NAC(АЦЦ), в качестве общего и эффективного подхода к борьбе с C0 19

budetlyanin108 — 04.03.2025

Собственно АЦЦ всегда был в первой линии на протяжении всей эпидемии. Рад, что я не ошибся.

Выявление факторов лекарственной зависимости хозяина, общих для нескольких вариантов SC0V-2, вызывающих беспокойство

Высокая скорость мутаций SARS-CoV-2 приводит к появлению множества вариантов, некоторые из которых устойчивы к вакцинам и препаратам, нацеленным на вирусные элементы. Нацеливание на факторы зависимости хозяина, например, клеточные белки, необходимые для репликации вируса, помогло бы предотвратить развитие резистентности. Однако остается неясным, вызывают ли различные варианты SARS-CoV-2 консервативные клеточные ответы и используют ли они одни и те же основные факторы хозяина. С этой целью мы сравнили три интересующих нас варианта и обнаружили, что транскрипционный ответ хозяина был консервативным, отличаясь только по кинетике и величине. Скрининг коротких палиндромных повторов, регулярно расположенных кластерами, выявил гены хозяина, необходимые для каждого варианта во время инфекции. Большинство генов были общими для нескольких вариантов. Мы подтвердили наши совпадения с помощью малых молекул и повторно использовали препараты, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. Все препараты были высокоактивны против всех протестированных вариантов, включая новые варианты, которые появились в ходе исследования (Delta и Omicron). Механистически мы определили производство активных форм кислорода как ключевой шаг в ранней репликации вируса. Антиоксиданты, такие как N-ацетилцистеин (NAC), были эффективны против всех вариантов как в клетках легких человека, так и в гуманизированной мышиной модели. Наше исследование поддерживает использование доступных антиоксидантных препаратов, таких как NAC, в качестве общего и эффективного подхода к борьбе с COVID-19.

...

Обсуждение

Как облигатные внутриклеточные паразиты, вирусы сильно зависят от своих клеток-хозяев: они эволюционировали, чтобы эксплуатировать клетки в своих собственных целях, захватывая клеточные пути и уклоняясь от врожденного иммунного ответа, модулируя факторы хозяина и сигнальные пути. РНК-вирусы, такие как SARS-CoV-2, еще больше зависят от клеток-хозяев ( Nagy and Pogany, 2012 ). Однако современные терапевтические вмешательства для COVID-19 нацелены только на вирусные белки, что способствует появлению вариантов, которые уклоняются от иммунитета, вызванного вакциной, или устойчивости к противовирусным препаратам. Например, препарат Paxlovid содержит нирматрелвир, ингибитор основной протеазы SARS-CoV-2 3CL pro ( Owen et al., 2021 ; Schultz et al., 2022 ). К сожалению, лечение нирматрелвиром связано с появлением естественных резистентных мутантов ( Ху и др., 2023 ; Икетани и др., 2023 ).

Целью данного исследования является понимание того, может ли нацеливание на белки хозяина быть эффективной и безопасной стратегией против COVID-19, поскольку гены хозяина не находятся под селективным давлением. Мы начали с вопроса, вызывают ли различные варианты SARS-CoV-2 схожие клеточные ответы при заражении. Три основных рассматриваемых варианта SARS-CoV-2, использованных в нашем исследовании, демонстрировали различные паттерны репликации в клетках легких человека, причем вариант из Уханя производил меньше транскриптов и более высокие титры инфекционного вирусного потомства, чем варианты D614G и Alpha. Мы приписали различия зарегистрированным мутациям в белке Spike. Эти мутации могут модулировать сродство связывания вируса с рецептором, с последующими изменениями в проникновении вируса ( Harvey et al., 2021 ). Кроме того, как варианты D614G, так и варианты Alpha содержат мутации и делеции в открытой рамке считывания 8 (Дополнительная таблица S1 ), которые ингибируют иммунный ответ, опосредованный клеточным интерфероном ( Flower et al., 2021 ; Rashid et al., 2021 ; de Souza et al., 2022 ), что, возможно, объясняет повышенную транскрипцию РНК этих двух вариантов ( Sadler and Williams, 2008 ; Yang and Li, 2020 ). Однако анализ транскриптома хозяина выявил качественно очень похожие транскрипционные ответы трех вариантов, с различиями только в кинетике и величине, что позволяет предположить, что разные варианты вызывают похожие клеточные ответы при инфицировании.

