Вакцинация от ВПЧ. Критика критики

dok_zlo — 14.06.2019

Под катом немедикам будет наверное сложно и не интересно...

Сообщество «Кокрейн» (Cochrane, ранее Кокрейновское сотрудничество) было основано в 1993 году в ответ на призыв шотландского врача-эпидемиолога Арчибальда Кокрейна публиковать систематические обзоры всех рандомизированных контролируемых исследований в области здравоохранения. Это одна из самых уважаемых в мире организаций, занимающихся вопросами доказательной медицины.



В чем суть конфликта?
В 2018 году внутри сообщества «Кокрейн» разгорелся скандал: в мае был опубликован обзор Марка Арбина по вакцинам от вируса папилломы человека (ВПЧ), которые активно продвигаются фармацевтическими компаниями как средство профилактики нескольких раков, прежде всего рака шейки матки. В статье были сделаны достаточно привычные выводы:

• Вакцинация от ВПЧ пациенток моложе 26 лет уменьшает последующую вероятность предраковых изменений;


• Требуется больше времени, чтобы понять, действительно ли эта вакцинация уменьшает заболеваемость раком;


• Значимых побочных эффектов не найдено;


• В привитой группе общая смертность оказывается выше, но она статистически не значима, а данных для однозначных выводов пока недостаточно.

Всего в обзор попало 26 исследований, в которых приняли участие 73 428 женщины.

Этот обзор совершенно не устроил Петера Гётцше (Peter C. Gøtzsche), бывшего на тот момент членом правления и директором одного из подразделений Кокрейн. Он и его коллеги в октябре опубликовали критическую заметку, в которой раскритиковали майский мета-анализ. Подробнее мы расскажем об этом во второй части статьи, но основные претензии сводятся к следующему:

• В исходный обзор не попала примерно половина уже законченных исследований этой вакцины;


• Ни в одном из тех 26 исследований, что в обзор все-таки попали, не было использовано плацебо в контрольной группе. Вместо плацебо были алюминиевые адъюванты или другие прививки с адъювантами. При этом в обзоре говорится о сравнении вакцины с плацебо;


• Значительная часть исследований учитывала побочные эффекты, проявившиеся только в первые 2 недели после прививки, несмотря на то, что в среднем наблюдения велись в течение нескольких лет;


• Вероятность общей смертности у пациентов старше 25 лет, привитых от ВПЧ, статистически значима. В мета-анализе ее искусственно уменьшили, объединив различные группы пациентов.

В результате осенью Петера вынудили покинуть сообщество, что он и сделал, обвинив Кокрейн в отклонении от первоначальных целей и сотрудничестве с фармацевтическими компаниями.



Чему обрадовались антипрививочники?
Как ни странно, эта история привлекла внимание антипрививочного движения. В середине февраля в социальных сетях распространилась информация о том, что известный ученый Петер Гётцше выступит в США на конференции, организованной активными противниками вакцин. В цивилизованном научном мире этому немного удивились, а кто-то даже пошутил, что Петер отправился «во все тяжкие» после изгнания из сотрудничества.

Конечно же, вскоре вышел твит Петера с отказом от участия в конференции и уточнением, что вакцины спасли миллионы жизни. Для примера Петер упомянул корь, полиомиелит, желтую лихорадку и оспу.



К сожалению, это уже не первый случай, когда результаты и обсуждение мета-анализов, считающихся вершиной пирамиды доказательной медицины, используются там, где их точно никто не ожидал увидеть, и приводят к совсем псевдонаучным выводам и отрицательным последствиям.

