Роль микроРНК в вирусном миокардите и ее возможное участие в индукции

budetlyanin108 — 29.11.2022

Определенные микроРНК (некодирующие последовательности РНК) участвуют в патогенезе вирусного миокардита, и интересно, что эти микроРНК активируются при тяжелом течении C0 19. Мы предполагаем, что использование «в» на основе мРНК может вызывать высвобождение микроРНК хозяина или вызывать возникновение миокардита. Это основано на обнаружении измененной экспрессии микроРНК хозяина, способствующей вирус-индуцированному миокардиту.

Краткое заключение

В заключение, микроРНК, вероятно, вовлечены в миокардит, связанный с мРНК-вакцинами. Наша гипотеза предполагает использование миРНК в качестве биомаркера для диагностики миокардита, вызванного вакциной мРНК. Кроме того, взаимодействие между вирусной миРНК и иммунной системой хозяина может изменять воспалительные профили, что предполагает использование терапевтического ингибирования для предотвращения таких осложнений.

...Пациенты, у которых развился миокардит, жаловались на боль в груди и повышение уровня тропонина после введения второй дозы мРНК-вакцины.
Механизм этой связи до конца еще не изучен. Тем не менее, популярная гипотеза состоит в том, что мРНК-вакцины вызывают реакцию антител, аналогичную мультисистемному воспалительному синдрому у детей. Другой гипотезой является молекулярная мимикрия между белками SARS-CoV-2 (тяжелый острый респираторный синдром, вызывающий коронавирус-2) и собственными антигенами, вызывающая аномальную реакцию иммунного ответа (Pillay et al. 2022 ).

В последнее десятилетие появляется все больше доказательств, подтверждающих тот факт, что нарушение регуляции экспрессии миРНК (микрорибонуклеиновой кислоты) опосредует патогенез вирусного миокардита. miRNAs представляют собой короткие некодирующие РНК, которые регулируют экспрессию генов во время клеточных процессов, и известно, что они опосредуют воспаление, ремоделирование миокарда и обратное ремоделирование. Они либо образуются в организме хозяина после воздействия на ткани вирусной ДНК/РНК, либо возникают непосредственно в результате манипуляций клеточного механизма хозяина с вирусной ДНК и РНК.

Эти два источника микроРНК могут гипотетически индуцироваться мРНК-вакцинами и могут означать, что распознавание и скрининг определенных уровней миРНК после введения мРНК-вакцин может помочь в прогнозировании возникновения миокардита, вызванного мРНК-вакциной. (О'Брайен и др. , 2018 г. ).

Также было установлено, что некоторые из этих микроРНК отрицательно регулируются при старении из-за потери мышечной массы. Этот факт может объяснить возрастную вероятность миокардита, вызванного мРНК-вакциной, который, как правило, поражает подростков, а не лиц старше 40 лет (Ong et al. 2019 ).

Удивительно, но на сегодняшний день ни одно исследование не изучало сывороточные уровни miRNAs-мишеней, которые, как известно, вызывают вирусный миокардит у пациентов, у которых развивается миокардит, вызванный мРНК-вакциной. В этой статье мы проливаем свет на основные микроРНК, участвующие в индукции вирусного миокардита, основные механизмы, участвующие в их синтезе, а также основные терапевтические средства, блокирующие их пагубные эффекты. Это может привлечь внимание научного сообщества к тестированию этих целевых микроРНК у людей, у которых развивается миокардит, вызванный вакциной против мРНК COVID, и, следовательно, адаптировать некоторые предикторы и терапевтические средства к этому серьезному осложнению.

Перейти к:

Основная часть

Источники микроРНК

Как упоминалось ранее, существует два основных источника, генерирующих микроРНК. Оба источника являются результатом взаимодействия между хозяином и вирусной ДНК или мРНК. Либо вирусная ДНК, либо РНК активируют или подавляют некоторые ключевые микроРНК, генерируемые хозяином, или ферменты хозяина получают микроРНК из вирусной ДНК или РНК.

- Несколько микроРНК хозяина имеют прямое отношение к миокардиту и либо активируются, либо подавляются вирусами, вызывающими миокардит. С помощью генного микрочипового анализа изучено 94 типа микроРНК на фоне вирусного миокардита; myocarditis подавлял 27 типов и повышал регуляцию 67. Одна из miRNAs, а именно miRNA214, способствует воспалению сердца за счет увеличения экспрессии TNF-альфа и IL-6 (фактор некроза опухоли и интерлейкин-6). Его уровень в плазме повышается при миокардите, и его можно использовать в качестве неинвазивного биомаркера для диагностики миокардита (Wang and Han 2020 ).

