Синергия противопаразитарных препаратов от короны

elkek — 07.07.2022 Не знаем, что уж намашали в гадость создатели, но противопаразитарные статистически работают , и не только иве.

Синергетическая активность против SC0V2 перепрофилированных комбинаций противопаразитарных пре-тов
https://budetlyanin108.livejournal.com/3286083.html

Ну наконец-то проверили то, что меня давно занимало и была уверенность, что эти два препарата очень даже в синергизме! Спасибо коллегам с Кафедры микробиологии медицинского факультета больницы Сирирадж Университета Махидол, Бангкок.

Активность комбинаций никлозамида, ивеpмeктинa и хл0р0хина in vitro против SC0V-2 оценивали в клетках Vero E6 и эпителиальных клетках легких Calu-3.

Полученные результаты
Все комбинации двух лекарственных средств продемонстрировали более высокую эффективность, что привело к 4-кратному снижению значений половинной максимальной ингибирующей концентрации (IC 50 ) по сравнению с отдельными лекарственными средствами. Среди этих комбинаций никлозамид-ивермектин достиг самого высокого уровня ингибирования более 99%. Анализ комбинированного синергизма показал, что комбинация никлозамида и ивермектина имеет наилучший показатель синергизма со средним баллом синергизма Loewe 4,28 и пиковым баллом синергизма 24,6 в клетках Vero E6 и средним баллом синергизма Loewe 3,82 и пиковым баллом синергизма 10,86 в Calu. -3 клетки.

Выводы
Настоящее исследование продемонстрировало влияние комбинаций препаратов на активность против SC0V-2. Никлозамид и ивермектин продемонстрировали наилучший синергетический профиль и должны быть дополнительно проверены в клинических испытаниях.

Некоторые места из публикации:

Комбинация никлозамида и ивермектина
Присутствие ивермектина вызывало сдвиг кривой доза-реакция никлозамида с примерно двукратным снижением значения IC 50 никлозамида в присутствии 0,6 и 0,3 мкМ ивермектина (фиг. 2А , таблица 2 ). Аналогичным образом присутствие 0,0225 мкМ и 0,01125 мкМ никлозамида приводило к снижению значения IC 50 ивермектина в 4,06 и 1,92 раза соответственно (фиг. 2В , таблица 2 ). Матрица доза-реакция комбинации никлозамида и ивермектина показала очевидное усиление ингибирующего действия с максимальной ингибирующей активностью более 99% при концентрациях, в два раза превышающих IC 50 отдельного лекарственного средства (фиг. 2C ). Из рис.2D, график оценки синергии показывает положительные оценки синергии Loewe в комбинациях с 1,2 мкМ и 2,4 мкМ ивермектина. Кроме того, комбинация 0,0225 мкМ никлозамида и 1,2 мкМ ивермектина демонстрирует пиковый синергизм Loewe 24,6, 95% доверительный интервал (ДИ) [19,22, 30,9], что указывает на сильный синергетический эффект. Баллы были слегка отрицательными в другой части графика с более низкой концентрацией ивермектина, что указывает только на аддитивный эффект при этих более низких концентрациях. Средний балл синергизма по Loewe составляет 4,28, что объясняет аддитивные эффекты между никлозамидом и ивермектином в клетках Vero E6. Аналогичные показатели синергии 3,97 и 4,26 были получены с использованием эталонных моделей независимости ZIP и Bliss соответственно. Показатель синергизма, рассчитанный с использованием модели HSA, составил 16,02, что указывает на синергетический эффект между никлозамидом и ивермектином.2 А, Б).
\Комбинированное лечение никлозамидом и ивермектином против SARS-CoV-2 в клетках Vero E6. Клетки Vero E6 обрабатывали в течение 1 часа 16 различными попарными комбинациями никлозамида и ивермектина. После этого клетки инфицировали SARS-CoV-2 при MOI 0,01 в течение 1 часа. Вирусный инокулят удаляли, а клетки далее выдерживали в среде, содержащей лекарственные средства, в течение 2 сут. Вирусную РНК количественно определяли с помощью одноэтапной qRT-PCR. Показаны кривые доза-реакция комбинированного лечения двумя препаратами против SARS-CoV-2; ( А ) серийные разведения никлозамида в присутствии различных фиксированных концентраций ивермектина, ( Б) серийные разведения ивермектина в присутствии различных фиксированных концентраций никлозамида. Оценки синергизма комбинаций двух препаратов рассчитывали с помощью SynergyFinderPlus. Показаны матрица доза-реакция ( C ) и карта показателей синергии Loewe для комбинированного лечения двумя препаратами ( D ). Синергетический эффект менее -10 соответствует антагонистическому эффекту; от − 10 до 10 приходится на аддитивный эффект; и более 10 объясняли синергический эффект между двумя препаратами. Эксперименты были повторены не менее трех раз, и данные показаны как среднее ± стандартное отклонение в A , B и C или среднее значение [95% доверительные интервалы (ДИ)] в D.

