Нобелевская премия за исследования, которые привели к мРНКовым вакцинам

mary_spiri — 03.10.2023 Нобелевскую премию по физиологии и медицине присудили двум исследователям: Каталин Карико и Дрю Вайсману, которые разработали способ модификации мРНК, сделавший возможным разработку мРНКовых вакцин, в том числе от Ковида.

В целом разработчики вакцин крайне редко получали нобелевские премии. Единственный случай - это Макс Тейлер, получивший премию в 1951-м году за вакцину от желтой лихорадки. Иногда премию давали за открытия, приведшие к созданию вакцин. Изветсный пример - это вакцина от полиомиелита. Непосредственные создатели, в первую очередь Джонас Солк, а так же его коллеги Сабин и Копровски, премию не получили, хотя вакцина спасла миллионы детей по всему миру. Но нобелевскую премию не дали, сочли, что Солк в основном изпользовал то, что было сделано до того другими людьми. Конкретно, в 1949-м впервые удалось добиться размножения полиовируса в культуре клеток. Полиовирус живет в нейронах, его не вырастишь в куриных яйцах как грипп. А без методики получения массовых количеств вируса вакцину сделать было невозможно - она состояла из вируса (модифицированного живого или мертвого). Поэтому нобелевку в 1954-м году дали Эндерсу, Уеллеру и Роббинсу, которые разработали культуры полиовируса. Пряников сладких всегда не хвататет на всех. И всегда встает вопрос кому давать премию, первооткрывателям, или тем, кто довел дело до практического применения. Однако премия дается за науку, и поэтому часто - первооткрывателям, как и в этом году.

Нынешние анти-ковидные мРНКовые вакцины довели до практики коммерческие компании: Байонтек (Пфайзер) и Модерна. А в основе при этом лежали два направления исследований: создание устойчивой мРНК, не вызывающей иммунного отторжения и воспаления, и конструирование липидной капсулы для доставки мРНК в организме. Нынешняя нобелевка дана за первое направление.

Молекулы мРНК, состоящие из природных строительных блоков нуклеозидов, известны малой устойчивостью и коротким временем жизни в клетке. Внутри клеток мРНК по определению - это временная матрица, она существует только в постоянной связи с клеточными белками, и только пока она нужна, то есть используется рибосомами для биосинтеза белка, или хранится в специальной упаковке на недалекое будущее. Чужая, в том числе синтетическая мРНК тут же классифицируется как потенциальный вирус, вызывая неспецифический иммунный ответ, направленный на уничтожение "зараженной" клетки через развитие воспаления. Так что если ввести в организм искусственно синтезированную мРНК то там, где она попадет в клетки, РНКовые молекулы не будут использоваться для синтеза белка, а будут моментально уничтожены иммунитетом вместе с клетками. Как в песне про крейсер Варяг: "последний парад наступает, пощады никто не желает", в результате воспалительной реакции погибнет все. А если РНК сразу уничтожается вместе с клетками носителями, то не будет и считанного с нее белка, а значит и развития специфического иммунитета на инфекцию, и смысла в такой вакцинации не будет.

Собственно Каталин Карико начинала свои исследования, когда механизм уничтожения чужой мРНК неспецифическим иммунным ответом еще не был известен. И она как раз по началу участвовала в испытании мРНКовой вакцины на ВИЧ, из которого ничего не вышло, мРНК запускала мощный иммунный ответ, не имеющий никакого отношения к ВИЧ. Открытие этого ответа сразу закрыло целую область исследований. Но Карико решила попытаться понять, как обойти этот механизм. Логика была проста: своя собственная мРНК в клетке не вызывает ответ. Значит надо разобраться почему.

Каталин Карико, как и многие, эмигрировала в Штаты по научной линии из Венгрии, и в начале 90-х работала в Университете Пенсильвании, где и пыталась реализовать свои идеи. Однако общее мнение на тот момент состояло в том, что путь этот безнадежен. Карико уперлась, и продолжала себе в ущерб пробивать свою идею. Ученые вообще народ упрямый, но принцип "не плюй против ветра" был заложен в наше поколение с советского детства. Американская жизнь тоже способствует конформизму. Не знаю, как Каталин хватило сил, когда карьера ее рушилась, ей не удалось получить профессорскую позицию, денег не платили, грантов не давали.

Ей конечно повезло: она нашла сотрудничество, прямо у себя в университете, с иммунологом Дрю Вайссманом. Сотрудничество было единственным способом продолжать исследования. Вайссман занимался дендритными клетками, которые собирают антигены и презентуют их для иммунной системы. Собственно именно дендритные клетки запускают ответ на традиционные вирусные или белковые вакцины. Карико и Вайссман заметили, что дендритные клетки воспринимают свободную мРНК как чужеродную, запуская на нее иммунный ответ. Естественно, встал вопрос, как происходит распознавание "свой" - "чужой" в случае РНК, и как можно попытаться сделать "чужую" похожей на "свою". Оказалось, что своя мРНК в клетке всегда химически модифицирована. Изначально она синтезируется с использованием 4-х обычных нуклеотидов, но потом клеточные ферменты химически изменяют многие нуклеотиды, например, превращают уридин в псевдо-уридин. И именно такие модификации и помогают клетке отличать своих от чужих.

