Модифицированный цитрусовый пектин уменьшает фиброз и воспаление миокарда

budetlyanin108 — 19.06.2022

за счет подавления галектина-3 и сигнального пути TLR4/MyD88/NF-κB

Стоит обратить на эту статью внимание в свете частых обращений по поводу миокардита после С 19 и вак. Возможно имеет смысл ввести в профилактику модифицированный цитрусовый пектин. Добавка не дешевая последняя цена была 4000 р. за 180 капсул фирмы NOW, но в РФ по известным причинам сейчас недоступна. Впрочем жителям других стран повезло.

Особенности

•

MCP уменьшает вызванный ISO фиброз миокарда и сердечную дисфункцию.

•

MCP снижает индуцированные ISO уровни IL-1β, IL-18, TNF-α и Gal-3.

•

MCP уменьшает фиброз миокарда посредством ингибирования передачи сигналов TLR4/MyD88/NF-κB.

Фиброз миокарда (МФ) играет ключевую роль в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности (СН) при ограниченных эффективных методах лечения. Галектин-3 (Gal-3) является биомаркером, ассоциированным с фиброзом и воспалением у пациентов с СН. Цитрусовый пектин (MCP), модифицированный ингибитором Gal-3, защищает от сердечной дисфункции, хотя основной механизм остается неясным. Цель этого исследования состояла в том, чтобы исследовать влияние и механизм MCP на MF с использованием изопротереноловой (ISO)-индуцированной крысиной модели HF. Сердечная функция анализировалась с помощью эхокардиографии и электрокардиографии. Гистопатологические изменения в ткани сердца оценивали с помощью окраски гематоксилин-эозином и трихромом по Массону. Уровни экспрессии мРНК и белков сигнальных молекул и провоспалительных цитокинов контролировали с помощью иммуногистохимии, вестерн-блоттинга, qRT-PCR и анализов ELISA. Результаты показали, что MCP улучшал сердечную дисфункцию, уменьшал повреждение миокарда и уменьшал отложение коллагена. Кроме того, MCP подавлял экспрессию Gal-3,TLR4 и MyD88 , тем самым ингибируя активацию NF-κB-p65. MCP также снижал экспрессию IL-1β, IL-18 и TNF-α, которые участвуют в патогенезе СН. Эти ингибирующие эффекты наблюдались на 15-й день и продолжались до 22-го дня. В совокупности эти результаты позволяют предположить, что MCP улучшает сердечную дисфункцию за счет подавления воспаления и MF. Эти эффекты могут быть связаны с подавлением экспрессии Gal-3 и подавлением активации сигнального пути TLR4/MyD88/NF-κB. Настоящее исследование поддерживает использование Gal-3 в качестве терапевтической мишени для лечения MF после инфаркта миокарда.

Сердечная недостаточность (СН) является серьезной проблемой общественного здравоохранения и одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире [ 1 ]. Множественные сердечно-сосудистые заболевания, включая аритмию , артериальную гипертензию, клапанную недостаточность, инфаркт миокарда (ИМ) и стеноз аортального клапана , могут в конечном итоге привести к СН [ 2 ]. ИМ, обычно называемый «сердечным приступом», часто вызывается вызванной ишемией гибелью клеток миокарда из-за недостаточного кровотока [ 3 ]. Обычно ИМ вызывает ремоделирование желудочков , известное как ремоделирование желудочков после ИМ, что приводит к сердечной дисфункции и желудочковой аритмии [ 4 ].]. Между тем ремоделирование желудочков характеризуется начальной стадией воспаления, которое способствует изменениям внеклеточного матрикса (ECM), что приводит к миокардиальному фиброзу (MF) [ 5 ]. Однако связь между воспалением и МФ остается неизученной. Дальнейшее выяснение его молекулярного механизма может лучше понять процесс MF и обеспечить дальнейшее понимание молекулярных механизмов сердечного ремоделирования, что обеспечит новую терапевтическую стратегию для HF.

