С.М. Ткач, д.м.н., профессор, Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев

Согласно данным ВОЗ за последние 20 лет во всем мире наметилась отчетливая тенденция к росту числа заболеваний печени, обусловливающих высокую смертность населения. Сегодня в мире количество больных с различной гепатобилиарной патологией превышает 2 млрд человек. Только в странах СНГ ежегодно регистрируется от 500 тыс. до 1 млн человек, страдающих тем или иным заболеванием печени. В Украине за последние 10 лет распространенность хронических гепатитов и циррозов печени увеличилась не менее чем в 2,5 раза. Так, в настоящее время только на диспансерном учете в Украине состоит более 280 тыс. больных хроническим гепатитом различной этиологии (652 на 100 тыс. населения) и более 40 тыс. больных циррозом печени (128 на 100 тыс. населения). Резкому увеличению числа больных с хроническими заболеваниями печени способствовали увеличение уровня заболеваемости вирусными и токсическими (алкогольными и медикаментозными) гепатитами, а также существенный рост числа больных с ожирением и сахарным диабетом, которые являются основной причиной развития сравнительно новой нозологической формы – неалкогольной жировой болезни печени.

Современная программа комплексного лечения патологии печени включает два основных направления: этиотропную и патогенетическую терапию. Этиотропная терапия, как правило, применяется при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения и направлена на подавление репликации возбудителя заболевания и его элиминацию. Основу патогенетической терапии составляют препараты, влияющие на структуру и функцию гепатоцитов. Именно средства патогенетической терапии принято обозначать термином «гепатопротекторы». К ним относятся представители различных групп лекарственных средств, повышающие устойчивость гепатоцитов к патологическим воздействиям; усиливающие их обезвреживающую функцию и способствующие восстановлению нарушенных функций печеночных клеток. 
Действие гепатопротекторов направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение ее устойчивости к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию в печени процессов регенерации. Показаниями к применению гепатопротекторов являются алкогольные и неалкогольные стеатогепатиты, лекарственные, токсические, холестатические и вирусные поражения печени (в дополнение к этиотропной терапии).
Основные требования к идеальному гепатопротектору были сформулированы R. Preisig еще в 1970 г.: 
– достаточно полная абсорбция; 
– наличие эффекта «первого прохождения» через печень; 
– выраженная способность связывать или предотвращать образование высокоактивных повреждающих соединений; 
– возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление; 
– подавление фиброгенеза; 
– стимуляция регенерации печени; 
– естественный метаболизм при патологии печени; 
– экстенсивная энтерогепатическая циркуляция; 
– отсутствие токсичности. 
К сожалению, на сегодняшний день ни один из используемых в медицинской практике гепатопротекторов не удовлетворяет в полной мере этим требованиям, хотя в последние годы арсенал современных гепатозащитных средств расширился за счет появления как синтетических препаратов, так и новых природных средств. 
Общепринятой классификации гепатопротекторов не существует. В зависимости от химической структуры и происхождения выделяют несколько групп гепатопротекторов: 
– препараты растительного происхождения; 
– препараты животного происхождения; 
– препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ); 
– аминокислоты или их производные; 
– витамины-антиоксиданты и витаминоподобные соединения; 
– препараты разных групп.
В настоящее время чаще всего применяют средства растительного происхождения (до 54%), в то время как на фосфолипидные препараты приходится 16%, а на другие средства, в том числе синтетические, органопрепараты и препараты аминокислот – 30% от общего количества «истинных» гепатопротекторов.
