Краткая история антидепрессантов.

stelazin — 17.01.2012 — Медицина Часть первая,
в которой мы смотрим изумленными детскими глазами, ничего вообще не понимаем, только зря расстраиваемся, плачем, зовем маму

К антидепрессантам всегда было много вопросов. Все лекарства как лекарства, а с этими,- умом не понять, надо просто верить. Например, все антидепрессанты разворачивают действие только ко 2й неделе приема. Традиционно руководства объясняют это тем, что «за это время лекарство накапливается». Какого черта, что значит «накапливается», молекулы внутри нейрона в стопочки складываются, или как? Любой препарат действует сразу, либо не действует вовсе. Все прочие психотропные разворачивают эффект сразу. Снотворное действует сразу. Транквилизатор действует сразу. Нейролептики, нормотимики, противосудорожные, стимуляторы,- все разворачивают эффект быстро. А эти только через 2 недели. Спрашивается, где они шляются все это время?
Антидепрессанты поднимают фон настроения больным с депрессией и не поднимают фон настроения здоровым. Это не нормально. Если вещество обладает психоактивным действием, оно оказывает одинаковое влияние и ни патологические процессы, и на физиологические. Если человеку с бессонницей дать снотворное, то что будет? Он уснет. А если здоровому дать снотворное, то что будет? Он уснет. Если тревожному и возбужденному пациенту выдать бензодиазепиновый транквилизатор, то что? Человек успокоится и затихнет. А если обычному человеку? Человек успокоится и затихнет. Старые злые классические нейролептики, тот же аминазин, до сих пор незаменимых при острых психозах, потому что это хороший способ устроить ковровые бомбардировки по взбунтовавшемуся мозгу, остановить психическую активность через обрыв дофаминовой передачи. А если здорового человека связать и колоть типичными нейролептиками, что с его ментальными процессами будет? А то же самое будет, выжженная пустыня. А с антидепрессантами это не работает. На депрессивный фон настроения оказывает действие, на нормальный- нет. Здоровый человек получит только побочки. Откуда таблетка узнает, какой человек в депрессии, а какой нет?
Более того. Каков ключевой симптом депрессии? Снижение настроения. То есть мы хотим человеку поднять эмоциональный фон, верно? Ну дык какие проблемы, есть масса веществ, быстро и гарантированно поднимающих настроение. Почему же тогда медицина их не использует? А потому что они ни черта не помогают от депрессии. Любой психостимулятор гарантированно поднимает настроение, и здоровым и больным, причем сразу, эффект с первой же дорожки. Но ни один из них не обладает антидепрессивным действием, в этом смысле амфетамины бесполезны. Господи, да банальный 40% раствор этилового спирта поднимает настроение, тоже быстро и надежно. И не обладает антидепрессивным действием, что бы там людская молва не говорила. А антидепрессанты помогают. Спрашивается, какого?

Часть вторая,
в кторой мы спрашиваем совета у духов предков, но вместо этого выслушиваем занудные стариковские россказни о делах давно минувших дней

Позволю себе пространный экскурс в историю. Откуда есть пошла психофармакология? 1876г, Фирма BASF придумывает метиленовый синий. Это первое вещество из группы фенотиазинов, но они об этом еще не знают. Метиленовый синий,- очень популярная молекула. Напр,- пиоктаннин, 1-2% раствор метиленового синего известен нам как синька медицинская, сейчас впрочем вытеснен бриллиантовым зеленым, желтым йодом и бесцветной перекисью водорода. Еще метиленовым синим когда-то лечили малярию, отравления угарным газом, получали из него инесктициды и применяли для лечения глистов в ветеринарии. Короче, уважаемое и заслуженное соединение. 1883г, из дифениламина получают собственно фенотиазин. Фенотиазин это библейский адам, из него выросло двунадесять колен разных полезных веществ. Древний исток. С начала XX века его производные стали применять в ветеринарии как глистогонное средство. С 30х годов стали крутить на предмет антиаллергических свойств, и в 1947 изобрели прометазин, - одно из первых антигистаминных, наряду с открытым в 1943 димедролом. Применяется по сей день. У прометазина оказался ярко выражен седативный, подавляющий эффект, и хирурги стали использовать его в коктейлях для наркоза. Попытались усилить тормозящее действие, и в 1950м году получили хлорпромазин, в 1951 он попал в руки к психиатрам, и так началась эпоха психофармакологии. Хлорпромазин известен нам сейчас под именем аминазина. Самый первый нейролептик. Золотой стандарт антипсихотического эффекта. Отец-основатель. 60 лет в строю. Сила действия всех антипсихотиков меряется через «аминазиновый эквивалент», точно так же, как сила действия всех транквилизаторов,- через диазепамовый эквивалент.