Галектин-3 (Gal-3), белок массой 29-35 килодальтон (кДа), является членом семейства лектинов, связывающих β-галектин , который в основном секретируется макрофагами, фибробластами, тучными клетками и нейтрофилами [ 6 , 7 ]. Gal-3 способствует ремоделированию и дисфункции сердца и участвует в воспалении сердца , фиброзе и кальцификации аортального клапана , которые приводят к СН [ 8 ]. В клинических исследованиях Gal-3 считается предиктором фракции выброса (ФВ) и размера инфаркта через 4 месяца после острого ИМ [ 9 ]. Кроме того, повышенный уровень Gal-3 может служить предикторомремоделирование левого желудочка (ЛЖ) [ 10 ] и новый биомаркер, который эффективен для клинического прогнозирования и оценки прогноза СН [ 7 , 11 ].

Gal-3 также способствует регуляции острого воспаления, хронического воспаления и фиброгенеза тканей [ 12 ]. В дендритных клетках, происходящих из моноцитов, подавление Gal-3 снижает уровни провоспалительных медиаторов, таких как IL-1β, IL-6 и TNF-α [ 13 ]. Сообщается, что Gal-3 служит лигандом TLR4 и повышает уровни TLR4, MyD88 и p-NF-κB-p65, что приводит к активации передачи сигналов TLR4/NF-κB/NEAT1, что способствует пролиферации и миграции клеток аденокарциномы легкого [ 14 ]. ]. Недавние исследования выявили опосредованные TLR4 провоспалительные и апоптотические эффекты Gal-3. Репрессии Гал-3 мешаютСтимулированное липополисахаридом (LPS) воспаление хондроцитов вызывает повреждение за счет снижения уровня экспрессии TLR4, в то время как сверхэкспрессия TLR4 полностью отменяет ингибирование молчания Gal-3 во время LPS-стимулированного воспаления и апоптоза [ 15 ]. Активация сигнального пути TLR4/MyD88/NF-κB способствует воспалению миокарда , вызванному микроэмболизацией коронарных артерий , в то время как использование специфического ингибитора TLR4 TAK-242 для блокирования передачи сигналов TLR4/MyD88/NF-κB помогает уменьшить повреждение миокарда и улучшить сердечную дисфункцию. 16 ].

Модифицированный цитрусовый пектин (MCP) с низкой молекулярной массой <15 кДа представляет собой природный полисахарид , богатый β-галактозой и полезными пищевыми волокнами. MCP получают из цитрусового пектина (массой 60 ~ 300 кДа), полученного из сердцевины кожуры цитрусовых, посредством pH и ферментативной модификации. В результате МСР легче всасывается, чем цитрусовый пектин, из эпителия тонкой кишки в кровоток и обладает плейотропным эффектом [17]. В последнее время он привлекает внимание благодаря своим противовоспалительным, противораковым и антифибротическим свойствам. MCP оказывает антифибротическое действие на сердце, печень и почки и т. д. [6,[18],[19],[20], [21] , [22] , [23] ]. Как конкурентный ингибитор Gal-3, MCP связывается с внутриклеточным и внеклеточным Gal-3 и снижает уровень Gal-3 [ 13 , 20 , 21 , 24 ]. MCP предотвращает MF, воспаление и функциональные изменения, связанные с ишемией/реперфузией, путем ингибирования Gal-3 [ 25 ]. Остается неясным, ингибирует ли ингибитор Gal-3 MCP аберрантную активацию TLR4 и нижестоящего NF-κB для предотвращения MF. В этом исследовании мы оценили влияние MCP на воспаление, MF и сердечную функцию, используя модель крысиного повреждения миокарда, вызванного изопротеренолом (ISO).

Детали здесь: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332220302626

Как влияют ингибиторы GAL-3 напомню:

Потенциальная роль ингибиторов галектина-3 в лечении C 19

Недавние данные указывают на развитие синдрома высвобождения цитокинов в качестве основной причины летального исхода у пациентов с COVID-19, при этом у пациентов наблюдаются повышенные уровни интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α). Галектин-3 (Gal-3) представляет собой лектин животных, который вовлечен в процесс заболевания при различных воспалительных состояниях. Было показано, что ингибиторы малых молекул Gal-3 снижают уровни как IL-6, так и TNF-α in vitro и проявляют противовоспалительное действие in vivo. Кроме того, ключевой домен шиповидного белка β-коронавирусов, рода, который включает SARS-CoV2, по морфологии почти идентичен человеческому Gal-3. Эти шиповидные белки имеют решающее значение для проникновения вируса в клетки-хозяева. Здесь мы предоставляем систематический обзор доступной литературы и стимул для дальнейших исследований по использованию ингибиторов Gal-3 при лечении COVID-19. Кроме того, мы предлагаем двойной механизм, с помощью которого ингибирование Gal-3 может быть полезным при лечении COVID-19, как подавляя воспалительную реакцию хозяина, так и препятствуя прикреплению вируса к клеткам-хозяевам.