Исследования показывают, что регуляция микроРНК также может играть терапевтическую роль при миокардите. Например, было обнаружено, что при вирусном миокардите, индуцированном вирусом Коксаки B3 (CVB3), инфильтрация макрофагов и миРНК-155, которая регулирует дифференцировку макрофагов, являются отличительными чертами вирусного миокардита. Сайленсинг miRNA-155 может влиять на поляризацию макрофагов и смещение баланса воспалительных медиаторов, что приводит к увеличению числа альтернативно активированных макрофагов (M2) и уменьшению количества классически активированных макрофагов (M1) в сердце. Впоследствии риски, связанные с вирусным миокардитом, снижаются. Следовательно, противодействие miR-155 является потенциальной терапевтической мишенью против вирусного миокардита (Mansour et al. 2021 ; Minocha et al. 2021 ).

Другое исследование Corsten et al. выявили, что терапия против миРНК-155 при вирусном миокардите снижает уровень моноцитов-макрофагов, подавляет активацию Т-лимфоцитов и ингибирует высвобождение про- и противовоспалительных цитокинов (включая TNF-α, IL-6, IL-10 и IFN-γ[интерферон]) во время воспалительной фазы. Кроме того, подавление miRNA-155 уменьшало потерю веса, вызванную системным заболеванием, и уменьшало количество циркулирующих лейкоцитов, индуцированных CVB3-инфекцией (Corsten et al. 2012 ).

Роль микроРНК-21 при вирусном миокардите противоречива, и Xu с коллегами доказали, что активация микроРНК-21 при миокардите приводит к сверхэкспрессии митоген-активируемой протеинкиназы, тем самым усиливая фиброз миокарда и опосредуя переход от миокардита к дилатационной кардиомиопатии. МикроРНК-21, активируемая CVB3, может вызывать повреждение кардиомиоцитов за счет нарушения их межклеточных взаимодействий. В условиях CVB3-инфекции экспрессия miRNA-21 может вызывать VMC, а ее подавление может уменьшать повреждение хозяина (Xu et al. 2014 ).

Йе и др. подтвердили пагубный эффект miRNA-21, продемонстрировав нарушение сердечных вставочных дисков посредством его активации, что приводит к повреждению миокарда и ухудшению исхода миокардита (Xu et al. 2014 ; Ye et al. 2014 ).

Напротив, Он и др. заявили, что CVB3 снижает экспрессию miRNA-21, которая непосредственно ингибирует запрограммированную гибель клеток 4 и усугубляет миокардит в результате увеличения выживаемости клеток и репликации вируса (He et al. 2013 ). Необходимы дополнительные исследования для выяснения защитных и вредных уровней тканевых и сывороточных уровней miRNA-21.

Другая стратегия, участвующая в патогенезе вирусного миокардита, заключается в повышении первоначальной выживаемости клеток, что способствует репликации вируса. Подводя итог, CVB3 имеет тенденцию индуцировать miRNAs, которые уравновешивают выживаемость сердечных клеток по сравнению с апоптозом и, следовательно, создают оптимальную среду для репликации вируса. Интересно, что miRNA-590-5p, высвобождаемая CVB3 внеклеточно, ингибирует проапоптотические факторы, что приводит к длительной репликации вируса. Было обнаружено, что миРНК-98, которая регулирует клеточный апоптоз через пару генов FAS/FASL, подавляется у пациентов с миокардитом. (Ву и др. , 2015 г. ). Он также может подавлять ИЛ-10 (медиатор, полученный из В-клеток) и ограничивать тяжесть миокардита; следовательно, его подавление увеличивает выход провоспалительных цитокинов (Corsten et al. 2012 ).

miRNA-29 также оказывает вредное действие на VMC. Было обнаружено, что он продлевает выживание клеток и усиливает репликацию вируса. Он также способствует отложению коллагена и гипертрофии кардиомиоцитов (Zhu et al. 2021 ).

Говоря о miRNA125b, которая стимулирует синтез коллагена, она также действует как репрессор сердечных антифибротических механизмов, и, таким образом, ее ингибирование может быть многообещающей терапевтической мишенью при дилатационной кардиомиопатии (Krützfeldt et al. 2005 ).