Бытует представление, что любое средство, представляемое как «гепатопротектор», априори эффективно и безопасно в профилактике и лечении любого заболевания печени. Особенно это касается гепатопротекторов растительного происхождения и многочисленных широко рекламируемых пищевых добавок. Действительно, согласно экспериментальным данным, многие из используемых в настоящее время гепатопротекторов, в частности фитопрепаратов, обладают противовоспалительными, антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами, а также препятствуют прогрессированию фиброза печени. И хотя во многих исследованиях показано улучшение самочувствия и биохимических показателей функции печени, для большинства подобных препаратов не существует убедительных доказательств улучшения гистологической картины или вирусологических параметров. Положительные или противоречивые результаты в отношении их эффективности, приведенные в литературе, частично можно объяснить методологическими недостатками исследований, гетерогенностью популяций больных, отсутствием стандартизованных препаратов, а также нечеткостью и необъективностью исследуемых показателей. Действие большинства из этих препаратов изучалось в неконтролируемых исследованиях, в которых вместо объективных параметров (морфология печени, устойчивое исчезновение виремии или выживаемость) использовались субъективные (например, самочувствие).
Таким образом, на самом деле клиническая эффективность многих известных и давно применяющихся гепатопротекторов не доказана. Более того, некоторые из них являются потенциально вредными и способны оказывать гепатотоксический эффект.
В настоящее время в развитых странах основной медицинской идеологией является доктрина «доказательной медицины». Поэтому ответ на вопрос, является ли лекарственный препарат (включая любой известный гепатопротектор) эффективным, могут дать лишь тщательно спланированные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ). Только они могут дать ответ на вопрос, имеет ли тот или иной гепатопротектор при острых и хронических заболеваниях печени хоть какое-нибудь значение. Однако в отношении многих гепатопротекторов проведены лишь единичные РКИ (либо их нет вовсе), причем в этих исследованиях обнаружено отсутствие или слабое влияние таких препаратов на важные параметры (исчезновение виремии, гистологическая картина и выживаемость), несмотря на некоторое снижение активности ферментов печени и улучшение субъективных показателей. 
Исходя из этого, на наш взгляд, в настоящее время в клинической практике все известные и вновь создаваемые гепатопротекторы целесообразно классифицировать не в зависимости от их химической структуры, а в зависимости от того, доказан или не доказан их клинический эффект с позиций доказательной медицины, а также с учетом их гепатотоксичности. Такой подход позволит практическим врачам более рационально и объективно подходить к лечению больных с хроническими заболеваниями печени. Ниже мы коротко представим данные доказательной медицины по некоторым наиболее часто применяющимся гепатопротекторам.

Силимарин
Наиболее часто среди гепатопротекторов растительного происхождения применяется силимарин, который представляет собой экстракт расторопши пятнистой (Silybum marianum) – растения из семейства сложноцветных. Его активные компоненты включают 4 флавоноида, основным из которых является силибинин. Последний составляет 80-90% экстракта, химический состав остальных компонентов не определен. Фармакокинетические исследования показали, что после приема внутрь силибинин быстро всасывается, период полувыведения составляет 6 ч. Эксперименты на животных показали, что силимарин обладает свойствами антиоксиданта и предупреждает истощение запасов глутатиона, а также предотвращает повреждения печени, вызываемые бледной поганкой, четыреххлористым углеродом и парацетамолом. Кроме того, считается, что силимарин тормозит развитие фиброза. In vitro силимарин блокирует пролиферацию купферовских клеток и снижает выделение трансформирующего фактора роста β. При пероральном приеме у крыс силимарин дозозависимо снижает накопление коллагена. Кроме того, недавние исследования in vitro показали, что силимарин может обладать противовоспалительными свойствами за счет подавления синтеза провоспалительного лейкотриена В4 в купферовских клетках.
В противоположность экспериментальной, клиническая эффективность силимарина практически не подтверждена из-за недостатка адекватных исследований. Во многих испытаниях участвовали больные острым вирусным гепатитом, при котором очень часто наблюдается спонтанное выздоровление. Кроме того, результаты многих работ опубликованы в журналах не на английском языке, которые обычно не индексируются Pubmed и Medline. Наконец, фармакокинетические исследования различных препаратов силимарина обнаружили значительные колебания его пиковой концентрации. Несмотря на эти ограничения, данный препарат широко применяется в развитых странах. 
