружили, что мебендазол активно ингибирует сборку микротрубочек и образование веретена клеток немелкоклеточного рака легких человека, что приводит к остановке митоза и гибели раковых клеток. Противоопухолевая активность мебендазола, по-видимому, также обусловлена снижением ангиогенеза рака [ 361].]. Противоопухолевая активность мебендазола была также продемонстрирована на клетках адренокортикальной карциномы человека, имплантированных голым мышам [ 362 ] и на химиорезистентных клетках меланомы человека [ 363 ]. Было высказано предположение, что мебендазол имеет преимущества в доклиническом исследовании модели глиомы головного мозга на мышах; мебендазол, но не альбендазол, был способен значительно увеличить выживаемость мышей с мультиформной глиобластомой [ 364 ]. Пять линий клеток рака толстой кишки и 3 линии доброкачественных эпителиальных клеток кишечника были протестированы на ответ на мебендазол и была обнаружена селективная противораковая активность [ 365 ]. Доказано, что активность мебендазола в отношении опухолевых клеток головного мозга (клеточные линии глиобластомы) обусловлена ингибированием функций микротрубочек клеток.366 , 367 ], а выживаемость мышей-реципиентов опухолевых клеток была значительно увеличена при лечении мебендазолом [ 3662]. Также было показано, что мебендазол полезен в качестве кандидата на лекарство для лечения рака яичников [ 368 ], а также синергично действует с доцетакселом при лечении рака простаты [ 369 ]. В совокупности было показано, что мебендазол не только проявляет прямую цитотоксическую активность, но также взаимодействует с ионизирующей радиацией и различными химиотерапевтическими агентами, стимулируя противоопухолевые иммунные реакции, что приводит к уменьшению или полной остановке роста опухоли, заметному уменьшению распространения метастазов и улучшению состояния. выживания [ 34 ].
В настоящее время продолжаются многочисленные клинические испытания мебендазола [ 35 ]; однако опубликованные документы по лечению онкологических больных до сих пор ограничивались только двумя сообщениями о случаях заболевания [ 370 , 371 ] (Таблица 6). Первый отчет опубликовали Добросоцкая и др. [ 370 ] в США. Пациентом был 48-летний мужчина с адренокортикальной карциномой с метастазами в печени. Традиционное лечение митотаном, 5-фторурацилом, стрептозотоцином, бевацизумабом и лучевая терапия оказались неэффективными и непереносимыми [370 ] . Мебендазол (200 мг ежедневно в течение 19 месяцев) вызывал регресс метастатического поражения печени с последующей стабильностью в течение 19 месяцев, хотя через 24 месяца заболевание прогрессировало; однако у пациента не было клинических побочных эффектов, а качество жизни было удовлетворительным [ 370 ]. Было высказано предположение, что совместное применение мебендазола с другими цитотоксическими препаратами имеет синергический эффект. 370] .]. Второй случай был пациентом с раком толстой кишки с метастазами в печени и легких; пациентку лечили традиционно капецитабином, оксалиплатином и бекацизумабом, но безуспешно, в основном из-за оксалиплатин-индуцированной нейропатии [ 371 ]. Терапия мебендазолом (200 мг в день) продолжалась в течение 42 дней, наблюдалась почти полная ремиссия метастазов в легких и лимфатических узлах и хорошая частичная ремиссия в печени [371 ] . Из-за повышения активности печеночных ферментов прием мебендазола временно прекратили, а затем снова назначили в половинной дозе; ферменты печени медленно снижались, и пациент не сообщал об отсутствии побочных эффектов от мебендазола [ 371]. Что касается будущей дозировки и эффективности мебендазола, в нескольких странах продолжаются как минимум 5 клинических испытаний, в том числе 2 клинических исследования фазы 1 с использованием мебендазола (жевательные таблетки по 500 мг 3 раза в день) на 24 и 21 пациенте с глиомой высокой степени злокачественности, проведенном The Больница Джона Хопкинса ( NCT02644291 , апрель 2013 г. — сентябрь 2025 г.) и Детская больница Джонса Хопкинса, США (NCT 0244291, май 2016 г. — июнь 2022 г.), соответственно, 1 исследование фазы 1/2 на 36 глиомах низкой и высокой степени злокачественности. пациенты, использующие мебендазол (50–200 мг/кг в течение 70 и 48 недель соответственно) Детским медицинским центром Коэна, Нью-Йорк, США ( NCT01837862, октябрь 2013 г. – апрель 2020 г.), 1 исследование фазы 2 на 250 пациентах с различными злокачественными заболеваниями, использующих мебендазол, альбендазол или другие препараты, проведенное онкологической клиникой доктора Фрэнка Аргуэлло, Мексика (NCT02366884, июль 2011 г. – декабрь 2023 г.), и 2 исследования фазы 3 использование мебендазола в качестве вспомогательного лечения для 40 пациентов с колоректальным раком 4 стадии в Египте ( NCT03925662 , с апреля 2019 г. по декабрь 2028 г.) и использование мебендазола (100 мг в день в течение неопределенной продолжительности) для лечения 207 онкологических больных в Care Oncology Clinic, Великобритания ( NCT02201381 , апрель 2017 г. — май 2022 г.) [ 35 ]. Ожидается, что эти испытания принесут плодотворные результаты по полезности мебендазола в качестве противоракового препарата нового назначения.
Albendazole and Mebendazole as Anti-Parasitic and Anti-Cancer Agents: an Update
The use of albendazole and mebendazole, i.e., benzimidazole broad-spectrum anthelmintics, in treatment of parasitic infections, as well as cancers, is briefly reviewed. These drugs are known to block the microtubule systems of parasites and mammalian ...
www.ncbi.nlm.nih.gov
Дизайн интерьера щитового дома: идеи и вдохновение 
Как жить? 
какие браки лучше не венчать 
Sierra Space во второй раз разорвала прототип надувного модуля 
Украина и Тайвань, что общего ? 
Дорогие мои, довольно срочно нужна квартира в аренду в Москве 
МАЛАГА ЛИКУЕТ: 2:1 
Музей российских национальных напитков 
МотоТаня разбилась в Турции. 