Галектины, структурно сходное семейство лектинов животных с хемокинетическими свойствами, активно участвуют в иммунном ответе ( Elola et al., 2018 ). Было показано, что Gal-3, возможно, наиболее хорошо изученный из галектинов, активирует провоспалительный фактор транскрипции NF-kB и индуцирует высвобождение как IL-6, так и TNF-α ( Filer et al., 2009 ; Uchino et al. др., 2018). Кроме того, данные, полученные из Атласа белков человека, показывают, что базовая экспрессия белка Gal-3 в здоровых тканях является самой высокой в ​​легких, за которыми следуют желудочно-кишечный тракт (желудок, двенадцатиперстная кишка, тонкая кишка, толстая и прямая кишка) и головной мозг (кора и гиппокамп). Это особенно примечательно, поскольку все большее число пациентов, инфицированных SARS-CoV2, сообщают о желудочно-кишечных симптомах, таких как диарея, тошнота, рвота и боль в животе ( Patel et al., 2020 ). Кроме того, Mao et al. (2020) оценили 214 случаев COVID-19 в Ухане, Китай, и пришли к выводу, что у 36,4% пациентов в этой когорте проявлялись неврологические симптомы, такие как нарушения мозгового кровообращения, нарушение сознания и мышечные травмы. Кроме того, систематический обзорWhittaker, Anson & Harky (2020) сообщают о случаях головной боли, судорог, бессонницы и единичном случае синдрома Гийана-Барре, возникших после заражения SARS-CoV2.

Спайковые белки, обнаруженные в β-роде коронавирусов, имеют уникальное структурное сходство с человеческим Gal-3 ( Li, 2016 ). Структурный анализ N-концевого домена (NTD) субъединицы шиповидного белка S1 вируса гепатита мышей (MHV) показал почти идентичную топологию с человеческим Gal-3, с той лишь разницей, что две дополнительные β-цепи в одной из β-цепей слои MHV S1-NTD ( Li, 2015 ; Peng et al., 2011 ). Кроме того, исследование бычьего коронавируса (BCoV) выявило значительное перекрытие между доменом связывания рецептора S1-NTD вируса и доменом связывания галактозы человека галектины, сильно подтверждающие функциональное сходство ( Peng et al., 2012). С этими выводами связана высокая степень структурной консервативности S1-NTD, наблюдаемая среди β-рода коронавирусов, который теперь включает SARS-CoV2 ( Li, 2015 ). Учитывая это структурное сходство, вполне возможно, что ингибиторы галектинов человека также обладают способностью связывать S1-NTD β-коронавирусов. Для полной проверки этой гипотезы потребуются дальнейшие исследования. В частности, внутримолекулярные силы, присутствующие в SARS-CoV2 S1-NTD, такие как взаимодействия заряд-заряд и гидрофобность, а также то, как они сравниваются с человеческим Gal-3, требуют дальнейшего изучения. Структуры SARS-CoV2 S1-NTD и человеческого Gal-3 показаны нарисунок 1.

фигура 1

Структурное сходство SARS-CoV2 S1-NTD и человеческого Gal-3.

Структурные топологии (A) SARS-CoV2 S1-NTD (идентификатор PDB: 6VXX) и (B) человеческого Gal-3 (идентификатор PDB: 1A3K) показаны в виде схематических иллюстраций, где β-цепи изображены стрелками, а α -спирали в виде цилиндров.