А своем разборе оригинального анализа, который, конечно, не был идеален,авторы критики и сами-то были не очень точны и аккуратны в подсчетах и формулировках. Хорошую «критику критики», о которой стоит подробно рассказать, сделала Хильда Бастиан в блоге издательства PLOS. Хильда рассмотрела основные пункты замечаний Гётцше и коллег, чтобы понять, кто все-таки прав. Суммируем кратко основные тезисы:



Авторы оригинального обзора упустили около половины исследований, поэтому доверять результатам обзора нельзя.
Копенгагенская группа (как Хильда называет Гётцше, Йоргенсена и Джефферсона) обвинила авторов Кокрейновского обзора в том, что в анализ были включены только 26 из 46 возможных исследований, которые удалось найти авторам критики. Довольно серьезное замечание: не половина конечно, как они заявили изначально, но все же. Но Гётцше и коллеги привели список забытых Кокрейновским обзором исследований не сразу, а уже в ходе ответов на комментарии к их статье. В итоге, в списке «пропущенных» оказалось 21 исследование. При этом, 7 исследований лишь возможно подходили под включение в обзор, еще 3 были на самом деле включены в анализ эффективности, но не в анализ нежелательных эффектов. Таким образом, из 21 остается только 11 пропущенных.

Если внимательно посмотреть на оставшиеся исследования, то интерес с точки зрения правильности результатов обзора представляет, на самом деле, только одно, так как в нем принимало участие 20 тысяч человек. Другие 10 исследований в сумме дают только 5 тысяч человек. Однако большое финское исследование на 20 тысяч человек авторы Кокрейновского обзора упоминали, но оно было исключено из анализа, так как являлось исследованием 4 фазы, а критерии включения в обзор подразумевали только исследования 2 и 3 фазы. Датчане обнаружили промежуточный отчет, в котором это исследование упоминается как 3/4 фазы, хотя во всех регистрах и публикациях оно относится к 4 фазе, после чего предложили учитывать эти результаты в анализе. Дальше вопрос скорее философский — включать исследование или нет? Протокол обзора и мета-анализа был опубликован за несколько лет до публикации результатов, уже там авторы обзора настаивают, что исследования 4 фазы — это критерий исключения. Говорить о том, что оно было злонамеренно пропущено, в этом случае будет некорректно. Почему нельзя включать в обзор постмаркетинговые исследования? Скорее всего, такая практика существует, потому что исследования 4 фазы хуже контролируются, их данные меньше публикуются, а результаты могут содержать ошибки.

Итого, с учетом вышесказанного, в исходном мета-анализе было учтено 73 428 участников исследований из возможных 103 500. А если убрать то злосчастное исследование 4 фазы, то останется 73 428 участников из примерно 80 000 возможных. И та, и другая цифры явно не дотягивают до половины, как было заявлено в одном из пунктов критики. При этом следует отметить, что авторы обзора уточнили, что не использовали регистры для поиска исследований, а ориентировались на полноценные публикации. Тем не менее, они согласились, что еще 5 исследований можно было бы включить, если бы они использовали регистры, после чего оперативно сделали новые расчеты с использованием новых данных, которые никак не повлияли на результаты.



Авторы обзора игнорируют проблемы плацебо
Проблема плацебо — это извечная проблема исследований вакцин, где в качестве контроля приходится использовать другую вакцину или адъювант от вакцины. Вопрос тут по сути не к обзору, а к терминологии, принятой в таких исследованиях. Критики посвятили целый абзац объяснению неправильной трактовки слова «плацебо». Надо ли было об этом писать в самом обзоре — да, надо, но авторы это сделали. Критикам, по-факту, не понравилось, что об этом было написано мало и не в самом начале. Возможно, нужно этому уделять больше внимания, но такой пункт точно не может быть основой для критики всего исследования.



Авторы обзора изучают суррогатный исход, то есть снижение количества дисплазий, а не снижение смертности от рака
По идее, дисплазия — это предраковое состояние, поэтому снижая риск развития дисплазий, мы снижаем риск рака. Критики замечают, что большинство дисплазий не приводят к инвазивному раку. Это действительно так, но также верно, что практически все опухоли берут начало от дисплазий, процесс появления опухоли многоэтапный. Дальше следует оценивать баланс пользы и вреда от вакцинации, что и пытаются сделать авторы Кокрейновского обзора. Дисплазия шейки матки часто не имеет симптомов, но защита от нее позволит избавиться от череды бесконечных обследований и вмешательств при скрининге, поэтому если прививка предотвращает ВПЧ и дисплазию, то это уже положительный результат.