Дальше Карико и Вайссман изготовили несколько типов мРНК с разными химическими модификациями и протестировали их на возникновение воспалительных реакций. И показали, что включение псевдо-уридина резко снимает неспецифичецкое воспаление, и приводит к использованию чужеродной мРНК для внутриклеточного синтеза специфичецкого белка. То есть они показали принципиальную возможность для чужой РНК стать своей, а значит и возможность мРНКовых вакцин.

Статья была опубликована в 2005-м году в журнале Immunology, топовые журналы Science и Nature ее не взяли, сочли малоинтересной. К 2010-му фармацевтичекие компании занялись разработкой мРНКовых вакцин, начали с вирусов Зика и Мерс (родич Ковида). И там уже решающую роль сыграли разработки липидов для инкапсуляции (безумно интересная тема, есть несколько обзоров, например, https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-delivery/Without-lipid-shells-mRNA-vaccines/99/i8).

В конечном счете Карико уволили из Университета Пенсильвании, и она уехала в Германию. В результате она стала вице-президентом в Байонтеке (тогда небольшом стартапе), и активно продолжала разработку мРНКовых вакцин для Пфайзера. А в Штатах эту работу вела компания Модерна. Что забавно, Университет Пенсильвании поимел все права на интеллектуальные разработки Карико-Вайссмана, включая патенты. После ухода Карико, Университет лицензировал патенты некоему стартапу, и в конце концов через третьи руки они оказались у компании Модерна. Так что Карико и Вайссман оказались первооткрывателями для обеих нынешних мРНКовых вакцин, все они выросли из той самой эпохальной статьи, которая была "недостаточно хороша" для топовых журналов. Думаю, что сейчас у Карико все в порядке. К сожалению, Университет Пенсильвании тоже не остался в накладе, и наверняка получает большие деньги в результате лицензирования патентов почти загнобленного ими ученого.

Нобелевский комитет, объявляя о присуждении премии, сообщил, что всего в мире было сделано около 13 миллиардов уколов мРНКовыми вакцинами. Особенно на этом фоне умиляют раздающиеся вопли о недостаточном испытании мРНКовых вакцин. Вообще 13 миллиардов доз это видимо самое большое испытание, когда либо случившееся с человечеством. И как во всяком испытании - данные по-прежнему тщательно собирают и исследуют: сейчас этот подход работает со всеми вакцинами и лекарствами, сбор данных во все время жизни препарата, часто называется четвертой частью клинических испытаний.

И испытания эти показали высокую безопасность (лучше, чем у традиционных вакцин) и эффективность, эти вакцины спасли миллионы жизней. Кстати, шведы, которые у себя не вводили жесткие карантинные меры (что вызвало резкий пик смертности среди стариков), тем не менее являются одной из наиболее вакцинированных европейских наций. В основном использовалась мРНКовая вакцина, и только логично, что эти же шведы теперь дали премию ее изобретателям.

Кстати, в свете нынешних российский анти-ваксерских традиций, мРНКовые вакцины почему-то вызывают особенно бурное кипение и клокотание. Здесь в Штатах, где тоже есть идейные анти-ваксеры (более того, российские у них старательно учатся), они обычно возражают против всех вакцин, и традиционных тоже.

А тут мне иногда пишут, что обычные вакцины это хорошо, а вот мРНКовые - смерть, и приводят массу примеров из личного опыта. Цирк в том, что вокруг меня работает примерно 400 человек, и среди них ВСЕ вакцинированы мРНКовыми вакцинами около 2-х лет назад, вместе с семьями. Компания наша к производству вакцин не имеет отношения, нам было официально приказано сообщать обо всех побочках (специальному комитету для анонимности), были разрешены медицинские отводы от вакцинации. Побочки были, вплоть до температуры на пару дней. И никаких долговременных последствий. Сейчас бустерная вакцинация у нас не обязательна, ее никто не требует (и никто уколовшихся не награждает), однако когда объявили, что можно уколоться прямо на работе в один из дней этой недели, то все имеющиеся аппойтменты расхватали за час, я еле успела забить себе место. И это люди, многие из которых хорошо знают иммунологию.

Иногда мне кажется, что российская избирательность протеста связана с тем, что в России мРНКовые вакцины были недоступны. "Зелен виноград", сами разработать не смогли, покупать не захотели, и вообще зачем она нужна эта ваша наука, один вред от нее. Скоро, боюсь, так же станет и с полетами в космос.

Ладно, на этой веселой ноте пора закончить пост. И предупреждение - бан за хамство и ругань.

Оставить комментарий

Популярные посты:

• Архив