Компьютерное прогнозирование взаимодействия ИВЕ с фибриногеном

budetlyanin108 — 31.03.2025

Гиперкоагуляция и образование обширных и труднорастворимых микросгустков являются отличительной чертой как острого C0 19, так и длительного COVID. Фибриноген, преобразуясь в фибрин, отвечает за образование сгустка, но аномальные структурные и механические свойства сгустка могут привести к патологическому тромбозу. Недавние экспериментальные данные свидетельствуют о том, что спайковый белок (SP) из тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2) может напрямую связываться с фактором свертывания крови фибриногеном и вызывать структурно аномальные сгустки крови с повышенной провоспалительной активностью. Соответственно, в этом исследовании мы использовали молекулярную стыковку и моделирование молекулярной динамики для изучения потенциальной активности противопаразитарного препарата ивермектина (IVM) для предотвращения связывания SP SARS-CoV-2 с фибриногеном и уменьшения возникновения микросгустков. Наши результаты вычислений показывают, что IVM может связываться с высокой аффинностью с несколькими участками на пептиде фибриногена, причем связывание более вероятно в центральной области E и в области спиральной спирали, в отличие от глобулярной области D. В совокупности наши результаты in silico предполагают, что IVM может мешать связыванию SP-фибриногена и, потенциально, уменьшать образование фибриновых сгустков, устойчивых к деградации. Дополнительные исследования in vitro необходимы для подтверждения того, является ли связывание IVM с фибриногеном достаточно стабильным, чтобы предотвратить взаимодействие с SP и потенциально уменьшить его тромбовоспалительный эффект in vivo.

1.3.2 Потенциальное антитромбовоспалительное действие ИВМ

IVM — это перорально биодоступный препарат, относящийся к авермектинам, группе макроциклических лактонов, полученных из продуктов ферментации почвенной бактерии Streptomyces avermitilis [ 25 ]. Одобренный для использования человеком в качестве противопаразитарного препарата Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 1987 году [ 26 ], с тех пор он использовался в 3,7 миллиардах доз для людей [ 27 ] и был доказано безопасным в дозах, намного превышающих его стандартную дозу 200 мкг/кг [ 28 , 29 ]. Его открытие и успешное сдерживание двух разрушительных глобальных тропических заболеваний были отмечены Нобелевской премией по медицине в 2015 году, а его показатели безопасности были специально отмечены в объявлении о присуждении этой награды [ 30 ]. Недавнее исследование in silico предсказало сильное или умеренное аффинное связывание IVM и нескольких родственных соединений с несколькими сайтами на SP, что может потенциально мешать его связыванию с клетками-хозяевами [ 9 ]. В свете этих результатов в настоящем исследовании изучается гипотеза о том, что стыковка IVM с фибриногеном в участках связывания SP может предотвратить связывание SP с фибриногеном и уменьшить микросвертывание.

3. Обсуждение

Хотя респираторный эпителий обычно является воротами инфекционного проникновения COVID-19, сосудистые аномалии, включая тромбы, составляют основную заболеваемость при этом заболевании [ 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 ]. В более общем плане у пациентов с COVID-19 наблюдается обширное повреждение эндотелия легочных капилляров, прилегающих к относительно неповрежденным альвеолам [ 51 , 52 ], что соответствует клиническим симптомам гипоксемии, сопровождающейся нормальной механикой дыхания у таких пациентов [ 47 , 49 , 50 , 51 , 53 , 54 ]. Еще одной аномалией крови при COVID-19, связанной с тромбообразованием и, возможно, являющейся его предшественником, является образование скоплений эритроцитов (эритроцитов), или монетных столбиков, которые были обнаружены в крови пациентов с COVID-19 в трех исследованиях [ 55 , 56 , 57 ]. Даже будучи слабо связанными и обратимыми на начальных стадиях, монетные столбики вызывают снижение эффективности оксигенации эритроцитов [ 57 , 58 , 59 ] и могут быть ключевой причиной снижения периферической сатурации кислорода, еще одной серьезной патологии COVID-19 [ 43 ].