В исследовании, предполагающем потенциальное лечение миокардита, RT-qPCR показала снижение экспрессии miRNA-141-3p у мышей с экспериментальным аутоиммунным миокардитом (EAM). miRNA-141-3p, как известно, уменьшает воспаление миокарда путем подавления STAT4 (Wang et al. 2018 ).

Ученые вводили мышам микроРНК-141-3p агомир, чтобы проверить его влияние на патологию ЭАМ. Результаты показали снижение LVEDd и LVED (конечно-диастолический и конечно-систолический размеры левого желудочка) при эхокардиографии у мышей, не получавших инъекции, и увеличение ФВЛЖ и фракционное укорочение ЛЖ (фракционное укорочение) у мышей, которым вводили миР-141-3p агомир. Сверхэкспрессия miRNA-141-3p (Buscaglia and Li 2011 ).

Как упоминалось ранее, профили микроРНК еще не изучались у реципиентов мРНК вакцин против COVID-19, у которых развился миокардит. Однако интересно, что многие из ключевых микроРНК, участвующих в индукции вирусного миокардита, также активируются при тяжелом течении COVID-19. Этот общий профиль может означать, что антигены или РНК SARS-CoV-2 могут активировать те же микроРНК, которые участвуют в индукции воспаления миокарда.

Стол​Таблица 11суммирует эффекты микро-РНК, высвобождаемых при миокардите и тяжелом течении COVID-19.

В последнее десятилетие было показано, что несколько ДНК- и РНК-вирусов продуцируют миРНК, известные как вирусные миРНК (v-миРНК), чтобы избежать иммунного ответа хозяина.

Существует более 250 v-миРНК . Большинство из них присутствуют в ДНК-содержащих вирусах семейства герпесвирусов. Обнаружение v-миРНК в РНК-вирусах вызывает споры. В нескольких сообщениях предполагалось, что неканонические микроРНК-подобные малые РНК продуцируются во время инфекций РНК-вируса. Однако этим малым РНК не хватает канонической структуры «стержень-петля» miRNA, и, таким образом, их биогенез и функция недостаточно изучены (Pan et al. 2019 ).

Отсутствие в-миРНК, продуцируемых РНК-вирусами во время инфекции, можно объяснить следующими причинами : (а) РНК-вирусы состоят из положительной или отрицательной смысловой или двухцепочечной РНК (дцРНК) и реплицируются в цитоплазме клетки-хозяина, которая недоступна для механизм биогенеза микроРНК в ядрах. (b) Удаление пре-миРНК из первичного транскрипта может разрушить основанные на РНК вирусные геномы. c- сгенерированная v-миРНК может нацеливаться на сам вирусный геном , расщепляя вирусный геном. На сегодняшний день не было обнаружено, что вирусы, вовлеченные в миокардит, выделяют такие типы v-miRNAs. Однако ниже приведены основные клеточные эффекты обнаруженных в настоящее время v-miRNAs (Li and Zou 2019 ).

* Улучшение выживаемости клеток: классическим примером является EBV (вирус Эпштейна-Барра) miRNA-BART5 (фрагмент Bamhi, правый транскрипт), который контролирует пролиферацию и устанавливает латентную инфекцию, нацеливаясь на PUMA. Известно, что PUMA (модулятор апоптоза с активацией р53) модулирует апоптоз с помощью р53. Итак, подавляя PUMA, miRNAs EBV изменяют восприимчивость к апоптотическим агентам и улучшают выживаемость клеток-хозяев (Chen et al. 2017 ).

*Изменение экспрессии цитокинов: v-микроРНК KSHV (саркома Капоши/вирус герпеса) снижают экспрессию C/EBPβ p20 (белок, связывающий энхансер), известный негативный регулятор цитокинов IL-6 и IL-10. Это приводит к регуляции передачи сигналов цитокинов в инфицированных клетках и сверхэкспрессии провоспалительного IL-6, что приводит к повреждению тканей (Yang et al. 2018 ).

* Изменение противовирусного иммунного ответа: микроРНК HCMV (цитомегаловирус человека) нацелены на гены хозяина, участвующие в противовирусном иммунном ответе. миРНК-UL112 блокирует опосредованное клетками естественных киллеров (NK) распознавание инфицированных вирусом клеток путем ингибирования экспрессии MICB (белок B, родственный цепи MHC класса I), который является индуцированным стрессом лигандом, необходимым для активности NK-клеток (Nanbakhsh и Маларканнан 2020 ).