Коронавирусная привязанность: значение галектиноподобного S1-NTD

Распознавание и связывание мембраносвязанных клеточных рецепторов является первым этапом вирусной инфекции и необходимым событием перед клеточной инвазией ( Blaas, 2016 ). У β-коронавирусов, таких как SARS-CoV2, эта функция полностью обеспечивается субъединицей S1 шиповидного белка ( Li, 2016 ). Субъединицу S1 можно дополнительно разделить на два отдельных домена: NTD и С-концевой домен (CTD) ( Wang et al., 2020 ).). Хотя оба домена играют роль в процессе адгезии, механизмы связывания рецепторов среди этих вирусов можно рассматривать как преимущественно опосредованные CTD или NTD. Общее правило состоит в том, что CTD в основном связывает пептиды, в то время как NTD в основном связывает внеклеточные сахара, хотя есть исключения, например, наблюдаемые в механизме проникновения MHV через молекулу клеточной адгезии карциноэмбрионального антигена 1 (CEACAM1) ( Li, 2015 ). Ключевое исследование Wang et al. (2020) продемонстрировали структурные доказательства того, что SARS-CoV2 связывается с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента-2 (ACE2) хозяина CTD-опосредованным образом ( Li, 2016 ). Основные связывающие рецепторы, используемые каждым из β-коронавирусов, можно увидеть наТаблица 1.

Таблица 1

Рецепторы, используемые для проникновения среди β-коронавирусов.

ВирусРецепторNTD/CTD опосредованоМХВСЕАКАМ1ДНТ опосредованоБКоВСиаловые кислотыДНТ опосредованоБВРС-КоВДПП4CTD-опосредованныйSARS-CoVACE2CTD-опосредованныйSARS-CoV-2ACE2CTD-опосредованный

Открыть в отдельном окне

Как видно вТаблица 1, сильно родственный вирус BCoV присоединяется к сиаловым кислотам на клетках-хозяевах, в частности к 9 - O -ацетил-сиаловой кислоте (9 - O -Ac-Sia), по механизму, опосредованному NTD ( Peng et al., 2012 ). В частности, представители этого вида, которые, как известно, инфицируют людей, такие как человеческий коронавирус OC43 и HKU1, входят в число вирусов, связывающих 9 - O -Ac-Sia ( Tortorici et al., 2019 ). У людей сиаловые кислоты, включая 9 - O -Ac-Sia, в наибольшей степени присутствуют в организме на слизистых оболочках, таких как носоглотка, легкие и желудочно-кишечный тракт ( Barnard et al., 2019 ).

Однако более важными, чем эти результаты, являются доказательства того, что коронавирусы, которые связывают рецепторы опосредованным CTD образом, по-прежнему зависят от своего галектиноподобного NTD для функционирования. В исследовании Li et al. (2017) было показано, что MERS-CoV, помимо связывания дипептидилпептидазы 4 (DPP4) через свой домен CTD, избирательно связывается с сиаловыми кислотами в домене NTD. Кроме того, истощение запасов сиаловых кислот в результате лечения ингибиторами нейраминидазы ингибировало проникновение MERS-CoV в клетки дыхательных путей человека Calu-3, демонстрируя, что связывание сиалоконъюгата галектиноподобным NTD является важным компонентом инфекции MERS-CoV ( Li et al., 2017 ).

На сегодняшний день нет исследований, изучающих, является ли связывание сиаловой кислоты важным компонентом инфекции SARS-CoV2. Однако недавнее исследование выявило кристаллическую структуру SARS-CoV2 S1-NTD ( Ou et al., 2020 ). Молекулярно-динамическое моделирование кончика S1-NTD (аминокислоты 100–175) выявило сильное взаимодействие с ганглиозидом GM1, молекулой, обычно встречающейся на клеточных поверхностях ( Fantini et al., 2020 ). Эти данные убедительно подтверждают модель двойного прикрепления SARS-CoV2, аналогичную механизму, наблюдаемому при MERS-CoV, где домен CTD участвует в распознавании рецептора ACE-2, а область NTD связывает ганглиозиды на поверхности клетки для стабилизации вирусной адгезии ( Fantini ). и др., 2020 г.). Также было показано, что галектины человека связывают ганглиозид GM1 с высокой аффинностью ( Wu et al., 2016 ). Предлагаемый механизм, с помощью которого ингибиторы Gal-3 могут нарушать прикрепление SARS-CoV2, показан на рис.Рис. 2.

фигура 2

Ингибирование Gal-3 может нарушить прикрепление SARS-CoV2 S1-NTD к ганглиозидам GM1 на поверхности клетки.