Биохимической основой образования столбиков в крови пациентов с COVID-19 является связывание гликопротеина SP SARS-CoV-2 (как и SP большинства штаммов коронавируса) с гликанами клеток-хозяев, в частности с теми, которые имеют концевые сиаловые кислотные (SA) фрагменты, которые плотно распределены на эритроцитах и ​​других клетках крови [ 43 ]. In silico было показано, что IVM связывается с высоким сродством с участками гликанов SP SARS-CoV-2 [ 9 ], последствия чего были подтверждены в недавнем исследовании in vitro [ 60 ]. Человеческие эритроциты, смешанные с SP SARS-CoV-2, вызывали гемагглютинацию (HA), в то время как добавленный IVM одновременно блокировал HA, а IVM обращал HA при добавлении после его образования [ 60 ]. Существует сходство между образованием «монетных столбиков» и сгустков крови, опутанных фибрином, включая роль фибриногена в каждом из них [ 61 , 62 , 63 , 64 ] (хотя гемагглютинация происходит, когда эритроциты и SP смешиваются в отсутствие фибриногена [ 60 ]). Поэтому было интересно, может ли IVM ограничить образование тромбов у пациентов с COVID-19 посредством ингибирования связывания между клетками крови, SP SARS-CoV-2 и фибриногеном, аналогично его ингибированию образования «монетных столбиков», вызванного SP. Связывание IVM с фибриногеном, если оно будет экспериментально подтверждено моделированием in silico и исследованиями валидации in vitro, может иметь важные терапевтические последствия для большого числа пациентов с PACS, страдающих от длительных и изнурительных симптомов, поскольку снижение образования микросгустков фибринового амилоида/SP, которые способны блокировать капилляры и ограничивать прохождение эритроцитов [ 2 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 ], может значительно увеличить диффузию и извлечение кислорода в периферической микроциркуляции пациентов с PACS. Соответственно, в этом исследовании мы использовали молекулярную стыковку и моделирование молекулярной динамики для оценки способности IVM связываться с фибриногеном, основным белком свертывания, который, как известно, образует «фибринолоиды» (т. е. микросгустки фибринового амилоида), устойчивые к фибринолизу в микроциркуляции пациентов с PACS [ 2 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 ].

Наши результаты in silico, сравнивающие оценки стыковки двух форм IVM, присутствующих в клинической лекарственной формуле, продемонстрировали, что IVM_a связывается с более высокой прогнозируемой аффинностью, чем IVM_b в большинстве симуляций. Интересно, что мы обнаружили, что IVM связывается преимущественно с центральной областью E фибриногена, в частности с сайтами 1 и 12 ( таблица 3 ). Лучшая поза IVM_a была дополнительно исследована с помощью молекулярной динамики. Было отмечено, что лиганд оставался внутри сайта 1 на протяжении всего моделирования, хотя и не сохранял ориентацию позы стыковки, как показано на рисунке 6 .

Результаты стыковки в сайтах связывания Site Finder, отличных от региона E ( таблица 4 ), указывают на предсказанное предпочтение IVM в отношении спирально-витых регионов фибриногена, хотя связывание в целом было не таким сильным, как в регионе E.

Стыковка в сайтах связывания SP ( таблица 5 ) дала промежуточные результаты с точки зрения оценок связывания; тем не менее, поскольку эти регионы, как было предсказано, взаимодействуют с SP, они также были смоделированы для оценки стабильности связывания IVM. В случае сайта gamma1 (центрированного на остатках 163–181) моделирование показывает замену лиганда в течение первых 5 нс, перед постепенной стабилизацией на достигнутом режиме связывания.

Проанализированные симуляции в сайте gamma2 (сосредоточенные на остатках 377–395) показывают, что лиганд имеет тенденцию занимать то же пространство, что и в симуляции стыковки, хотя с большими колебаниями и изменениями позы. Интересно, что эта область связывания IVM на фибриногене перекрывается с областью 5B8, моноклонального антитела, нацеленного на криптический воспалительный эпитоп фибрина и способного ингибировать тромбовоспаление, как недавно описано Ryu et al., 2021 [ 2 ].

