мРНК вакцины против рака. Проблеск надежды

prof_afv — 26.12.2023

Меня трудно упрекнуть в злоупотреблении экзальтированными оценками. Однако то, что происходит с мРНК вакцинами, начиная с 2020г, на мой взгляд, назвать прорывом уместно. Подобное редко случаются «ни с то-го, ни с се-го». Этот прорыв «созревал» более 30 лет (подробнее здесь: https://prof-afv.livejournal.com/124905.html , https://prof-afv.livejournal.com/124962.html ). И пока признаков «стагнации» в области мРНК вакцин не видно. В уходящем году она продолжила расширяться - сейчас в разработке около 20 мРНК вакцин против различных инфекционных заболеваний, некоторые из которых находятся на заключительной стадии клинических испытаний. Развитие идёт не только вширь, но и «вглубь» - одобрена первая самовоспроизводящаяся (self-replicating) мРНК вакцина; появились, базирующиеся на искусственном интеллекте, инструменты для оптимизации структуры вакцинной РНК.

В числе новинок 2023г первые результаты клинических испытаний мРНК вакцин против рака. 

Результаты эти дают основания для осторожного оптимизма. Но до окончательных выводов об эффективности мРНК вакцин против конкретных видов рака ещё далеко. Сложностей хватает. Чего стоит, скажем, то, что эти вакцины «индивидуально-скроены» (т.е. готовятся персонифицировано для каждого больного). Это, само по себя, увеличивает технологическую сложность на порядок, а то и более. Многое остаётся непонятным в механизмах действия или «бездействия» противораковых мРНК вакцин.

Чтобы было понятнее - немного «теории на кулаках». Любая противораковая вакцина должна состоять из антигенов, специфичных для опухоли – т.е. тех, которые есть в опухоли и отсутствуют в нормальных клетках. Долгое время оставалось неясным - есть ли вообще такие антигены в наиболее распространённых опухолях человека? Эта ситуация прояснилась - опухолевые антигены есть. Их теперь называют опухолевыми «неоантигенами» (neoantigens). 

Для идентификации неоантигенов используют высокопроизводительное секвенирование ДНК-экзонов (части генома, кодирующей белки) и мРНК опухолевых и нормальных клеток (от одного и того же индивидуума) с сопоставлением «опухолевых» и «нормальных» нуклеотидных последовательностей.

Один из ключевых элементов системы идентификации опухолевых неоантигенов – специальные программы, всё в большей степени включающие системамы Искусственного Интеллекта. С их помощью выявляются не просто «открытые рамки считывания» (участки, потенциально кодирующие белки) неоантигенов, но и те из них, которые дают наибольшие шансы запустить Т-клеточные ответы против опухоли.

Дополнительная сложность состоит в том, что набор неоантигенов каждой опухоли (т.е. у каждого больного раком) индивидуален (хотя встречаются и неоантигены, присутствующие более чем в одной опухоли). Таким образом, мРНК вакцина для каждого больного раком должна готовится индивидуально. В мРНК этой вакцины должны быть закодированы неоантигены опухоли данного больного, которые с наибольшей вероятностью могут «спровоцировать» Т-клетки.

В уходящем году опубликованы результаты «прицелочных» клинических испытаний таких мРНК вакцин против меланомы и рака поджелудочной железы. О первых я уже писал (https://prof-afv.livejournal.com/160619.html ). В этом посте коротко о вторых (подробнее можно узнать в оригинале статьи: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06063-y ).

Нужно сказать, что рак поджелудочной железы — это едва ли не самый сложный тип рака для терапии. За последние 60 лет сменилось несколько поколений противоопухолевых препаратов, но прогресса в выживаемости больных раком поджелудочной железы достичь не удалось. Уровень 5-летнего выживания, как был, так и остался, где-то в районе 10%.

Клиническое испытание включало:

· хирургическое удаление раковой опухоли поджелудочной железы

· введение препарата, усиливающего иммунные ответы у онкологических больных (atezolizumab)

· введение «персонифицированной» мРНК вакцины

· стандартную для этого типа рака четырёхкомпонентную химиотерапию (mFOLFIRINOX).

Далее пациенты (n = 16) отслеживались на предмет возврата опухоли (relapse) и динамики Т-клеточных иммунных ответов на неоантигены, индуцированные их мРНК вакцинами (последнее отнюдь не тривиальная задача).

Первая новость неважная — оказалось, что иммунные ответы на опухолевые антигены сильно варьировали. У 8 пациентов они были сильными, а у 8 слабыми или отсутствовали вовсе. Причины, такого «разнобоя» остаются неясными. Но это не было связано со степенью общей иммунодепрессии у индивидуальных пациентов т.к. никакой разницы в ответе на мРНК вакцину против КОВИДа между этими подгруппами не было (все больные были привиты вакциной PfizerBioNTech). 

Но есть хорошая новость - длительность клинической ремиссии (отсутствия возврата опухоли и метастазов – Relapse Free Survival) в данных подгруппах чётко отличались (см. рисунок ниже, взят из статьи; красный — хороший ответ на неоантигены; синий — плохой ответ). Эта разница была статистически значимой (p = 0,003)

Медианный срок ремиссии у пациентов с плохим ответом на неоантигены собственной опухоли был 13,4 месяца после операции. В вот в группе с хорошим ответом на антигены собственной опухоли ВСЕ 8 находились в состоянии клинической ремиссии, на конец наблюдений (почти 2,5 года).

Да, «чудотворным» такой эффект не назовёшь. Но, с другой стороны, это ощутимый прогресс, по сравнению с лучшим лечением доступным сегодня. Многое конечно зависит, от того, как дела пойдут дальше, какова будет динамика летальности (пока ни один участник этого клинического испытания не умер). Но шансы на то, что подобная вакцинация повысит выживаемость при раке поджелудочной железы есть, и они неплохие.

Конечно, многое ещё предстоит сделать и положительный результат далеко не гарантирован. Удастся ли разобраться в причинах отсутствия ответа на вакцину у 50% пациентов и, главное, найти способы преодоления этого блока? Безусловно, необходимы более масштабные клинические испытания (как минимум, на сотнях пациентов с раком поджелудочной железы). И, скорее всего, в 2024 они будут начаты. Попутно нужно будет добиваться сокращения сроков «изготовления» индивидуализированных противораковых вакцин и снижения их себестоимости. Это сложные задачи, но они кажутся выполнимыми.

Короче – работы здесь на годы и высока степень непредсказуемости. Но такова реальность при поиске решений почти любой, из пока нерешённых, медицинских проблем. Низко весящие плоды уже собраны…

Проф_АФВ

Оставить комментарий

Популярные посты:

bafostri

На что обратить внимание при выборе дебетовой карты с бесплатным обслуживанием

p_syutkin

А вместо черной — кабачковая!

fem_books

Мари де Гурне: феминистка и её тень

val000

Игра с огнем

poruchik_sk

Плов с булгуром и курицей — готовим в казане и даже без него

365days

Ежедневный дайджест марафона #зимниесказки — 1 марта

padolski

Запечатлеть

irina_sc

Одоев акварелью

cassette_madam

История одного здания. Елисеевский магазин в Санкт-Петербурге Часть 2.

• Ранее
• Архив