Ингибиторы Gal-3 при воспалении

В дополнение к ингибированию Gal-3, потенциально способному связывать и разрушать NTD β-коронавирусов, ингибирование Gal-3 продемонстрировало многочисленные противовоспалительные эффекты, которые могут быть полезны при лечении COVID-19 ( Stegmayr et al., 2019). ). Ретроспективные исследования вспышек MERS-CoV и SARS-CoV предоставили доказательства того, что пневмония, вызванная синдромом высвобождения цитокинов (СВЦ), была основной причиной летального исхода у пострадавших пациентов ( Channappanavar & Perlman, 2017 ). При SARS-CoV вирус эффективно проникает в моноциты и дендритные клетки, вызывая высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1 (IL-1), IL-6 и TNF-α ( Law et al., 2005).). Недавние данные указывают на то, что CRS также является основной причиной летального исхода у пациентов с COVID-19, и этот процесс, вероятно, опосредуется дендритными клетками ( Moore & June, 2020 ). Исследование Чена и соавт. (2015) показали, что ингибирование Gal-3 одновременно снижает выработку воспалительных цитокинов, таких как IL-1 и IL-6, а также повышает уровни противовоспалительного интерлейкина 10 (IL-10) в дендритных клетках человека. Снижение уровней IL-1, IL-6 и TNF-α при лечении ингибитором Gal-3 GB1107 также наблюдалось в воспалительной модели повреждения спинного мозга ( Ren et al., 2019).). Лечение ингибиторами Gal-3 обещает снизить заболеваемость CRS у пациентов с SARS-CoV2 за счет прямого подавления высвобождения провоспалительных цитокинов дендритными клетками. Кроме того, поскольку в инфицированных вирусом клетках было показано повышение уровня Gal-3, эти ингибиторы могут преимущественно связываться в сильно пораженных участках тела ( Wang et al., 2019 ). Предлагаемый механизм ингибиторов Gal-3 в снижении высвобождения воспалительных цитокинов можно увидеть вРис. 3.

Рисунок 3

Ингибирование Gal-3 подавляет высвобождение IL-6 и TNF-α из дендритных клеток.

Существуют исследования, в которых более конкретно изучались эффекты ингибирования Gal-3 в связи с вирусным патогенезом. Исследование Chen et al. (2018) показали, что Gal-3 активируется в легких мышей, инфицированных вирусом гриппа А H5N1. По сравнению с контролем, мыши Gal-3 K/O имели более высокую выживаемость: 36% мышей Gal-3 K/O выживали после инфекции по сравнению с 0% с экспрессией Gal-3 ( Chen et al., 2018 ). Мыши Gal-3 K/O также демонстрировали значительно более низкие уровни IL-1β, чем контрольная группа ( Chen et al., 2018 ). Кроме того, в исследовании γ-герпесвируса MHV68 на мышах у мышей Gal-3 K/O наблюдался более сильный ответ CD8+ T-клеток и лучший контроль над вирусом по сравнению с контрольной группой ( Kaur et al., 2018).) Однако, поскольку роль Gal-3 в регуляции врожденного иммунного ответа широко распространена, потребуются дальнейшие исследования для полного определения системных эффектов ингибирования Gal-3.

На сегодняшний день разработано несколько ингибиторов Gal-3, некоторые из которых в настоящее время проходят клинические испытания ( Blanchard et al., 2014 ). Использование ингибитора Gal-3 TD139 завершило испытания фазы I/IIa при лечении идиопатического легочного фиброза, которые показали безопасность и хорошую переносимость препарата ( Saito et al., 2019 ). Продолжается фаза IIb испытаний препарата ( Saito et al., 2019 ). Испытания фазы II другого ингибитора Gal-3, белапектина (также известного как GR-MD-02), показали значительное снижение портальной гипертензии и развитие новых варикозно расширенных вен пищевода (EV) у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), осложненным EV. ( Чаласани и др., 2020 г.). В настоящее время продолжаются испытания III фазы этого препарата для лечения НАСГ. Стоит отметить, что двухнедельные инфузии белапектина (2 мг/кг) в течение года не приводили к каким-либо серьезным побочным эффектам ( Chalasani et al., 2020 ). Однако, учитывая роль Gal-3 в иммуномодуляции, потребуются дополнительные исследования для полной оценки безопасности белапектина, поскольку на сегодняшний день он был назначен чуть более чем 3000 пациентам. Аналогичным образом, в настоящее время разрабатывается новый ингибитор галектина-1 для лечения COVID-19. Препарат может модулировать цитокиновый шторм, связанный с COVID-19, а также препятствовать прикреплению вируса. Однако для полной оценки эффективности предлагаемого препарата при лечении COVID-19 потребуются дальнейшие исследования.