При остром вирусном гепатите В в большинстве доказательных исследований статистически значимых различий по показателям функции печени и параметрам коагулограммы между группами силимарина и плацебо выявлено не было. Данные о применении силимарина при остром гепатите С до сих пор не получены. Учитывая имеющиеся сведения, назначать силимарин для лечения острых вирусных гепатитов (А, В и С) не рекомендуется. РКИ силимарина у больных хроническим гепатитом В также не проводилось. В отношении хронического гепатита С имеются лишь описания отдельных случаев, в которых силимарин снижал активность аминотрансфераз, но не влиял на уровень РНК HCV в крови. Несмотря на популярность силимарина среди неспециалистов, из опубликованных данных можно заключить, что его широкое применение при хронических гепатитах С и В не оправдано. 
Результаты большинства исследований по изучению силимарина при алкогольных поражениях печени (АПП) трудно интерпретировать вследствие гетерогенности групп пациентов и отсутствия стратификации по тяжести заболевания. Кроме того, наблюдение во многих исследованиях не предусматривало изучения биоптатов печени, как и оценки воздержания от алкоголя по объективным критериям. В крупнейшем из этих исследований 170 больных циррозом печени (подтвержденным гистологическим исследованием биоптатов в 70% случаев: 92 – АПП и 78 – другие заболевания) рандомизировали для получения силимарина (420 мг/сут; n=87) или плацебо (n=83) в течение 2-6 лет (в среднем 41 мес). В группе силимарина биохимические параметры не претерпели статистически значимых изменений, но выживаемость повысилась (77 vs 67% через 2 года; 58 vs 39% через 4 года), особенно у больных с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлд-Пью. Другие исследователи (Pares et al.) получили противоположный результат: в группах силимарина и плацебо выживаемость была близкой (17 vs 12% через 2 года; 19 vs 16% через 5 лет), 75% летальных исходов были прямо связаны с заболеванием печени. Таким образом, до настоящего момента нет данных в пользу применения силимарина при АПП, несмотря на безопасность этого препарата.
Влиянию силимарина (420 мг) на первичный билиарный цирроз посвящено всего лишь одно исследование (27 больных, у которых не было получено биохимического ответа на урсодезоксихолевую кислоту). Через 1 год наблюдения не зарегистрировано статистически значимого улучшения биохимических показателей функции печени или индекса риска Мейо. К тому же исследование имело ряд недостатков: плохой дизайн, малый объем выборки и короткий период наблюдения.
В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что силимарин обладает гепатопротективным свойством в отношении ряда лекарственных средств и токсинов. Согласно ретроспективному анализу, включившему 205 больных с отравлением бледной поганкой, в подгруппе из 30 больных, которые получали силимарин в/в, летальность оказалась ниже (12,8 vs 22,4%). В другом неконтролируемом исследовании (n=60) больным в/в вводили силимарин (20 мг/кг в сутки) в пределах 24-36 ч от употребления в пищу бледной поганки; все из них выжили. Другие исследования, в которых оценивалась способность силимарина противодействовать влиянию иных токсинов и лекарственных средств, включали очень малое число больных и дали противоречивые результаты. 
Обобщая имеющиеся данные доказательной медицины по эффективности силимарина, можно констатировать, что накоплено достаточно экспериментальных данных, чтобы уверенно рекомендовать дальнейшее его изучение при хронических заболеваниях печени, в том числе при жировой дистрофии неалкогольной этиологии. Однако новые работы должны быть хорошо спланированными РКИ, что подчеркивает недавний метаанализ Rambaldi et al. Накопленных сведений не достаточно, чтобы широко применять силимарин при всех острых или хронических заболеваниях печени.

Другие растительные гепатопротекторы
К ним относятся глицирризин, экстракт листьев артишока, масло семян тыквы, ЛИВ-52, многокомпонентные препараты из индийских и китайских трав.