Оценка комбинированного лечения никлозамидом-ивермектином против SARS-CoV-2 в клетках Calu-3
Сильные сдвиги наблюдались на кривых доза-реакция никлозамида в сочетании с 0,4 и 0,2 мкМ ивермектина (фиг. 6А ) . Присутствие 0,1 и 0,05 мкМ ивермектина также индуцировало сдвиг кривой доза-реакция никлозамида с уменьшением значений IC 50 никлозамида в 2,38 и 2,33 раза соответственно (фиг. 6А , таблица 3 ). Аналогичным образом, присутствие никлозамида индуцировало сдвиг кривой доза-реакция ивермектина со снижением значения IC 50 ивермектина в 3,64 и 2,41 раза в присутствии 0,1 и 0,05 мкМ никлозамида соответственно (рис. 6В , таблица 3 ).). Матрица доза-реакция показывает возрастающую противовирусную активность по сравнению с лечением одним лекарством (рис. 6C ). Анализ комбинированного синергизма показал средний балл синергизма Loewe 3,82, что объясняет аддитивный эффект между никлозамидом и ивермектином в клетках Calu-3 (рис. 6D ) . Кроме того, максимальная синергетическая оценка Loewe 10,86 была показана для комбинации никлозамида и ивермектина в самых высоких концентрациях (0,4 мкМ для обоих препаратов). Показатель синергизма, полученный с помощью ZIP, Bliss-независимости и эталонных моделей HSA, составил -7,09, -7,34 и 8,12 соответственно, что также объясняло аддитивный эффект между никлозамидом и ивермектином. Все 16 парных комбинаций не проявляли значительной цитотоксичности (рис. 6 А, Б).

....

Пероральное введение ивермектина (200 мкг/кг) людям приводило к максимальной концентрации в плазме 0,049 ± 0,02 мкМ (среднее значение ± стандартное отклонение) [ 54 ], что было ниже, чем IC50 in vitro .значения активности против SARS-CoV-2 (IC 50 Vero E6 = 1,23 мкМ, Calu-3 = 0,2 мкМ). Однако более высокие уровни ивермектина были обнаружены в других тканях, включая жир, кожу и узловые ткани [ 55 ]. Сообщалось о различных концентрациях ивермектина в легочной ткани. Предсказанная максимальная концентрация в легких, рассчитанная на основе соотношения легкие: плазма у крупного рогатого скота, была примерно в два раза выше максимальной концентрации в плазме (0,0873 мкМ) [ 56 , 57 ]. Однако в предыдущем исследовании на животных сообщалось, что концентрация ивермектина в легочной ткани может быть в 20 раз выше концентрации в плазме [ 58 ], что превышает IC50 in vitro.значения активности против SARS-CoV-2. Кроме того, было показано, что ивермектин снижает уровень неструктурного белка 1 плазмы у пациентов с денге, даже несмотря на то, что он показал высокие значения IC 50 in vitro против вируса денге (приблизительно 4,64 и 5,33 мкМ в клетках Huh-7 и иммортализованной гепатоцитоподобной клеточной линии). [ 59 , 60 ]. Это предполагает, что уровни ивермектина в тканях могут быть намного выше, чем в плазме, и могут достигать терапевтического противовирусного уровня.
Комбинирование противовирусных препаратов прямого действия с различными мишенями почти всегда приводит к аддитивному или синергетическому эффекту, комбинирование препаратов, действующих на механизмы хозяина, не всегда вызывает синергетический эффект и даже может приводить к антагонистическому эффекту [ 26 , 61 ]. Поэтому выбор правильных комбинаций лекарственных средств с синергетическим эффектом имеет решающее значение для разработки эффективных схем лечения. В этом исследовании комбинации из двух препаратов улучшают активность против SARS-CoV-2, поскольку более выраженный вирусоингибирующий эффект наблюдался при более низкой IC50 .значения по сравнению с отдельными препаратами. Хотя все комбинации привели к сопоставимым уровням снижения IC 50 , что указывает на аддитивный/синергический эффект при уровнях ниже IC 50 отдельных препаратов, только никлозамид-ивермектин приводил к повышенной активности при большинстве более высоких концентраций, что приводило к почти полному ингибированию (> 99%) при концентрации примерно в 2 раза превышают IC 50 отдельных препаратов. В этих концентрациях отдельные препараты могли достичь ингибирования только на 70–80%. Повышенная активность комбинации как при более низких, так и при более высоких концентрациях приводила к более высокому среднему показателю синергизма по сравнению с другими комбинациями. Наши данные могут быть полезны при планировании клинических испытаний, которые могут разработать крайне необходимую эффективную схему лечения и профилактики COVID-19. Хотя в этом исследовании тестировался только исходный штамм, мы не ожидаем, что ингибирующий эффект будет сильно различаться между штаммами, поскольку препараты нацелены либо на более консервативную часть вируса, либо на механизмы хозяина. Тем не менее, прежде чем пытаться использовать эти препараты в клинических испытаниях, следует подтвердить чувствительность циркулирующих вирусных штаммов.

Выводы
В заключение, наше исследование продемонстрировало преимущество комбинации ивермектина, никлозамида и хлорохина в отношении их активности против SAR-CoV-2. Среди комбинаций ивермектин и никлозамид показали лучший синергетический профиль. Эта комбинация должна быть дополнительно проверена в клинических испытаниях.

https://bmcpharmacoltoxicol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40360-022-00580-8

Оставить комментарий

Популярные посты:

• Архив