Затем мы применили метод нокаута CRISPR по всему геному, чтобы получить более глубокое представление о генах хозяина, используемых различными вариантами, и выяснить, требуются ли некоторые гены конкретно для одного или нескольких вариантов во время инфекции. Этот тип подхода был успешно разработан для идентификации факторов хозяина, используемых другими вирусами ( Puschnik et al., 2017 ; Han et al., 2018 ; Song et al., 2021 ; Grodzki et al., 2022 ; Zhang et al., 2022 ) и самим SARS-CoV-2 ( Daniloski et al., 2020 ; Baggen et al., 2021 ; Schneider et al., 2021 ; Wang et al., 2021b ; Wei et al., 2021 ; Zhu et al., 2021 ; Kousathanas et al., 2022 ). Однако анализ имеющихся данных из предыдущих скринингов нокаута CRISPR SARS-CoV-2 не привел к выводам о том, используют ли разные варианты разные факторы хозяина, поскольку в разных исследованиях использовались разные комбинации вариантов, клеточных линий и библиотек CRISPR. По этим причинам мы провели генетический скрининг, напрямую сравнивая три варианта в идентичных условиях, ища факторы хозяина, которые консервативно используются всеми вариантами или требуются определенными вариантами. Обоснование нашего подхода двоякое:
(i) если фактор хозяина является общим для всех вариантов, он с большей вероятностью принадлежит к «ядру» факторов хозяина, необходимых для вирусной инфекции, и
(ii) общие факторы хозяина с большей вероятностью потребуются новым вариантам SARS-CoV-2, которые появятся в будущем, и, таким образом, могут служить лучшей и более комплексной терапевтической целью. Используя условия, которые обеспечивали высокий охват и строгость, мы извлекли 525 генов, нокаут которых позволил клеткам выжить во время инфекции; 93,3% были общими по крайней мере для 2 из 3 вариантов. Весьма удовлетворительно, что все гены-кандидаты, отобранные с помощью скрининга нокаута CRISPR, были также подтверждены временным подавлением этих генов. Важно, что ингибирование каждого тестируемого гена-кандидата привело к резкому снижению вирусных титров всех тестируемых вариантов. Мы приходим к выводу, что факторы хозяина, которые необходимы для заражения, полностью общие для вариантов SARS-CoV-2.

Мы считаем, что знания, полученные в ходе этого исследования, будут иметь решающее значение для разработки направленных на хозяина терапий для контроля инфекции SARS-CoV-2.
Гены-кандидаты, которые мы идентифицировали, кодируют факторы хозяина, и ингибирование факторов хозяина может быть лучшей противовирусной стратегией во избежание резистентности.
Для дальнейшей проверки наших результатов и предоставления готовых к испытаниям препаратов, способных остановить вирусную инфекцию/репликацию текущих и будущих вариантов, мы провели скрининг ряда одобренных FDA препаратов на предмет неродственных заболеваний и химических соединений, которые, как сообщается, мешают наиболее распространенным кандидатам вирусных факторов хозяина (SLC7A11, RIPK4 и MASTL). Пять протестированных соединений продемонстрировали заслуживающую внимания противовирусную активность не только против трех первоначально оцененных вариантов, но и против варианта Delta, который появился в конце 2021 года, привел к тревожным показателям госпитализации среди инфицированных лиц всех возрастов, независимо от их статуса иммунизации, и коррелировал с высоким уровнем смертности ( Bast et al., 2021 ; Sigal et al., 2022 ). Успешная противовирусная активность протестированных соединений еще больше усиливает силу нашего скрининга и указывает на то, что выбранные хиты являются решающими факторами хозяина как для ранних, так и для последних вариантов. Примечательно, что эти соединения показали схожую эффективность против нескольких вариантов ( Рисунок 4 ), в отличие от ранее идентифицированных ингибиторов, которые показали сниженную эффективность против новых вариантов ( Boytz et al., 2023 ).

Мы подтвердили гены-хиты, идентифицированные с помощью скрининга на основе CRISPR в двух линиях клеток человека, полученных из эпителия легких и кишечника. Было разработано несколько 3D-систем in vitro для изучения инфекции SARS-CoV-2 ( de Melo et al., 2021 ; Giobbe et al., 2021 ; Harb et al., 2022 ), и будет интересно использовать эти системы в будущем для выявления потенциальных различий между людьми и мышами. Однако модели in vitro не могут учитывать сложность распространения вируса в организме или мультиорганный эффект SARS-CoV-2. Поэтому мы также подтвердили результаты in vitro в гуманизированной мышиной модели.