Перейти к:

Выводы

Таким образом, Gal-3 представляет собой лектин, секретируемый многими типами клеток, который проявляет сильное провоспалительное действие. Это включает в себя индукцию продукции IL-6 и TNF-α, цитокинов, которые, как было показано, играют решающую роль в развитии CRS ( Filer et al., 2009 ; Uchino et al., 2018 ; Stegmayr et al., 2019). ). Важно отметить, что шиповидные белки, используемые β-коронавирусами, имеют поразительно схожую морфологию с Gal-3 и демонстрируют аналогичные способности связывания сахара ( Li, 2016) .). В совокупности сильная корреляция органов, демонстрирующих высокую экспрессию Gal-3, и симптомы SARS-CoV2, противовоспалительные эффекты ингибирования Gal-3 и предполагаемая способность ингибиторов галектина нарушать прикрепление вируса, опосредованное NTD, делают Gal-3 привлекательным потенциальной целью при лечении COVID-19 ( Li et al., 2017 ; Moore & June, 2020 ). Это лечение может иметь двойное преимущество как в подавлении прикрепления вируса, так и в снижении воспалительной реакции хозяина ( Ou et al., 2020 ; Moore & June, 2020 ). Необходимы дальнейшие исследования роли внеклеточных сиаловых кислот в прикреплении SARS-CoV2, чтобы полностью прояснить роль ингибирования Gal-3 в качестве противовирусной терапии.

И еще по теме ингибирования галектина.

...Иммуносупрессия и снижение цитолитической функции инфильтрирующих опухоль лимфоцитов являются основными препятствиями для создания эффективных методов лечения больных. Известно, что галектин-3 (Gal3), член семейства лектинов, экспрессируется и секретируется многочисленными видами рака и субпопуляциями иммунных клеток. Экспрессия Gal3 в сыворотке выше у пациентов с метастатическим заболеванием по сравнению с неметастатическим и связана со снижением выживаемости при метастатической меланоме. Кроме того, Gal3 участвует в прогрессировании заболевания посредством стимуляции ангиогенеза и метастазирования. Интересно, что внеклеточный Gal3 ингибирует функцию опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL), связываясь с TCR и ограничивая его движение. Также было показано, что Gal3 способствует поляризации M2 в макрофагах и мобилизует миелоидные клетки из костного мозга, чтобы способствовать образованию метастатической ниши в опухоли. Мы предположили, что ингибирование Gal3 улучшит функцию TIL, ингибируя рост и метастазирование опухолей. В сотрудничестве с Galectin Therapeutics мы протестировали ингибирование Gal3 при раке с использованием нового ингибитора Gal3, GR-MD-02, с терапией агонистом против OX40. Мы наблюдали, что ингибирование Gal3 с помощью GR-MD-02 способствовало экспансии антигенспецифических Т-клеток in vivo. Кроме того, ингибирование Gal3/агонизм OX40 улучшило выживаемость в моделях саркомы MCA-205 и карциномы молочной железы 4T-1 и продлило выживаемость в модели рака предстательной железы TRAMP-C1. Важно отметить, что ингибирование Gal3/агонизм OX40 уменьшало метастазы в легкие в модели 4T-1. Внутри опухоли, мы наблюдали увеличение количества пролиферирующих и IFNg-продуцирующих TIL. Ингибирование Gal3/агонизм OX40 также было связано со снижением функциональной сосудистой сети опухоли, что определялось окрашиванием CD31 с помощью IHC в опухолях. Эти исследования, наряду с клиническими данными исследования фиброза печени, поддержали тестирование GR-MD-02 в комбинации с ипилимумабом в исследовании I фазы у пациентов с метастатической меланомой.

https://jitc.bmj.com/content/3/Suppl_2/P306

Сохранено

</>

A PHP Error was encountered

Severity: Notice

Message: Undefined variable: preview_image

Filename: views/blog.php

Line Number: 115

" style="float:left; margin: 0px 10px 10px 0px; border: 0px;" />

Модифицированный цитрусовый пектин уменьшает фиброз и воспаление миокарда

за счет подавления галектина-3 и сигнального пути TLR4/MyD88/NF-κB Стоит обратить на эту статью внимание в свете частых обращений по поводу миокардита после С 19 и вак. Возможно ...

Читать полностью