Параллельно этому, в 1952м году изобрели ипрониазид, предполагали, что для лечения туберкулеза. На тот момент открытая форма туберкулеза практически всегда означала смертный приговор. Естественно, что перспективы неминуемой и неприятной гибели вызывало у пациентов некоторую подавленность и печаль. Лекарства не сильно помогали, но фтизиатры заметили, что больные под ипрониазидом становятся «неадекватно счастливы». Ипрониазид оказался первым в истории антидепрессантом из группы ингибиторов МАО, в настоящее время не используется, вся группа из-за сложностей с применением вытеснена на периферию медицинской практики. Тогда же, в 50е, стали активно искать другие психотропные средства, подобные аминазину, и в 1955 появился имипрамин,- бензозепиновый аналог аминазина. Антипсихотическим эффектом он не обладал, но зато случайно выяснилось, что имипрамин оказывает антидепрессивное действие. И в 1957г это трициклическое соединение было представлено как антидепрессант. Так началась эра трициклических антидепрессантов, которые до прихода прозака были абсолютно доминирующей группой в своем классе, да и сейчас находят широчайшее применение. В 1961м зарегистрировано производное имипрамина под именем амитриптилин, - величайший антидепрессант всех времен и народов. В 1955 методом случайного перебора нашли первый транквилизатор-безодиазепин,- хлордиазепоксид (элениум), и в 1963 из него получили диазепам (валиум, сибазон, седуксен, реланиум). Так, достаточно случайно, появилась большая тройка психофармакологии,- аминазин, амитриптилин и диазепам. Нейролептик, антидепрессант и транквилизатор.

Что касается депрессий, до 1й психофармакологической революции их лечили наркотиками. Опиаты применялись до конца 50х, амфетамины до середины 60х, Потом в наш мир пришел амитриптилин и компания, и тему с наркотиками прикрыли.
Сразу же появились вопросы,- а почему собственно, эти препараты действуют? И почему надо ждать 2 недели? Отсроченное действие,- общее правило для всех антидепрессантов, самых различных по хим.составу и группе. С конца 50х стало известно про биогенные амины,- норадреналин, дофамин, серотонин. С конца 60х появились сильные подозрения, что серотонин ответственен за развитие депрессивных состояний. В 70е сформировалась биологическая теория, согласно которой во время депрессии в мозгу понижается концентрация некоторых медиаторов в синапсе. В 1977г синтезировали флюоксетин, но клин. испытания он прошел только к 1987году, и поступил в продажу в 1991 под именем «Прозак». 14 лет от синтеза до прилавка (сравните с годом-двумя, которые уходили на это в 50-60е). 1й в мире селективный ингибитор обратного захвата серотонина, который запустил 2ю фармакологическую революцию и озолотил Эли-Лилли.

Часть третья,
в которой мы продолжаем ни черта не понимать, но уже не так, как раньше не понимали, а по другому, но зато в повествовании появляются картинки и таблицы, что, как известно, успокаивает и повышает рейтинг доверия тексту