Механизм действия IKE, одного из наиболее многообещающих протестированных соединений, был исследован для дальнейшей проверки его мишени, SLC7A11, против SARS-CoV-2. Сообщалось о центральной роли SLC7A11 в поддержании внутриклеточного гомеостаза ROS и его значимости в качестве фактора хозяина при различных вирусных инфекциях человека ( Kaleeba and Berger, 2006 ; Hémon et al., 2020 ; Liu et al., 2021 ; Rabinowitz et al., 2021 ; Yuan et al., 2022 ). Было предложено, чтобы IKE нейтрализовал опосредованное SLC7A11 поглощение цистина и модуляцию ROS ( Koppula et al., 2018 ). В то время как повышенные внутриклеточные уровни ROS запускают противовирусные механизмы, опосредованные врожденным иммунитетом, вирусная инфекция, как это ни странно, стимулирует выработку ROS, а повышенные уровни ROS поддерживают распространение вируса ( Chen et al., 2020 ; Foo et al., 2022 ). Действительно, наш анализ экспрессии генов предполагает снижение окислительного фосфорилирования в инфицированных клетках, возможно, как попытку клеток снизить уровень ROS и создать враждебную среду для репликации вируса. Мы показали, что SARS-CoV-2 стимулирует выработку ROS в клетках бронхов человека на ранних стадиях инфекции. Снижение уровней ROS, вызванное длительным введением IKE* и лечением GSH или NAC, нарушило вирусный цикл SARS-CoV-2. Эффект лечения NAC у пациентов с COVID-19 был изучен в нескольких ретроспективных исследованиях, результаты которых являются предположительными, но не окончательными ( Wong et al., 2021 ; Faverio et al., 2022 ; Izquierdo et al., 2022 ). Было дано механистическое объяснение, что антиоксидантные, противовоспалительные и антитромботические эффекты NAC противодействуют вирусной пневмонии; однако, чтобы сделать окончательные выводы, необходимы результаты текущих рандомизированных контролируемых исследований ( Faverio et al., 2022 ). Также важно отметить, что нацеливание на факторы хозяина может снизить развитие резистентности, хотя побочные эффекты являются серьезной проблемой. Поэтому комбинированная терапия соединениями, нацеленными на факторы хозяина, с противовирусными препаратами прямого действия может быть более эффективным подходом. В заключение, наши результаты демонстрируют прямое противовирусное действие NAC на эпителиальные клетки легких в дополнение к его иммуномодулирующему эффекту. Поэтому мы поддерживаем использование NAC и других антиоксидантных препаратов в качестве безопасных и доступных методов лечения SARS-CoV-2 против текущих и будущих вариантов вируса. (выделено мной), т.к. в нашей схеме много антиоксидантных препаратов.

* имидазолкетон эрастин (IKE) является мощным, метаболически стабильным ингибитором системы x c - и индуктором ферроптоза (прим. В.З.)

https://academic.oup.com/jmcb/article/16/3/mjae004/7596546?login=false#483623374

Спасибо всем, кто находит этот пост полезным. Подпишитесь на т/к «Так победим! Статьи»

Учитывая возросший интерес к статинам добавил три ссылки в конце. Дополнительную информацию можно получить если воспользоваться функцией «поиска» у меня в ЖЖ.

Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям.(обычно в начале публикации и в заголовке). Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств.(в них идет скрин из т/к)

Отказ от ответственности: я не защищаю читателей, употребляющих иве или какие-либо другие препараты. Я не врач, а биохимик по образованию и никому не даю медицинских советов. Прежде чем принимать какие-либо лекарства, всегда консультируйтесь с лечащим врачом, которому доверяете.

ПОМНИТЕ. Вы находитесь под защитой Нюрнбергского кодекса и Хельсинской декларации. Хельсинкская декларация делает центральным документом этической исследовательской деятельности информированное согласие. Декларация определяет не только приемлемость известных и исследованных методов лечения, но принципы лечения больного альтернативными методами, к примеру, параграф 37.