Прогнозы, полученные в результате наших симуляций стыковки белок-белок, продемонстрировали некоторое соответствие с экспериментальными результатами Рю и др., 2021 [ 2 ]. Более того, наши симуляции выявили потенциальное место взаимодействия для спайкового белка в центральной области E фибриногена.

Наши вычислительные результаты показывают, что IVM может связываться с высокой аффинностью с несколькими сайтами на пептиде фибриногена, причем связывание более вероятно в центральной области E, в области спиральной спирали и в сайте gamma1, в отличие от сайта gamma2, в глобулярной области D. В свете предсказанных взаимодействий из моделирования стыковки белок-белок, которые показывают некоторое перекрытие между остатками фибриногена, взаимодействующими как с SP, так и с IVM_a в центральной области E и в глобулярной области D, эти результаты впервые указывают на потенциал IVM, признанного, безопасного и широко используемого противопаразитарного препарата, для вмешательства в связывание SP SARS-CoV-2 с фибриногеном. Это вмешательство может потенциально уменьшить образование фибриновых сгустков, устойчивых к деградации, которые могут играть центральную роль в нарушении извлечения кислорода и системной микрососудистой дисфункции, зарегистрированной у пациентов с COVID-19 и PACS [ 65 , 66 , 67 ].

Дополнительные исследования in vitro потребуются для оценки того, достаточно ли стабильно связывание IVM с фибриногеном, чтобы предотвратить взаимодействие с SP и потенциально снизить его тромбовоспалительный эффект in vivo. Среди них можно провести анализы связывания с фибриногеном и альбумином, чтобы оценить, влияет ли альбумин на связывание IVM с фибриногеном, учитывая, что 93% IVM связывается с альбумином в крови [ 68 ]. Можно провести другие экспериментальные испытания, чтобы оценить, уменьшает ли IVM образование сгустков в присутствии SP SARS-CoV-2, и делает ли он это при физиологических концентрациях.

Computational Prediction of the Interaction of Ivermectin with Fibrinogen

Hypercoagulability and formation of extensive and difficult-to-lyse microclots are a hallmark of both acute COVID-19 and long COVID. Fibrinogen, when converted to fibrin, is responsible for clot formation, but abnormal structural and mechanical clot ...

pmc.ncbi.nlm.nih.gov

Спасибо всем, кто находит этот пост полезным. Подпишитесь на т/к «Так победим! Статьи»

Учитывая возросший интерес к статинам добавил три ссылки в конце. Дополнительную информацию можно получить если воспользоваться функцией «поиска» у меня в ЖЖ.

Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям.(обычно в начале публикации и в заголовке). Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств.(в них идет скрин из т/к)

Отказ от ответственности: я не защищаю читателей, употребляющих иве или какие-либо другие препараты. Я не врач, а биохимик по образованию и никому не даю медицинских советов. Прежде чем принимать какие-либо лекарства, всегда консультируйтесь с лечащим врачом, которому доверяете.

ПОМНИТЕ. Вы находитесь под защитой Нюрнбергского кодекса и Хельсинской декларации. Хельсинкская декларация делает центральным документом этической исследовательской деятельности информированное согласие. Декларация определяет не только приемлемость известных и исследованных методов лечения, но принципы лечения больного альтернативными методами, к примеру, параграф 37.

Полный текст ХД: https://budetlyanin108.livejournal.com/3489319.html

Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/

Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве: https://www.facebook.com/ashominfo

Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии: https://www.facebook.com/groups/293522279068895

Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ: https://t.me/takpobedimsvz

Чат по иве в телеграме: https://t.me/takpobedi

ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/

"Книга отзывов"

часть 1: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118230.html

часть 2: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118949.html

часть 3: https://budetlyanin108.livejournal.com/3211902.html

часть 4: https://budetlyanin108.livejournal.com/3417765.html

часть 5: https://budetlyanin108.livejournal.com/3691912.html часть 6: https://budetlyanin108.livejournal.com/3883370.html

Ссылки по детоксикации спайк-белка:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3144742.html

https://budetlyanin108.livejournal.com/3260643.html

https://budetlyanin108.livejournal.com/3596796.html

Полный протокол при Лонг, Пост и при НЯ после укола (ч.1) https://budetlyanin108.livejournal.com/3289869.html