И тут мы снова возвращаемся к нашим проклятым вопросам. Ну ок, серотонин. Вот лист серотониновых рецепторов http://en.wikipedia.org/wiki/5-HT_receptor 7 типов, 13 подтипов. Если все дело в них, то почему препараты с одинаковым действием оказывают разный эффект? Блокатор 5НТ2А миртазапин (римерон) – антидепрессант, а блокатор тех же 5НТ2А кветиапин (сероквель)- атипичный антипсихотик. Ну ок, можно списать на дополнительное действие, на дофаминовые рецепторы, например. Но если блокаторы серотониновых рецепторов- антидепрессанты, резонно предположить, что агонисты будут депрессантами? Какие мы знаем 5НТ2А агонисты? Мескалин, псилоцибин, LSD, DOI, 2C-B и тому подобное. Много недобрых слов можно сказать про эти вещества, но депрессию они не вызывают, совершенно точно. На серотониновых рецепторах висит чертова уйма функций. Через них реализуют свой эффект огромное число лекарств и наркотиков. И все эти противоречия еще как-то можно было бы игнорировать, если бы не тот факт, что серотонин вообще не особенно-то и участвует в формировании настроения. Основной возбуждающий нейромедиатор в головном мозгу человека это глутамат. Основной тормозящий это ГАМК (гамма-аминомасляная кислота, GABA), которая получается все из того же глутамата. Серотонин, дофамин, норадреналин и прочие,- выполняют модулирующую и вспомогательную функцию. Глутамат задействован во всем, чем можно. К нему существует неимоверное количество разнообразных рецепторов,- ионотропные и метаботропные. Ионотропные бывают NMDA (3 типа, 7 вариантов), AMPA (4 типа) и каинатные (5 вариантов) . Метаботропных 3 группы, 8 типов. Итого 24 разных рецепторов, по грубым подсчетам.
Когда к середине 00х стали проясняться механизмы формирования эмоций, моноамиовой теории совсем поплохело.

Тут приведена таблица основных биологических теорий


С первой половины 00х появилась и стала набирать обороты нейропластическая модель. В настоящее время она практически вытеснила теорию биогенных аминов. Формирование эмоционального фона, и, соответственно, все патологические его отклонения, - формируются не на уровне отдельных нейромедиаторов. Настроения и переживания задаются по результатам совокупной деятельности различных вовлеченных отделов мозга, они не сводятся к банальному падению/повышению концентрации серотонина (либо любого другого биогенного амина) в межсинаптической щели. Взаимодействие же этих нейрональных комплексов сложно регулируется процессами долговременной потенциации (устойчивым усилением синаптической передачи между нейронами), синаптической пластичностью (изменением силы межнейрональной передачи) и эксайтотоксичностью (повреждением и гибелью нервных окончаний при сверхактивации глутаматных рецепторов) Доказано, что при длительных депрессиях источается серое вещество мозга (слой, где находятся собственно нервные клетки), уменьшается связность и ветвление нервных окончаний.
Выяснилось, что все это функционирует, регулируется и поддерживатся специальными белками- нейротрофинами (Нобелевка от 1986). Их много разных, нас особо интересует нейротрофический фактор роста, он же BDNF (Brain-derived neurotrophic factor). Есть множество работ, что BDNF имеет большое значение в образовании новых связей между нейронами и их регуляцией, и эффективен при нарушениях, характерных для депрессивных и тревожных расстройств. А его синтез, в свою очередь, регулируется как раз серотониновыми рецепторами. Поэтому серотонин-активные антидепрессанты эффективны как при депрессивных, так и при тревожных состояниях.

Происходит это примерно вот так


Антидепрессанты различными путями повышают релиз серотонина в межнейрональной щели (в некоторых вариантах,- также норадреналин и дофамин). Серотонин действует на 5НТ (серотониновые) рецепторы. На активированном рецепторе запускаются специальные ферменты-киназы. Каскад киназных реакций добирается до клеточного ядра, где активирует фактор транскрипции CREB (cAMP response element-binding http://en.wikipedia.org/wiki/CREB). CREB запускает экспрессию генов, отвечающих за синтез нейротрофического фактора, клетка начинает производить BDNF, который затем воздействует на собственный рецептор TrkB (тирозинкиназный рецептор тип В http://en.wikipedia.org/wiki/TrkB), который и запускает столь нужные нам процессы синаптической пластичности, дифференциации, устойчивости к повреждающим воздействиям и прочее.
Помимо этого, в последние пару лет появились работы, что помимо перечисленного, при депрессии в нервной ткани растут про-воспалительные агенты цитокины, которые запускают нейротоксические процессы, по типу ауто-имунных. И их активность также подавляется нейротрофическими факторами.
Дело это не быстрое, и таким образом можно объяснить длительный период разворачивания терапевтического эффекта антидепрессанта. Конечно, это объяснение тоже хромает, но выглядит гораздо убедительнее.