Глицирризин – это водный экстракт корня солодки (Glycyrrhiza glabra). Это растение уже более 20 лет применяется при различных заболеваниях, включая кашель, гастрит и гепатит. Активным компонентом G. glabra является глицирризин – конъюгат глюкуроновой и глицирретиновой кислот. Прочие компоненты включают флавоноиды, изофлавоноиды, кумарины, тритерпеноиды и фитостеролы. На моделях с лабораторными животными показано, что глицирризин обладает антиоксидантными свойствами, кроме того, он снижает активность печеночных ферментов и уменьшает выраженность фиброза печени. Предполагаемые механизмы его действия включают воздействие на ядерный фактор каппаB, ингибирование фактора некроза опухолей (ФНО), индукцию образования интерферонов и подавление секреции поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg). В недавнем исследовании, в котором участвовали больные хроническим гепатитом В, применение препарата, содержащего глицирризин (сначала внутривенно в течение 4 нед с последующим приемом внутрь в течение более 4 нед), привело к нормализации активности АлАТ более чем у 50% больных, однако данные о ДНК HBV не приведены. Глицирризин все чаще применяется и при хроническом гепатите С. Два исследования глицирризина, включавшие 226 больных хроническим гепатитом С, дали разочаровывающий результат: ни у одного из участников не удалось достичь исчезновения виремии. В исследовании Tsubota et al. (n=170) больные получали либо урсодезоксихолевую кислоту плюс глицирризин в/в (200 мг 3 раза в неделю), либо только глицирризин; у получавших комбинированную терапию улучшение было выражено значительнее (снижение АсАТ 23 vs 9%, АлАТ – 33 vs 10%), активность ферментов печени нормализовалась чаще (АсАТ 54 vs 22%, АлАТ 32 vs 18%). В другом крупном ретроспективном нерандомизированном японском исследовании с 15-летним периодом наблюдения Arase et al. зафиксировали статистически значимо (p=0,03) более низкую частоту цирроза (21 vs 35%) и печеночноклеточного рака (12 vs 25%) у больных, получавших глицирризин. Однако в 10% случаев лечение сопровождалось гипокалиемией и в 3% – артериальной гипертензией. Кроме того, предоставлено недостаточно информации о вирусной нагрузке и результатах исследования биоптатов печени в период наблюдения; применялись неодинаковые дозы глицирризина (200 мг 2-7 дней в неделю). Перечисленные клинические исследования показали, что благоприятные эффекты глицирризина ограничены, главным образом, биохимическими показателями (снижение активности ферментов печени). Частота побочных эффектов (задержка жидкости, гипокалиемия) достигла 20%. Таким образом, имеющиеся данные не позволяют рекомендовать глицирризин при заболеваниях печени.
Экстракт листьев артишока основное гепатопротекторное и желчегонное действие проявляет за счет наличия в препарате фенолокислот (кофейной, хлорогеновой и др.), флавоноидов и сесквитерпенлактона. Определенное воздействие может оказывать и фенольное соединение цинарин. Кроме того, содержит каротин, витамины С, группы В, инулин. Влияет на функциональную активность печеночных клеток, стимулирует выработку ферментов; этим объясняется влияние препарата на липидный, жировой обмен, повышение антитоксической функции печени. Экстракт листьев артишока снижает уровень холестерина в крови при исходной гиперхолестеринемии, оказывает желчегонное действие за счет умеренного холеретического и слабого холекинетического эффекта. Препарат малотоксичен и рекомендуется при токсических гепатитах, циррозе печени. Несмотря на широкое применение в качестве гепатопротектора, каких-либо доказательных исследований относительно его эффективности не имеется. Кроме того, препарат не рекомендуется использовать при желчнокаменной болезни, остром гепатите и синдроме холестаза.
ЛИВ-52 – индийское аюрведическое средство, предназначенное именно для лечения болезней печени. Он содержит ряд лекарственных растений, широко используемых в народной индийской медицине (порошок каперсов колючих, цикория обыкновенного, паслена черного, сенны западной, терминалии аржуны, тысячелистника обыкновенного, тамарикса галльского, железа оксид). Считается, что Лив-52 защищает паренхиму печени от токсических агентов (за счет индукции цитохрома Р-450 и ацетальдегиддегидрогеназы), обладает некоторым антиоксидантным действием (вследствие увеличения уровня клеточных токоферолов), нормализует активность Na⁺/К⁺-АТФазы и восстанавливает соотношение отдельных фосфолипидных фракций в мембранах гепатоцитов, в частности уменьшает количество гепатотоксичного лизолейцина. В то же время имеются данные, свидетельствующие, что применение препарата при острой патологии печени может усугублять выраженность цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов. В отношении ЛИВ-52 было проведено РКИ (n=188), в котором участвовали больные алкогольным гепатитом, подтвержденным гистологически. Участники получали 1200 мг Лив-52 либо плацебо. Кумулятивная выживаемость в группе Лив-52 составила 74%, а в группе плацебо – 86% (p=0,06); самая низкая выживаемость отмечена у больных с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайльд-Пью (53 vs 81%). С печеночной недостаточностью или кровотечениями было связано 22 из 23 летальных исходов в группе Лив-52 vs 3 из 11 в контрольной группе. Результаты этого исследования привели к немедленному отзыву Лив-52 с рынка США.