Как гипотеза микроРНК может объяснить возрастную вероятность миокардита, вызванного мРНК-вакциной COVID-19?

Гипотезы воспаления и молекулярной мимикрии, объясняющие механизм миокардита, вторичного по отношению к мРНК-вакцинам против COVID-19, не смогли объяснить, почему дети старшего возраста и подростки более склонны к наблюдаемому осложнению. Старение должно увеличивать базовые уровни цитокинов, а также уровни провоспалительных цитокинов в сыворотке и тканях, процесс, известный как воспалительное старение, который теоретически должен подразумевать увеличение миокардита из-за мРНК-вакцин у пожилых людей. Однако наша гипотеза miRNAs интересно соответствует возрастной вероятности этого осложнения (Franceschi et al. 2018 ).

Ключевые микроРНК, участвующие в индукции миокардита, экспрессируются в скелетных мышцах, например, микроРНК-155. Саркопения, или потеря мышечной массы, в основном выражена после 50 лет и происходит стабильно со скоростью 1–2% в год. Эта потеря мышечной массы коррелирует с уровнями пониженных микро-РНК, особенно микроРНК-155. Это также может объяснить, почему у мужчин с более высокой мышечной массой по сравнению с женщинами чаще развивается миокардит после вакцинации мРНК (Ong et al. 2019 ).

Подразумеваемое:

Диагностика: прогнозирование миокардита, связанного с мРНК-вакциной

* Как упоминалось ранее, вирусная РНК может либо изменять экспрессию микроРНК хозяина, либо использовать клеточный механизм для образования вирусных микроРНК. Фарр и его коллеги использовали секвенирование следующего поколения для определения микроРНК, участвующих в тяжелом течении COVID-19 (Farr et al. 2021 ). Многие микроРНК, вовлеченные в тяжелую форму COVID-19, являются потенциальными мишенями для вирусного миокардита. Скрининг таких уровней miRNAs в сыворотке может определить вероятность развития миокардита у реципиентов мРНК-вакцин. Экономическая эффективность не определена, учитывая относительную редкость осложнения (Mishra et al. 2020 ).

* Предыдущие данные свидетельствуют о том, что увеличение мышечной массы может усилить миокардит у лиц с более высоким риском развития миокардита от мРНК-вакцин по индексу саркопении. Чем выше индекс, тем ниже риск миокардита от мРНК-вакцин. Скрининг недорогостоящего индекса саркопении у реципиентов мРНК может помочь определить, кто подвержен более высокому риску развития миокардита (Ong et al. 2019 ).

Терапевтические цели

*МиРНК-132-3p представляет собой регуляторную (некодирующую) РНК, которая активируется в сердечной ткани в ответ на воспаление кардиомиоцитов. Он влияет на сигнальные пути, участвующие в росте кардиомиоцитов, аутофагии, обработке кальция и сократимости. Таким образом, миРНК-132 представляется потенциально многообещающей молекулярно-патофизиологической мишенью при лечении миокардита и сердечной недостаточности (СН). CDR132L представляет собой ингибитор микроРНК-132. Это синтетический ингибитор антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) нуклеиновых кислот с фосфорилированным остовом.

Проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с диапазоном доз внутривенного введения антагониста миРНК-132-3p (синтетический антисмысловой олигонуклеотид в качестве фармакологического ингибитора миРНК-132) было проведено Таубелем и его коллегами у 28 пациентов с СН. с фракцией выброса левого желудочка от ≥ 30% до <50% или амино-концевым фрагментом промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) > 125 нг/л при скрининге, и они были рандомизированы для получения CDR132L (0,32, 1, 3 и 10 мг/кг массы тела) или плацебо (0,9% солевой раствор). Дозозависимая обработка CDR132L снижала микроРНК-132 в плазме. У пациентов, получавших CDR132L ≥ 1 мг/кг, наблюдалось среднее снижение NT-proBNP на 23,3% по сравнению со средним увеличением на 0,9% в контрольной группе. Лечение CDR132L индуцировало значительное сужение QRS и стимулировало положительные тенденции для соответствующих биомаркеров сердечного фиброза. CDR132L был безопасным и хорошо переносимым, без ограничивающей дозу токсичности. Предлагаемый уровень дозы составляет 1 мг/кг CDR132L. Было доказано, что как прямое ингибирование, так и непрямое ингибирование микроРНК полезны (Rohani et al.2021 ).