Критика скрининга также строилась Гётцше на факте отсутствия данных о снижении риска рака шейки матки. В данной ситуации используется такая же риторика, что и при критике скрининга рака за отсутствие данных о снижении общей смертности.



Авторы обзора несерьезно и неправильно подошли к оценке серьезных побочных эффектов
С побочными эффектами вышла совсем несостыковка. Авторы критики написали, что пересчитали нежелательные явления для одного из исследований в мета-анализе и выяснили, что их было больше, чем учтено в обзоре. Но если внимательно приглядеться, то авторы мета-анализа считали участников с серьезными побочными эффектами (у одного человека может быть несколько эффектов), а вот авторы критики считали сами явления, а не людей. Уже это делает критику правильности расчета побочных явлений от вакцинации немного сомнительной. Копенгагенская группа, по сути, говорит, что надо было считать исключительно их способом, но это делает критику совсем уж похожей на попытку просто придраться.



Авторы не учли важные «сигналы» о безопасности
«Сигналы» о безопасности — это сообщения о нежелательных явлениях, которые могут поступать в виде единичных сообщений или серии наблюдений. Если сигналов становится много, то это повод разбираться в них. Но есть и другая сторона «сигналов»: часто сообщения поступают либо не о реальных побочных эффектах, либо о побочных эффектах, не связанных с вакцинами. Часто расследования сигналов ни к чему не приводят, но являются отличной базой для движения против вакцин.

Но самое главное, в задачи мета-анализа не входит оценка и анализ подобных редких явлений, которые не являются частью рандомизированных исследований, а также предположений о возможных побочных явлениях из всего массива научной литературы. Задача обзора — обобщить массив данных из исследований, тогда как единичные побочные явления, если они и есть в рандомизированных исследованиях, будут выпадать из-за отсутствия хоть какой статистической значимости. Редкие нежелательные явления нельзя игнорировать, их надо изучать, для этого существуют свои методы и исследования, но это не предмет для конкретного мета-анализа, поэтому этот пункт критики звучит как минимум странно. С изучением «сигналов» тоже есть проблемы, но это совсем другая история. Приведение же в пример сомнительных кейсов как раз характерно для антивакцинаторского движения, к которому некоторые блоги относят и одного из авторов критики, Томаса Джефферсона.



Был конфликт интересов с индустрией
Конфликт интересов — еще одна тема для обсуждения, привязывать которую к результатам конкретного обзора довольно странно. Информация о конфликте интересов авторов была. А подробнее о конфликте интересов можно прочитать в статье Хильды Бастиан.



Также в критике были замечания к пресс-релизу и тому, как подавались результаты обзора в прессе. Пожалуй, этот пункт заслуживает меньше всего внимания, так как больше отражает субъективную позицию критиков, нежели какие-то объективные проблемы. Желающие могут самостоятельно решить, насколько сообщения в прессе соответствуют содержанию обзора. Но для этого, прежде всего, надо прочитать сам обзор.

Важное замечание: авторы критики не утверждают, что доказательств эффективности вакцин нет (хотя немного об этом говорят в 3 пункте), а лишь пытаются оценить методологические проблемы обзора. В итоге, сама критика вышла так себе и вызвала больше недоверия к ее авторам, чем к критикуемому обзору.





Автор: Антон Барчук, исполнительный директор Ассоциации онкологов СЗФО, научный сотрудник Университета Тампере и ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.

Источники:

1. Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. пруф
   
2. The Cochrane HPV vaccine review was incomplete and ignored important evidence of bias.пруф
   
3. Correcting the Record On That Critique of the Cochrane HPV Vaccine Review. пруф
   
4. ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ВПЧ: СКАНДАЛЫ, ИНТРИГИ, УВОЛЬНЕНИЯ! пруф
   
5. ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ВПЧ: КРИТИКА КРИТИКИ. пруф
   

Оставить комментарий

Популярные посты:

• Ранее
• Архив