What does not kill you heals you

alleukemist — 29.05.2015 Редко я пишу здесь на научные темы, но в данном случае не мог пройти мимо.
Только что опубликованное исследование показало, что вирус, полученный на основе вируса герпеса человека, способен продлевать жизнь больным меланомой на III и IV стадиях болезни. Вирус с непроизносимым названием Talimogene Laherparepvec (T-VEC) хоть и имеет в своей основе обычный герпес, но отличается от него важными и хитрыми деталями.
Во-первых, вирусам вообще проще реплицироваться в раковых клетках, потому что раковая клетка - это всегда своего рода компромисс. Она возникает и отбирается в жесточайшей борьбе, где главный критерий отбора - как можно более быстрое размножение без оглядки на какие-либо факторы окружающей среды (гипоксия, недостаток питания и т. д.). Соответственно, в раковых клетках практически всегда принесены в жертву эффективности размножения системы контроля: сигнальные пути для апоптоза, проверка ошибок репликации ДНК, антивирусные механизмы. А во-вторых, в T-VEC склонность заражать только раковые клетки усилена удалением гена ICP34.5, который пытается бороться с клеточным антивирусным ответом. Таким образом, здоровые клетки размножение этого вируса с лёгкостью подавляют, а раковые - нет. В них-то T-VEC и размножается.
Дальше начинается самое интересное. В раковых клетках T-VEC начинает не просто размножаться, а размножаться усиленно, да ещё и имеет повышенную лизирующую активность благодаря ранней экспрессии гена US11, вовлечённого в лизисный цикл (уничтожение) клеток. Таким образом, раковые клетки превращаются в эдакие пузыри, просто кишмя кишащие новыми вирусными частицами, после чего умирают, высвобождая вирусные частицы, чтобы они продолжили цикл дальше. Но и это ещё не всё. Более ранняя экспрессия гена US11 была достигнута удалением регулирующего вирусного гена ICP47. Продукт этого гена помогал вирусу герпеса не привлекать без нужды иммунную систему. Он подавлял лизисную активность до поры, а кроме того, препятствовал тому, чтобы заражённая клетка выводила на свою поверхность внутриклеточные антигены - ведь это и вирусные антигены тоже, и иммунная система, "увидев" их, могла начать антивирусную реакцию, а там пиши пропало - придут Т-киллеры, всех съедят. Устранение гена ICP47 с помощью мутаций привело в тому, что заражённые клетки стали презентировать свои антигены, а нам именно это и надо - вызвать иммунный ответ. Для того, чтобы этому способствовать ещё больше, T-VEC экспрессирует внутри заражённых клеток цитокин GM-CSF, который стимулирует антиген-презентирующие клетки (дендритные и макрофагов) и тем самым онкоспецифическую иммунную реакцию. GM-CSF выпускается в межклеточную среду в момент лизиса раковых клеток. Таким образом, один вирус работает против раковых клеток сразу тремя способами: убивает их сам, и привлекает иммунную систему презентацией антигенов и прямым стимулированием цитокином.
Как обычно, несмотря на столь умный дизайн, в реальности успехи такой терапии скромнее, чем можно себе представить, прочитав о механизме действия T-VEC. На то и великая сила дарвиновского отбора (и кто-то в нём ещё сомневается, как ни странно!), что он позволяет отреагировать и найти решение любой проблемы, которая возникает перед популяцией. Да, до сих пор раковым клеткам было без разницы, и они только размножались. Но неужели вы думаете, что с такой способностью мутировать и размножаться они ничего не "придумали"? Конечно, нет. Есть механизмы локальной иммунной супрессии, а возможно, что и какие-то вторичные механизмы защиты от вируса возникнут - как раковые клетки отвечают на вирус, пока никто не знает. Известно лишь, что отвечают. Но, конечно, чувствуют себя хуже, чем если бы вируса не было. В целом на терапию отреагировали позитивно 26% пациентов. При этом надо помнить, что это очень продвинутая меланома, и на альтернативное лечение отреагировали всего 6%. Правда, альтернативное лечение состояло в администрации GM-CSF напрямую, что, возможно, и не лучший способ, так что в этом плане к исследованию есть вопросы.
Средняя общая выживаемость пациентов продлилась на 6 месяцев, хотя это показатель, который не надо воспринимать буквально - мол, пациенты жили всего на полгода дольше, чем без терапии. График выглядит вот так.

Как видите, выживаемость с какого-то момента выходит на плато, и дальше выжившие пациенты могут жить весьма долго. И если только от GM-CSF таких везунчиков всего примерно 25%, то от T-VEC их около 40%, что, согласитесь, весьма важно, когда речь идёт о людях. Да и в этих общих цифрах много нюансов: кому-то терапия помогла очень сильно: пациентам на III и IVMa стадиях средняя общая выживаемость была продлена в два раза - с 21 до 41 месяца, а вот начиная с IVMb эффекта уже не было.


Особенно порадовал меня этот график.

Он показывает, что если пациентов начинали лечить T-VEC сразу, то результаты получались гораздо более впечатляющими, чем если сначала к ним применяли традиционную химиотерапию (не уверен, что они сравнивали с таргетной терапией, например). Причин может быть огромное количество: от убитой лечением иммунной системы до более интенсивного отбора и мутагенным действием химии. Вывод, впрочем, однозначный, и я давно о нём говорю: традиционная химиотерапия - это зло. Она лечит и калечит примерно пополам.
Что можно сказать в заключение? Результаты очень интересные, хотя явно есть ещё место для улучшения (в частности, вместо GM-CSF можно было бы экспрессировать что-нибудь более полезное). Наиболее здорово было бы, если бы можно было запустить такую схему, в которой один отбор противостоял бы другому, то есть вирус эволюционировал бы, отвечая на попытки раковых клеток приобрести резистентность к нему. К сожалению, нет никакой гарантии, что вирус предпочтёт научиться размножаться в здоровых клетках, вслед за своим "дедом", чем бодаться с раковыми. Это всё можно будет выяснить только дальнейшими исследованиями.

Оставить комментарий

Популярные посты:

• Архив