Полный текст ХД: https://budetlyanin108.livejournal.com/3489319.html

Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/

Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве: https://www.facebook.com/ashominfo

Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии: https://www.facebook.com/groups/293522279068895

Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ: https://t.me/takpobedimsvz

Чат по иве в телеграме: https://t.me/takpobedi

ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/

"Книга отзывов"

часть 1: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118230.html

часть 2: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118949.html

часть 3: https://budetlyanin108.livejournal.com/3211902.html

часть 4: https://budetlyanin108.livejournal.com/3417765.html

часть 5: https://budetlyanin108.livejournal.com/3691912.html

часть 6: https://budetlyanin108.livejournal.com/3883370.html

Ссылки по детоксикации спайк-белка:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3144742.html

https://budetlyanin108.livejournal.com/3260643.html

https://budetlyanin108.livejournal.com/3596796.html

Полный протокол при Лонг, Пост и при НЯ после укола (ч.1) https://budetlyanin108.livejournal.com/3289869.html

Детокс аутофагией:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3613550.html

Протокол др. Питера Маккалоу:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3601347.html

Назальные спреи
https://budetlyanin108.livejournal.com/3612201.html

РУБРИКАТОР чата Телеграм-канала «Так победим!»

http://ivermec.space/wiki/doku.php

Обзор противоопухолевых свойств перепрофилированных препаратов

В связи с тем, что участились просьбы дать ссылки на научные статьи и исследования по применению тех или иных перепрофилированных препаратов против рака, сделал этот пост на основе публикаций в моем ЖЖ. Возможно всё не удастся втиснуть в один пост из-за ограничений по количеству знаков (лимит 80К знаков), но можно будет воспользоваться «поиском» у меня в ЖЖ по ключевым словам для получения дополнительной информации.

https://budetlyanin108.livejournal.com/3655521.html
Обновление по дозировкам фенбендазола при раке от Др. У.Макиса:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3758501.html?newpost=1

Нацеливание на связь митохондриальных стволовых клеток при лечении рака: гибридный ортомолекулярный протокол https://budetlyanin108.livejournal.com/3878731.html

Альтернативные методы лечения рака: 18 проверенных вмешательств:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3893937.html?newpost=1

Монография доктора Пола Марика: «CANCER CARE». "ОКАЗАНИЕ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ РАКОМ" ч.1

https://budetlyanin108.livejournal.com/3895360.html

Путеводитель по оглавлению CANCER CARE. "ОКАЗАНИЕ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ РАКОМ".
https://budetlyanin108.livejournal.com/3904360.html

Истории успеха лечения рака с помощью ИВЕ и фенбендаз0ла: сборник 100 историй болезни на янв. 2025 г. ч.1
https://budetlyanin108.livejournal.com/3982183.html

О СТАТИНАХ

Чем заменить статины https://budetlyanin108.livejournal.com/3666513.html

Прежде чем принимать статины... https://budetlyanin108.livejournal.com/3691623.html

СТАТИНЫ — величайший обман человечества https://budetlyanin108.livejournal.com/3604461.html

О ДМСО

1 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3858473.html

2 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3868242.html

3 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3878503.html

4 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3886801.html

5 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3893247.html?newpost=1

6 глава: Как ДМСО лечит заболевания глаз, ушей, носа, горла и зубов ч.1 https://budetlyanin108.livejournal.com/3894665.html

7 глава: Как ДМСО защищает и лечит внутренние органы ч.1 https://budetlyanin108.livejournal.com/3913485.html

8 глава: ДМСО производит революцию в уходе за кожей и в дерматологии ч.1 https://budetlyanin108.livejournal.com/3926047.html?newpost=1

9 глава: ДМСО меняет подход к лечению инфекционных заболеваний
https://budetlyanin108.livejournal.com/3953343.html

Отзывы об использовании ДМСО: https://budetlyanin108.livejournal.com/3891819.html

ДМСО — вещество с плейотропными эф., актуальными при заболеваниях опорно-двигательного аппарата https://budetlyanin108.livejournal.com/3928576.html?newpost=1

Оставить комментарий

Популярные посты:

vespasianus

Топ-5 причин, почему стоит выбрать Adopt me! для торговли валютами

inna1903gr

День в деревне

lady_catari

Шашлычок под коньячок

alex_rozoff

Холивар вокруг голода: это - главная ценность цивилизации или это - орудие

roomd

Mont-Saint-Michel

nikolian

Питер переименуют в Ленинград

antisemit_ru

Не понимаю, как.

matsam

Утреннее

el_tolstyh

Отработанный материал.

• Ранее
• Архив