Часть четвертая,
в которой автором предполагался срыв покровов и полное разоблачение черной магии, но получилось как всегда

Лично меня восхитила одна статья от 2009. Why do antidepressants take so long to work? A cognitive neuropsychological model of antidepressant drug action http://bjp.rcpsych.org/content/195/2/102.long
Авторы высказывают парадоксальную идею, что антидепрессанты вообще не влияют на настроение человека. Через запуск нейротрофинов и подавление интерлейкинов антидепрессанты восстанавливают нормальную работу лимбической системы и префронтальной коры. Эти отделы мозга отвечают за формирование эмоций, баланс позитивного и негативного эмоционального реагирования, за оценки и оценочные искажения/ошибки, а также за соотнесение эмоциональных и когнитивных процессов. Приводятся данные исследований, что у пациентов с депрессией изменения обнаруживались уже с первых дней-1й недели, гораздо раньше, чем клинически проявлялся эффект лечения и восстанавливался фон настроения. На этой «пред-клиничесокой» стадии уже выявлялось изменение активности на фМРТ, пациенты начинали показывать лучший результат в батарее тестов на распознавание лиц (где предлагается интерпретировать разные выражения,- нейтральное/счастливое/несчастное), показывали меньшую частоту и масштабность когнитивных искажений, в частности,- склонности к негативному мышлению ( http://en.wikipedia.org/wiki/Negativity_bias ), и т.д.

Таким образом, эффект антидепрессантов выглядит так


То есть, по мнению авторов, не поднятие настроения приоводит к снижению эмоциональных искажений. Все прямо наоборот,- это снижение эмоционально-когнитивных искажений влечет за собой восстановление настроения.
Чем хороша эта теория? По мне, так она прекрасна всем. Она полностью согласуется с биологическими воззрениями нейропластической модели. Она полностью согласуется с психотерапевтическим подходом, поскольку объясняет, на каком моменте психология и лекарственный препарат сходятся вместе, и почему психотерапия помогает так же (а то и лучше), что и фармакотерапия. Она убирает «парадокс 2х недель», потому что согласно этим взглядам,- антидепрессанты точно такие же лекарства, что и все прочие, и начинают свое действие сразу, с первых же приемов. Также эта концепция объясняет, почему препараты помогают больным и никак не влияют на здоровых. Эти идеи дают понимание, почему разные пациенты показывают разный и трудно предсказуемый отклик на один и тот же препарат, - потому что выпрямление настроения это дальний и необязательный побочный эффект, он может быть, может не быть.
Кроме того, эта концепция очень лихая, парадоксальная и благородно безумная. Очень мне симпатична, очень.
Есть, правда, одно скользкое место, которое авторы быстро проскакивают. Дело в том, что нет никаких поводов думать, что наше абстрактное вербальное мышление каким-то образом способно воздействовать на нейрональные процессы глубоко лежащих отделов мозга. Скорее есть поводы думать, что нет, мышление не влияет на эмоции. Ну да ладно.

Эпилог,
в котором неужели кто-то еще не понял, что отгадки не будет, у этой задачи нет решения.

Все равно это офигеть как круто. Мне сложно объяснить стороннему человеку, чего это я так оживился. Просто эту санту-барбару с антидепрессантами я смотрю с первых дней своей профессиональной карьеры, и сейчас во мне нарастает такое чувство, что они приступили к показу заключительного сезона.

Дополнительные материалы
(большая часть ссылок ведет на абстракты, за доступом к полным версиям статей обращайтесь в sci-hub.org, вечная ему слава)
2007 Brain-derived neurotrophic factor and its receptor tropomyosin-related kinase B in the mechanism of action of antidepressant therapies http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725807001520
2008 Neurotrophins in depression and antidepressant effects http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18497094
2008 Neurotrophins in depression and antidepressant effects http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18497094
2008 Mechanisms of Disease. Major Depressive Disorder http://www.nejm.org.sci-hub.org/doi/full/10.1056/NEJMra073096
2009 Neuronal plasticity: a link between stress and mood disorders http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19541429
2010 The role of BDNF and its receptors in depression and antidepressant drug action: Reactivation of developmental plasticity http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20186711
2010 Role of brain-derived neurotrophic factor in the aetiology of depression: implications for pharmacological treatment http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20030415
2011 Why do antidepressants take so long to work? A cognitive neuropsychological model of antidepressant drug action http://bjp.rcpsych.org/content/195/2/102.long
2011 Inflammatory mechanisms in major depressive disorder http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21897249
2011 Cytokines and depression: findings, issues, and treatment implications http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21639803
2011 Antidepressants and neuroinflammation: Can antidepressants calm glial rage down? http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21699486

Оставить комментарий

Популярные посты:

• По теме
• Архив