Масло семян тыквы проявляет гепатозащитное действие за счет входящих в его состав полиненасыщенных и ненасыщенных жирных кислот с высокой долей линолевой и олеиновой кислот, ЭФЛ, суммой изомеров токоферолов, каротиноидов с высокой долей бета-каротина, стеролов, фитостеринов, эфирных масел, витаминов группы В, С, ниацина. В эксперименте показано, что высокое содержание токоферолов 
(α-, β-, γ-изомеры) и каротиноидов оказывает антиоксидантное действие, угнетающее процессы перекисного окисления липидов в биологических мембранах, а наличие ЭФЛ дает дополнительное мембраностабилизирующее действие и способствует замедлению развития повреждений мембран гепатоцитов и ускорению их восстановления. Масло семян тыквы (тыквеол) рекомендуют применять при хронических заболеваниях печени различной этиологии (гепатитах, циррозах). Однако какой-либо доказательной базы в отношении его клинической эффективности не имеется, поэтому требуются дополнительные исследования, для вынесения окончательного суждения о реальной гепатопротекторной активности препарата.
Зверобой продырявленный. Экстракт Hypericum perforatum (зверобой продырявленный) уже давно используется при лечении ряда заболеваний, в том числе депрессии. Экстракт содержит по меньшей мере 10 фармакологически активных ингредиентов, основным из которых является производное флороглюцина – гиперфорин, который ингибирует поглощение синаптосомами 5-гидрокситриптамина, норадреналина, дофамина, глутамата и g-аминомасляной кислоты. Согласно недавнему обзору Russo et al., включившему 207 последовательно поступивших больных гепатитом С, об употреблении зверобоя сообщили 10% пациентов; основной причиной приема зверобоя скорее всего было его свойство улучшать настроение. РКИ зверобоя при заболеваниях печени не проводилось. Однако в исследовании I фазы (n=19) изучались эффекты гиперицина (натуральное производное H. perforatum) при гепатите С. К концу 8-недельного периода лечения ни у одного из испытуемых содержание РНК HCV в плазме не изменилось более чем на 1 lg, а у 11 пациентов возникли фототоксические реакции. Прочие побочные эффекты включали усталость, серотониновый синдром и ингибирование цитохрома P450. Последний эффект приводит к серьезному лекарственному взаимодействию (в том числе к острому отторжению трансплантата) после трансплантации внутренних органов. Таким образом, пациентов с заболеваниями печени необходимо отговаривать от приема зверобоя из-за возможных побочных эффектов и отсутствия доказательств эффективности.
К гепатопротекторам растительного происхождения относят также многокомпонентные препараты из индийских и китайских трав. Эти лекарственные средства имеют сложный состав, в связи с чем их действие недостаточно изучено. В то же время имеются данные, свидетельствующие, что применение многокомпонентных сборов при острой патологии печени и синдроме холестаза может усугублять выраженность цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов. Кроме того, с веществами растительного происхождения напрямую связана проблема генетического полиморфизма метаболизма, ассоциированная с цитохромом Р450. Межэтнический генетический полиморфизм определяет индивидуальную реакцию организма на растительные вещества. Учитывая это, можно с высокой степенью вероятности утверждать, что растения, эффективные в азиатской популяции, могут оказывать иное действие у европеоидов.

Продолжение в комментарии