Детокс аутофагией:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3613550.html

Протокол др. Питера Маккалоу:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3601347.html

Назальные спреи https://budetlyanin108.livejournal.com/3612201.html

РУБРИКАТОР чата Телеграм-канала «Так победим!»

http://ivermec.space/wiki/doku.php

Обзор противоопухолевых свойств перепрофилированных препаратов

В связи с тем, что участились просьбы дать ссылки на научные статьи и исследования по применению тех или иных перепрофилированных препаратов против рака, сделал этот пост на основе публикаций в моем ЖЖ. Возможно всё не удастся втиснуть в один пост из-за ограничений по количеству знаков (лимит 80К знаков), но можно будет воспользоваться «поиском» у меня в ЖЖ по ключевым словам для получения дополнительной информации.

https://budetlyanin108.livejournal.com/3655521.html

Обновление по дозировкам фенбендазола при раке от Др. У.Макиса:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3758501.html?newpost=1

Нацеливание на связь митохондриальных стволовых клеток при лечении рака: гибридный ортомолекулярный протокол https://budetlyanin108.livejournal.com/3878731.html

Альтернативные методы лечения рака: 18 проверенных вмешательств:

https://budetlyanin108.livejournal.com/3893937.html?newpost=1

Монография доктора Пола Марика: «CANCER CARE». "ОКАЗАНИЕ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ РАКОМ" ч.1

https://budetlyanin108.livejournal.com/3895360.html

Путеводитель по оглавлению CANCER CARE. "ОКАЗАНИЕ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ РАКОМ". https://budetlyanin108.livejournal.com/3904360.html

Истории успеха лечения рака с помощью ИВЕ и фенбендаз0ла: сборник 100 историй болезни на янв. 2025 г. ч.1 https://budetlyanin108.livejournal.com/3982183.html

ДМСО и рак
https://budetlyanin108.livejournal.com/4019253.html

О СТАТИНАХ

Чем заменить статины https://budetlyanin108.livejournal.com/3666513.html

Прежде чем принимать статины... https://budetlyanin108.livejournal.com/3691623.html

СТАТИНЫ — величайший обман человечества https://budetlyanin108.livejournal.com/3604461.html

О ДМСО

1 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3858473.html

2 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3868242.html

3 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3878503.html

4 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3886801.html

5 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3893247.html?newpost=1

6 глава: Как ДМСО лечит заболевания глаз, ушей, носа, горла и зубов ч.1 https://budetlyanin108.livejournal.com/3894665.html

7 глава: Как ДМСО защищает и лечит внутренние органы ч.1 https://budetlyanin108.livejournal.com/3913485.html

8 глава: ДМСО производит революцию в уходе за кожей и в дерматологии ч.1 https://budetlyanin108.livejournal.com/3926047.html?newpost=1

9 глава: ДМСО меняет подход к лечению инфекционных заболеваний https://budetlyanin108.livejournal.com/3953343.html

10 Глава. Сотни исследований показывают, что ДМСО меняет лечение рака ч.1
https://budetlyanin108.livejournal.com/4019253.html

Отзывы об использовании ДМСО: https://budetlyanin108.livejournal.com/3891819.html

ДМСО — вещество с плейотропными эф., актуальными при заболеваниях опорно-двигательного аппарата https://budetlyanin108.livejournal.com/3928576.html?newpost=1

Оставить комментарий

Популярные посты:

hadrianus

Скупка швейцарских часов: как превратить престиж в ликвидный актив быстро и безопасно

colonelcassad

Экономия фисташек

matsam

Денацификация

thagastan

Разнонаправленное движение цен на золото и сырьё

dok_zlo

Тщательно отобранные

steppentiger

Прожжектор твиттера # 340

bb_butterfly

Самая сильная боль за жизнь, которую я отчетливо помню, и мое ПТСР и мои выводы

matsam

Утреннее

ru_aviation

21 октября 2023 года, Viper GM-17 почти готов.

• Ранее
• Архив