*Пирфенидон представляет собой небольшое пероральное противофиброзное средство, которое ингибирует активацию сердечных фибробластов и выработку пептидов, таких как трансформирующий фактор роста-β. Он также действует через антисмысловые олигонуклеотиды, направленные против кардиотропных длинных некодирующих РНК (миРНК, днРНК). Он подавляет миРНК-21, которая способствует сердечному фиброзу, уменьшая пролиферацию фибробластов, а также выработку и перекрестное связывание коллагена типа 1, которые вызывают сердечный фиброз.

В рандомизированном клиническом исследовании, проведенном Gavin A Lewis et al., для оценки эффективности пирфенидона при лечении пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса сравнивали пирфенидон и плацебо при лечении HFpEF (сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса). у 47 участников со средним возрастом 78 лет и средним внеклеточным объемом миокарда 30%, по данным визуализации сердца 30%.

Результаты показали снижение миокардиального фиброза через 52 недели. Было принято 100 капсул пирфенидона, что привело к снижению в среднем на 0,06%. Было отмечено улучшение по 8 из 10 KCCQ (опросник кардиомиопатии (баллы Канзас-Сити)), включая клинические улучшения и снижение log NT-proBNP.

Снижение log NT-proBNP при приеме пирфенидона было связано с улучшением жесткости миокарда левого желудочка вследствие регрессии миокардиального фиброза. Уменьшение миокардиального фиброза с уменьшением log NT-proBNP предоставило дополнительные доказательства его влияния на уменьшение сердечного фиброза и лечение HFpEF посредством молчания некодирующей миРНК. Препарат эффективен в отношении структурных, но не гемодинамических изменений, возникающих при сердечной недостаточности. Таким образом, ингибиторы РААС (система ренин-ангиотензин-альдостерон) должны быть изучены на предмет влияния на сердечную гемодинамику синергетически с пирфенидоном (Aimo et al. 2020 ).

*Другой модулятор уровней микроРНК использует геликазу РНК; Wang и коллеги изучили влияние РНК-хеликаз на экспрессию miRNA в ткани молочной железы и обнаружили сходные эффекты РНК-хеликаз с антагонистами miRNA на тканевые уровни вредной miRNA-21, участвующей в развитии рака молочной железы (Wang et al. 2012 ).

Фигура 1резюмирует последствия, обсуждаемые в этой статье.

рисунок 1

Потенциальная роль микроРНК в вакцинах на основе мРНК. Список литературы: 1–56 , так как это сводка данных статьи.

Перейти к:

Выводы

В заключение, активация или подавление микроРНК мРНК-вакцинами может объяснить миокардит, наблюдаемый при использовании мРНК-вакцин. Это может объяснить, почему более молодые мужчины подвержены более высокому риску миокардита, поскольку они имеют большую мышечную массу, экспрессирующую более высокие уровни миРНК, продуцирующих миокардит. Ключевые miRNAs, такие как miRNA-155, сильно экспрессируются в скелетных мышцах. Признание этого факта позволяет стратифицировать риск этого осложнения до получения мРНК-вакцин путем расчета индекса саркопении или тестирования уровней миРНК-мишеней в сыворотке. miRNAs также могут быть терапевтическими за счет разработки антисмысловых miRNAs, блокирующих действие вовлеченных miRNAs и, таким образом, предотвращающих процесс миокардита.

Следует также отметить тенденцию к будущему использованию технологии мРНК для разработки вакцин против других инфекционных агентов и рака. Раннее выявление механизмов, участвующих в патогенезе осложнений, вызванных этими вакцинами, может помочь избежать и лечить аналогичные осложнения, когда эти вакцины нацелены на другие заболевания, такие как ВИЧ или злокачественные новообразования (Pardi et al. 2018 ).

Оставить комментарий

Популярные посты:

severus

Для чего необходима активация Windows 10?

myworld

В метро

matsam

Теории заговора

a_nalgin

О катастрофе в Орске и далее везде Почему власти молчат о настоящей причине?

colonelcassad

"Бурисма" причастна к организации терактов в России

magman67

Исторический Таиланд – Глубинка

inkpoint

​****

kukmor

На Тайване произошла серия землетрясений, каких не было 25 лет, самое сильное в

maoist

Новый древнемайяский фанарт на тему солнечного затмения

• Ранее
• Архив